муковисцидоз. Муковисцидоз ( в англоязычных странах чаще называют кистозный фиброз)
 Скачать 243.99 Kb.
|
|
Муковисцидоз ( в англоязычных странах чаще называют кистозный фиброз) МВ - это аутосомно-рецессивное моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR, кодирующего белок CFTR (трансмембранный регулятор муковисцидоза). Болезнь характеризуется поражением экзокринных желез, обычно имеет тяжелое течение и неблагоприятный для жизни прогноз. МВ – это типичное заболевание белой расы (средняя частота 1 больной на 2500, частота гетерозигот составляет до 5 % населения), среди других рас встречается крайне редко. Ген CFTR был картирован в 1989 г., он расположен в середине длинного плеча 7 хромосомы, содержит 27 экзонов и охватывает 250 000 пар нуклеотидов. На сегодняшний день выделено около 2 000 мутаций гена. Наиболее часто встречается мутация - F508del (52,79%), приводящая к потере фенилаланина в 508 положении белка CFTR. При этом данная мутация является защитным фактором по отношению к развитию диареи, которая часто являлась причиной смерти при холере. Патогенез заболевания связан с нарушениями транспорта натрия и воды через мембраны эпителиальных клеток выводных протоков экзокринных желез. Следствием мутации гена является нарушение синтеза, структуры и функции белка трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (CFTR). Белок CFTR локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки желез внешней секреции (потовых, слюнных, желез в бронхах, поджелудочной железе, кишечнике, урогенитальном тракте), он регулирует транспорт электролитов (главным образом хлора) между этими клетками и межклеточной жидкостью. Последние исследования показали, что МВТР является собственно хлоридным каналом. Мутации гена МВ нарушают не только транспорт, но и секрецию ионов хлора. При затруднении их прохождения через клеточную мембрану увеличивается реабсорбция натрия железистыми клетками, нарушается электрический потенциал просвета, что вызывает изменение электролитного состава и дегидратацию секрета желез внешней секреции. В результате выделяемый секрет становится чрезмерно густым и вязким. Этот секрет представляет субстрат для присоединения инфекции. Патология дыхательной системы - главная причина осложнений и летальности (более чем в 90%). Вследствии роста бактерий в густой слизи (мокроте), которая частично или полностью блокирует бронхи, развивается инфекция и воспаление. Для борьбы с инфекцией иммунная система посылает в легкие нейтрофилы. Со временем нейтрофилы гибнут. В результате их гибели высвобождаются ферменты, такие как эластаза, которые разрушают легкие. Также высвобождается и ДНК, которая делает слизь еще более густой. Такая вязкая слизь еще больше закупоривает бронхи, что, в свою очередь, приводит к хронической инфекции и воспалению. Этот процесс называют порочным кругом МВ: закупорка бронхов (обструкция) – инфекция – воспаление. Порочный круг начинается в мелких бронхах, расположенных глубоко в тканях легких, иногда без видимых симптомом болезни. Затем вовлекаются более крупные бронхи, у больных появляются отчетливые симптомы болезни. Возраст манифестации заболевания очень различается. В большинстве случаев МВ диагностируется в раннем детском возрасте (90% случаев – на первом году жизни). Нередки случаи диагностики МВ у взрослых с классическим фенотипом: хронический/рецидивирующий бронхит, синусит, панкреатит, стеаторея вследствие внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, мужское бесплодие из-за обструктивной азооспермии. Основные клинические формы: 1. Кишечная форма обусловлена недостаткам панкреатических ферментов, что приводит к нарушению полостного пищеварения. Клиника разворачивается в раннем детском возрасте. Нарушение пищеварения ведет к диарее, гипотрофии, отставанию в развитии. Со временем в патологический процесс вовлекается печень (жировая инфильтрация, холестатический гепатит, цирроз). Частота кишечной формы составляет 5-10 %. 2. Бронхолегочная форма (15-20 % всех больных) обусловлена гиперпродукцией мокроты и клинически проявляется в виде бронхообструктивного синдрома. Нарушение дренажной функции бронхов создает предпосылки для возникновения хронического инфекционно- воспалительного процесса. В дальнейшем формируются бронхоэктазы, эмфизема, пневмосклероз и легочное сердце. Смерть больных наступает в результате тяжелой дыхательной и сердечной недостаточности. 3. Наиболее распространенной (около 70 % всех больных) является смешанная (легочно-кишечная) форма. При этом варианте в клинической картине наблюдаются симптомы характерные для кишечной и бронхолегочной форм с разной степенью выраженности, но доминируют изменения в дыхательной системе. Лабораторная диагностика 1. определение хлоридов в потовой жидкости (проба Минора). Потовую пробу можно проводить детям любого возраста. Тест положительный при наличии хлоридов пота >60 ммоль/л. Положительная потовая проба свидетельствует о наличии муковисцидоза. При результатах потовой пробы со уровнем хлоридов пота 30-59 ммоль/л, требуются дополнительные исследования – молекулярно-генетический анализ 2. Молекулярно-генетический анализ гена МВТР (CFTR), в том числе и пренатально Терапия Цели лечения: 1. Обеспечить максимально высокое качество жизни пациента; 2. Предупреждение и лечение обострений хронического инфекционно- воспалительного процесса в бронхолегочной системе; 3. Обеспечить адекватный рацион и режим питания. Направления терапии: 1.Методики дренирования бронхиального дерева и лечебная физкультура (кинезитерапия); 2. Диетотерапия; Нарушения нутритивного статуса при МВ являются следствием мальабсорбции вследствие хронической панкреатической недостаточности; недостаточной эмульгации жиров вследствие билиарной недостаточности, снижения активности панкреатических и кишечных ферментов. 3. Муколитическая терапия; Цель - нормализация вязкоэластических свойств секрета и оптимизация мукоцилиарного транспорта. Обязательны достаточная гидратация и кинезитерапия. Применение противокашлевых препаратов противопоказано. Путь введения предпочтительно ингаляционный 4. Бронхолитическая терапия; 5. Антибактериальная терапия респираторной инфекции определяет прогноз заболевания. При МВ в отмечается носительство Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia complex. В первые годы жизни доминируют St.aureus и Haemophilus influenzae, затем – Ps.aeruginosa. В 2/3 случаев хроническая инфекция вызвана ассоциацией микроорганизмов 6. Заместительная терапия недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы; 7. Противовоспалительная терапия; Наибольшее влияние на продолжительность жизни больных МВ оказывают инфекционные осложнения со стороны органов дыхания. Характерной особенностью легочной болезни при МВ является бурная воспалительная реакция, сопровождающаяся повышенной продукцией провоспалительных цитокинов и выраженной нейтрофильной инфильтрацией. В связи с этим противовоспалительная терапия при МВ актуальна В качестве противовоспалительных препаратов применяются макролидные антибиотики (азитромицин или кларитромицин); нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен); системные и ингаляционные кортикостероиды. 8. Витаминотерапия. Рекомендовано назначение жирорастворимых витаминов, низкие уровни которых регистрируются практически у всех больных. При современной терапии благодаря эффективной антибактериальной терапии, лаважу бронхоальвеолярной системы и применению панкреатических ферментов продолжительность жизни больных достигает 30- 45 лет. В РФ проводится массовый скрининг новорожденных на МВ (биохимическим методом по содержанию иммунореактивного трипсина в крови). |