токсикология. Н. В. Березина Основы токсикологии
 Скачать 397.27 Kb.
|
|
2.6. Параметры токcикокинетики Поступление в организм чужеродных химических веществ, распределение их между органами и тканями и выделение происходят в основном по законам диффузии с учетом различной емкости биофаз. Кинетика диффузионных процессов описывается экспоненциальными законами и подчиняется уравнению кинетики первого порядка. Метаболизм веществ также следует кинетике первого порядка. Простейшие закономерности накопления и выделения вещества и метаболитов имеют вид: С = λ С 0 (1 − е − kt ), С = С Б0 е −χ t , где С 0 - постоянная концентрация вещества в окружающей среде; С Б0 - начальная концентрация в биофазе; λ - коэффициент распределения вещества между биофазой и окружающей средой; k и χ - постоянные накопления и выделения соответственно. Развитие процессов во времени определяется постоянными k и χ , размерность их обратна времени. Параметр χ показывает, какая часть от имеющегося в биологической системе вещества выделяется за единицу времени; k показывает, какая часть от максимально возможного количества вещества в биологической системе накапливается за единицу времени. Зная численные значения этих параметров для того или иного соединения и биологической системы в целом, можно PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 22 рассчитать концентрацию яда в системе в любой момент времени. В качестве примера рассмотрим общий случай накопления в организме претерпевающего биотрансформацию соединения при его поступлении из окружающей среды, где оно содержится в концентрации С 0 . Пусть χ - постоянная расщепления вещества в организме. Тогда концентрация вещества в организме в любой момент времени будет определяться следующим образом: [ ] t k e k k C ) χ ( 0 1 χ λλ + − − + = Из формулы следует, что предел накопления зависит от соотношения величин постоянных накопления и расщепления при t → ∞ . Ход накопления определяется экспо-ненциальным законом с постоянной, равной сумме постоянных накопления и расщепления. Иными словами, насыщение биологической системы реагирующим веществом происходит быстрее, чем нереагирующим веществом со сходны-ми физико-химическими свойствами (рис.2.3). C С С 2 С 1 t Рис. 2.3. Временная зависимость накопления реагирующих (1) и нереагирующих (2) веществ в биологической системе при одинаковых значениях C 0 и λ 2.7. Гомеостаз и химический иммунитет Одним из важнейших условий нормальной жизнедеятельности организма является относительное постоянство состава и свойств внутренней среды организма и устойчивость его основных PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 23 физиологических функций, называемое гомеостазом. Механизмы гомеостаза предназначены для авторегуляции организма при изменении окружающей среды. Воздействие вредного вещества может не только вызвать изменение определенных параметров биологического объекта, но и повредить системы регулирования гомеостаза. Для сохранения гомеостаза в условиях разнообразных химических воздействий в процессе эволюции у живых организмов выработалась специальная система биохимической детоксикации и элиминации (выведения), в которой задействованы лимфоцитарная система иммунитета, ферментативная система печени и секреторно-транспортная система почек. Распределение обязанностей между этими системами таково, что лимфоцитарная система иммунитета ответственна за обезвреживание главным образом макромолекул, а почечно-печеночная система занята биотрансформацией и выведением средне- и низкомолекулярных веществ. Предложено рассматривать указанную систему как “химический иммунитет”. Свойство живого организма приспосабливаться к изменяющимся условиям существования путем изменения процессов жизнедеятельности называется адаптируемостью. Результат приспособительных процессов, обеспечивающих нормальное существование в измененных условиях, называется адаптацией. Для обозначения приспособления организма к периодическому воздействию вредных веществ, попадающих в организм в одной и той же либо постепенно увеличивающейся дозе, используется термин “переносимость”. Термин “привыкание” менее удачен, так как привыкание - не состояние организма, а процесс, в результате которого может возникнуть и переносимость, и привычка, и даже пристрастие. По сути, переносимость - это утрата чувствительности биомишеней к определенной дозе ксенобиотика. Переносимость развивается постепенно по отношению ко многим чужеродным веществам, в том числе и лекарственным препаратам. Это временная утрата чувствительности: если вещество перестало поступать в организм, то через несколько дней чувствительность к нему восстанавливается. Переносимость не строго специфична: возможна перекрестная переносимость к веществу, похожему на ксенобиотик, к которому уже развилась нечувствительность. Для объяснения явления возникновения переносимости выдвинуто множество различных гипотез. Схематично реакцию организма на хроническое воздействие химического фактора при возникновении переносимости к нему можно разделить на три фазы: 1) фаза первичных реакций, при которойорганизм ищет пути PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 24 адаптации к изменившимся условиям внешней среды, раньше всего возникают изменения структуры и функций щитовидной железы, этот период может растягиваться на несколько лет, а сдвиги в деятельности организма практически невозможно уловить, так как отсутствуют клинические симптомы интоксикации; 2) вторая фаза характеризуется внешним благополучием организма; происходит тренировка наиболее адекватных приспособительных механизмов, в результате чего достигается возможный в данных условиях максимум переносимости; далее устойчивость организма либо длительно сохраняется на этом уровне, либо имеет волнообразное течение без существенных спадов; 3) фаза выраженной интоксикации является обязательной; она связана со срывом переносимости; как правило, срыву предшествует замена адаптационных механизмов компенсаторными; срыв приводит к явной патологии, пониженная чувствительность к веществу переходит в повышенную; эта фаза характеризуется наличием симптомов, специфичных для действующего яда. Формирование переносимости - далеко не единственный способ организма защитить себя от химического воздействия. Гораздо раньше включаются другие механизмы адаптивных реакций. Так, при поступлении в организм вредных веществ возможно их накопление в органах и тканях. Выше уже говорилось о депонировании тяжелых металлов в жировых тканях или накоплении их в плазме крови в связанном с белками виде. Самый верный способ избавиться от токсиканта - вывести его из организма в неизменном виде через легкие, почки, пищеварительный тракт, потовые железы. Однако возможности этого способа весьма ограничены, поскольку пропускная способность выделительной системы не беспредельна. Если ксенобиотик вывести в неизменном виде невозможно, его следует разрушить до нетоксичного или малотоксичного продукта. Процесс преобразования токсичного вещества может осуществляться несколькими способами. В крови содержатся глюкуроновые кислоты, назначение которых состоит в том, чтобы связывать низкомолекулярные отходы “производства” в организме. Они могут образовывать комплексные соединения с ксенобиотиками, лишая их физиологической активности. Это свойство характерно и для некоторых белков крови. Далее связанные ксенобиотики удаляются через почки или переносятся в печень, где постепенно разрушаются ферментами до неактивных и легко выводимых из организма продуктов. При попадании в организм антигенов - токсинов бактериального PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 25 происхождения, белков из пересаженных органов или тканей - в борьбу вступает иммунная система. Она вырабатывает белки - иммуноглобулины, которые взаимодействуют именно с теми чужеродными организму антигенами, против которых направлен иммунный ответ. Комплекс антиген - антитело захватывается и уничтожается специальными клетками - фагоцитами. Другая приспособительная реакция - ферментативное разрушение ксенобиотиков в крови и печени, когда усиливается выработка ферментов, приводящая к сокращению времени действия токсического вещества. Таким образом разрушаются вещества, структурно похожие на те соединения, реакции которых катализирует данный фермент. В редких случаях под действием фермента некоторые ксенобиотики превращаются в более ядовитые соединения - происходит летальный синтез. Стоит упомянуть еще один механизм, который начинает действовать при попадании ядовитого вещества в организм в самую первую очередь. Это сиюминутная регуляция, т.е. рефлекторные компенсаторные реакции, которые не в состоянии работать долго: они быстро истощаются и неспособны помочь организму адаптироваться к длительному химическому воздействию. Следует подчеркнуть, что интоксикация при хроническом отравлении возникает в том случае, когда накопительных емкостей в организме недостаточно, исчерпаны все механизмы адаптивных реакций, тогда происходит нарушение химического гомеостаза, возвращение которого в состояние равновесия силами самого организма становится затруднительным или невозможным. В дальнейшем развитие отравления будет определяться комплексом факторов, которые будут рассмотрены далее. 2.8. Основные и дополнительные факторы, определяющие развитие отравления Характер взаимодействия токсичного вещества с организмом зависит от многих факторов, относящихся как к самому токсическому агенту в конкретно сложившейся “токсической ситуации”, так и к пострадавшему организму. Последние можно разделить на две основные группы: внутренние, присущие пострадавшему, и внешние, влияющие на формирование ответной реакции на химическую травму. Общая классификация факторов следующая. PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 26 1. Основные факторы, относящиеся к ядам: • физико-химические свойства; • токсическая доза; • характер связи с рецепторами токсичности; • особенности распределения в биосредах; • степень химической чистоты и наличие примесей; • устойчивость и характер изменения при хранении. 2. Дополнительные факторы, относящиеся к конкретной токсикологической ситуации: • способ и скорость поступления в организм; • возможность кумуляции и привыкания к ядам; • совместное действие с другими токсичными и лекарственными веществами. 3. Основные факторы, характеризующие пострадавшего: • видовая чувствительность; • масса тела, питание и характер физической нагрузки; • пол; • возрастные особенности; • индивидуальная вариабельность и наследственность; • возможность развития аллергии и токсикомании. 4. Дополнительные факторы, влияющие на пострадавшего: • температура и влажность окружающего воздуха; • барометрическое давление; • шум, вибрация, лучистая энергия и т.д. Влияние дополнительных факторов редко может существенно изменить физико-химические свойства ядов и их токсичность, но, безусловно, сказывается на клинической картине отравления, его тяжести и последствиях. PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 27 3. Промышленная токсикология 3.1. Общие сведения о промышленных ядах В современной промышленности находят применение более 50 тысяч химических соединений, большинство из которых синтезировано человеком и не встречается в природе. Многие из них обладают токсичными свойствами. Область токсикологии, изучающая действие на человека вредных веществ, встречающихся в производственных условиях, называется промышленной токсикологией. Потенциально токсичные химические вещества, которые производятся и используются на предприятиях, называют промышленными ядами. Попадая в организм работающих в относительно небольших количествах, они вызывают различные нарушения, результатом чего являются патологические процессы в организме. Такими веществами могут быть исходные, промежуточные и конечные продукты химической промышленности. Подобные вещества могут образовываться и при некоторых процессах, связанных с переработкой нефти, каменного угля, газо- и электросваркой, взрывными работами и т.п. Кроме того, к промышленным ядам можно отнести продукты неполного сгорания топлива, пестициды, радиоактивные отходы. Опасность использования синтетических промышленных соединений заключается в том, что структура их может не соответствовать ни одному ферментному механизму и, следовательно, они не могут быть обезврежены в организме. Основные пути поступления в организм промышленных ядов - органы дыхания и кожа, значительно реже - желудочно-кишечный тракт. Через органы дыхания проникают в основном токсичные вещества, находящиеся в газо- и парообразном состоянии, а также в виде пыли и аэрозоля. Дыхательные пути с их огромной (свыше 90 м 2 ) всасывающей поверхностью и незначительной толщиной альвеолярных мембран создают благоприятные условия для проникновения газообразных химических веществ в кровь. Опасность отравления пылеобразными веществами при вдыхании зависит от степени их растворимости и дисперсности. Растворимость вещества в жидких средах организма может отличаться от его растворимости в воде. PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 28 Токсичные вещества, хорошо растворяющиеся в липидах, легко проникают в организм через неповрежденную кожу. К таким веществам относятся органические растворители, эфиры, тетраэтилсвинец, хлор- и фосфорорганические инсектофунгициды. Распределение в организме, превращение и выделение веществ зависят от их физических и химических свойств. Для многих ядов характерно неравномерное распределение в органах и тканях. Избирательное накопление ядов в определенных органах можно объяснить сходством химической структуры яда и биологических веществ, содержащихся в данном органе, а также участием яда в биохимических процессах. Некоторые токсичные вещества (ртуть, свинец, марганец, мышьяк, фосфор, фтор) обладают способностью длительное время задерживаться в тканях организма, образуя депо. При депонировании обычно не наблюдается нейтрализации яда, однако концентрация его в циркулирующей крови значительно уменьшается и поэтому снижается токсическое действие. 3.2. Классификация производственных отравлений Отравления на производстве могут возникать внезапно либо в течение некоторого времени после того, как работающий начал контактировать с химическими веществами. Поэтому различают следующие виды интоксикаций: • острые отравления развиваются вследствие однократного поступления в организм больших количеств токсичных веществ. При этом клинические симптомы возникают сразу или через короткий промежуток времени после проникновения яда; • подострые отравления, как и острые, возникают при однократном поступлении яда в организм, но в меньших количествах, и характеризуются менее выраженными расстройствами; • хронические отравления развиваются медленно вследствие продолжительного поступления в организм небольших количеств токсичных веществ или в результате повторных острых интоксикаций, а также при материальной и функциональной кумуляции яда (накоплении в организме самого яда или “накоплении” вызываемых им функциональных эффектов). Не все промышленные яды вызывают острые отравления. Тяжелые металлы - свинец, ртуть, марганец, кадмий - являются причиной PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 29 преимущественно хронического отравления, а синильная кислота - только острого. Ряд веществ может вызывать и хроническое, и острое отравления - это нитро- и аминопроизводные бензола, некоторые органические вещества. В производственных условиях острые интоксикации могут возникать вследствие одновременного воздействия двух или более токсичных веществ и сочетаться с травмами. Токсическое действие промышленных ядов может изменяться в зависимости от наличия сопутствующих неблагоприятных факторов и характера производственных процессов (метеорологические условия, физическое напряжение). 3.3. Характер воздействия промышленных ядов По токсическому эффекту воздействия на организм человека промышленные химические вещества разделяют на общетоксические, раздражающие, сенсибилизирующие, канцерогенные, мутагенные и тератогенные. Общетоксические химические вещества (углеводороды, спирты, анилин, сероводород, синильная кислота и ее соли, соли ртути, хлорированные углеводороды, оксид углерода) вызывают расстройства нервной системы, мышечные судороги, нарушают структуру ферментов, влияют на кроветворные органы, взаимодействуют с гемоглобином. Раздражающие вещества (хлор, аммиак, диоксид серы, туманы кислот, оксиды азота) воздействуют на слизистые оболочки, верхние и глубокие дыхательные пути. Сенсибилизирующие вещества (органические азокрасители, диметиламиноазобензол и др.) повышают чувствительность организма к химическим веществам, а в производственных условиях приводят к аллергическим заболеваниям. Канцерогенные вещества (бензапирен, асбест, нитроазосоединения, ароматические амины) вызывают развитие всех видов раковых заболеваний. Этот процесс может быть отдален от момента воздействия вещества на годы и даже десятилетия. Некоторые канцерогены - прямые - активны как таковые и вступают во взаимодействие с клеточными образованиями, вызывая биохимические повреждения (алкилирование и другие превращения белков и нуклеиновых кислот), косвенные канцерогены активируются PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 30 метаболическими превращениями, образуя непосредственные канцерогены. Мутагенные вещества (этиленамин, окись этилена, хлорированные углеводороды, соединения свинца и ртути) оказывают воздействие на неполовые (соматические) клетки, входящие в состав всех органов и тканей человека, а также на половые клетки (гаметы). Воздействие мутагенных веществ на соматические клетки вызывает изменения в генотипе человека, контактирующего с этими веществами. Они обнаруживаются в отдаленном периоде жизни и проявляются в преждевременном старении, повышении общей заболеваемости, злокачественных новообразованиях. При воздействии на половые клетки мутагенное влияние сказывается на последующих поколениях, иногда в очень отдаленные сроки. Тератогенные вещества (борная кислота, аммиак, многие химические вещества в больших количествах) влияют на репродуктивную функцию организма человека, вызывают возникновение врожденных пороков развития и отклонений от нормальной структуры органов и систем у потомства, влияют на внутриутробное и послеродовое развитие и здоровье ребенка. |