токсикология. Н. В. Березина Основы токсикологии
 Скачать 397.27 Kb.
|
|
Таблица 1.2 Токсикологическая классификация ядов Токсическое действие на организм Характерные яды Нервно-паралитическое (бронхо-спазм, удушье, судороги и параличи) Фосфорорганические инсектициды (хлорофос, карбофос и др.), никотин, анабазин, БОВ (Ви-Икс, зарин и др.) Кожно-резорбтивное (местные воспалительные и некротические изменения в сочетании с общетоксическими резорбтивными явлениями) Дихлорэтан, гексахлоран, БОВ (иприт, люизит), уксусная эссенция, мышьяк и его соединения, ртуть (сулема) Общетоксическое (гипоксические судороги, кома, отек мозга, параличи) Синильная кислота и ее производные, угарный газ, алкоголь и его суррогаты, БОВ (хлорциан) Удушающее (токсический отек легких) Оксиды азота, БОВ (фосген, дифосген) Слезоточивое и раздражающее (раздражение наружных слизистых оболочек) Хлорпикрин, БОВ (Си-Эс, адамсит и др.), пары крепких кислот и щелочей Психотропное (нарушение психической активности - сознания) Наркотики (кокаин, опий), атро-пин, БОВ (Би-Зет, ЛСД - диэтиламид лизергиновой кислоты) 1.6. Классификация отравлений Принятая классификация строится исходя из ряда принципов. Этиопатогенетический принцип: 1. По причине развития: случайные (развиваются независимо от воли пострадавшего): PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 12 а) при передозировке лекарственного средства; б) при ошибочном приеме одного лекарства вместо другого; в) при приеме внутрь средств наружного применения; г) вследствие несчастных случаев на химических предприятиях, в лабораториях, в быту; д) при передозировке алкогольных и наркотических средств; преднамеренные: а) с целью самоубийства; б) с целью убийства; в) полицейские (для разгона демонстрантов); г) при использовании боевых отравляющих веществ. 2. По условию и месту развития: а) производственные; б) бытовые (неправильное использование лекарств и химикатов); в) ятрогенные (при ошибке медперсонала). 3. По пути поступления яда: а) пероральные (через рот) - как правило, в быту с пищей; б) ингаляционные - обычно на производстве; в) перкутанные (при проникновении через кожные покровы); г) инъекционные (при парентеральном введении - укусы змей и насекомых); д) полостные (при попадании яда в полости организма). 4. По происхождению яда: а) экзогенные (при поступлении яда из окружающей среды); б) эндогенные (интоксикация токсичными метаболитами, которые могут образоваться в организме при различных заболеваниях). Клинический принцип: 1. По особенностям клинического течения: а) острые; б) подострые; в) хронические. 2. По степени тяжести: а) легкие; б) средней тяжести; в) тяжелые; г) крайней тяжести; д) смертельные. 3. По наличию осложнений. PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 13 2. Основы токсикокинетики Токсикокинетика - это раздел токсикологии, изучающий кинетику прохождения ядов через организм, включая процессы поступления, распределения, метаболизма и выведения. Токсикокинетика исследует закономерности развития токсического эффекта во времени. 2.1. Рецепторы токсичности Ткани и органы человеческого тела построены из химических веществ и содержат огромное их количество. В основном это органические соединения, причем весьма сложной структуры, в большинстве своем специфические именно для живого организма и, в частности, человека. В целом их объединяют в три основные группы: белки, углеводы и липиды (жиры и жироподобные вещества). Эти вещества подвергаются в организме разнообразным превращениям - распаду и синтезу в ходе различных химических реакций, “запуск” и скорость протекания которых регулируются ферментами и витаминами, а согласованное взаимодействие - гормонами. Совокупность указанных реакций называют обменом веществ, или метаболизмом. Все болезни, в том числе и химического происхождения, представляют собой проявление каких-то изменений в свойствах молекул и нарушений хода химических реакций и процессов, протекающих в клетке или целом организме. Токсические агенты, таким образом, влияют на ключевые химические реакции или на структуру и свойства функционально важных молекул. Такие молекулы, являющиеся местом конкретного приложения и реализации токсического действия яда, называют рецепторами токсичности. Между чужеродным веществом и его рецептором возникает определенная связь, образуется комплекс. Исследования показали, что рецепторами токсичности оказываются ферменты, аминокислоты, нуклеиновые кислоты, витамины. Рецепторами, как правило, бывают наиболее реакционноспособные функциональные группы органических соединений, такие как сульфгидрильные или тиоловые (-SH), PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 14 гидроксильные, карбоксильные, амин- и фосфорсодержащие, которые играют важную роль в метаболизме клетки. Рецепторами токсичности могут выступать также различные медиаторы и гормоны. Для возникновения токсического эффекта наиболее важными факторами являются: • скорость образования комплексов яда с рецептором; • их устойчивость; • их способность к обратной диссоциации. Величина, обратная скорости диссоциации комплекса яд - рецептор, характеризующая степень связи вещества с рецептором, называется сродством к рецептору. Самые прочные и труднообратимые связи ядов с рецепторами - ковалентные, они имеют наибольшую величину энергии связи (50 - 140 ккал/моль). К счастью, количество токсичных веществ, способных образовывать ковалентные связи, невелико. К ним относятся, например, препараты мышьяка, ртути и сурьмы, механизм действия которых заключается во взаимодействии с сульфгидрильными группами белков; фосфорорганические препараты, которые алкилируют (вытесняют) или ацетилируют (окисляют) определенные функциональные группы белков. Большинство известных в настоящее время токсичных веществ и лекарственных средств взаимодействуют с рецепторами за счет связей, разрушаемых легче, чем ковалентные, - ионных (5 - 10 ккал/моль), водородных (2 - 5 ккал/моль). Это дает возможность успешного их “отмывания” и удаления из организма. 2.2. Транспорт ядов через клеточные мембраны Поступление чужеродных веществ в организм, их распределение между органами и тканями, биотрансформация (метаболизм) и выделение предполагают их проникновение через ряд биологических мембран. Мембранные системы организма имеют одинаковое строение, но различаются по функциональным свойствам. Согласно принятой модели, мембрана представляет собой двойной жидкий слой фосфолипидных молекул, в который вкраплены многочисленные молекулы белка (рис.2.1). Толщина мембраны составляет около 7 нм. Молекула фосфолипида состоит из полярной головы (фосфатной группы) и двух неполярных хвостов (остатков жирных кислот). Голова гидрофильна и обращена наружу - в сторону PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 15 водного содержимого клетки и в сторону наружной водной среды, а хвосты гидрофобны и ориентированы внутрь - они образуют внутреннюю часть бислоя. Большая часть белков плавает в жидком фосфолипидном бислое, сохраняя связь с мембраной и образуя своеобразную мозаику, постоянно меняющую свой узор. Одни мембранные белки лишь частично погружены в фосфолипид, тогда как другие пронизывают его насквозь. К некоторым белкам и липидам присоединены разветвленные олигосахаридные цепочки, выполняющие роль антенн. Рис.2.1. Строение клеточной мембраны Клеточные мембраны обладают избирательной проницаемостью. Они служат барьером для ионов и молекул, а также не дают водному содержимому клетки ускользнуть из нее. Однако транспорт через мембраны все же должен осуществляться для обеспечения доставки питательных веществ, удаления конечных продуктов обмена, создания ионных градиентов, важных для нервной и мышечной деятельности, поддержания рН клетки и т.д. Механизм прохождения веществ через мембраны достаточно сложен, поэтому в целях упрощения выделяют четыре основных типа транспорта. Первый тип - диффузия, т.е. перемещение вещества из области с высокой его концентрацией в область с низкой концентрацией по диффузионному градиенту. Это пассивный процесс, не требующий PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 16 затрат энергии. Каждый тип молекул перемещается по своему собственному градиенту независимо от других молекул. Клетке выгодно поддерживать крутой диффузионный градиент, если требуется быстрая доставка тех или иных веществ. Быстро диффундируют через мембраны такие газы, как кислород, диоксид углерода. Молекулы воды, хотя и сильно поляризованы, достаточно малы для того, чтобы без помех проскочить между гидрофобными молекулами фосфолипидов. Ионы и крупные полярные молекулы гидрофобными участками отталкиваются, поэтому для их поступления в клетку требуются другие механизмы. В этом случае вступают в действие транспортные белки - белки-каналы и белки-переносчики, которые обеспечивают веществам более интенсивную диффузию. Второй тип - осмос, т.е. диффузия воды через полупроницаемые мембраны из области с высокой ее концентрацией в область с низкой. Третий тип - активный транспорт, т.е. сопряженный с потреблением энергии перенос молекул и ионов через мембрану против градиента концентрации. Энергия требуется потому, что вещество должно двигаться вопреки своему естественному стремлению диффундировать в обратном направлении. Движение это однонаправлено, тогда как диффузия обратима. Источником энергии для активного транспорта служит АТФ - соединение, выполняющее в клетке роль носителя энергии и образующееся в процессе дыхания. Поэтому в отсутствие дыхания активный транспорт идти не может. Данный вид транспорта осуществляется также с помощью белков- переносчиков. Четвертый тип - экзоцитоз и эндоцитоз. Это два активных процесса, посредством которых различные материалы транспортируются через мембрану либо в клетки, либо из клеток. Эндоцитоз - процесс, похожий на заглатывание пищи, с той лишь разницей, что никаких специальных органов для этого у клетки, в отличие от организма, нет. В том месте, где к мембране присоединяется нужная молекула или целый конгломерат, липидная оболочка клетки изгибается, обволакивает собой частицу и образует пузырек, который отпочковывается, оказывается внутри, а затем вскрывается, высвобождая свое содержимое. Экзоцитоз - процесс обратный, с его помощью различные материалы выводятся из клеток. PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 17 2.3. Теория неионной диффузии Большинство органических и неорганических соединений являются слабыми электролитами: либо слабыми основаниями, либо слабыми кислотами. Поэтому скорость транспорта молекул электролитов через мембраны прежде всего определяется степенью ионизации молекулы в данных условиях, а затем уже степенью растворимости нейтральной молекулы в жирах. Степень ионизации органических электролитов является функцией разности отрицательного логарифма константы диссоциации рКа и рН среды. Эта зависимость выражается уравнением Гендерсона: для кислот: рКа – рН = lg C m / C i , для оснований: рКа – рН = lg C i / C m , где C i - концентрация ионизированной формы; C m - концентрация молекулярной формы. В организме каждая молекула в соответствии с рН биологической среды будет существовать в виде этих двух форм, имеющих различную биологическую активность. Возможность многократной ионизации молекулы приводит к появлению разных диссоциированных форм в соответствии с их рКа при различных значениях рН. Процессы диссоциации электролитов и законы неионной диффузии чрезвычайно важны для практической токсикологии, так как биологические действия ионизированной и молекулярной форм одного и того же вещества часто несравнимы. Концентрация ионов водорода (рН) существует в организме в виде определенного градиента между внеклеточной средой и содержимым клетки, а также между протоплазмой клетки и ее органеллами. Именно этим градиентом во многом определяется накопление токсичных веществ в тканях или отдельных органеллах клетки. 2.4. Распределение ядов в организме Прохождение токсичных веществ, обладающих различными физико-химическими свойствами через многокомпонентные системы организма очень сложно. Для определения чужеродных для организма веществ используют спектрофотометрический анализ, полярографию, хроматографию, флуоресцентный анализ, нейтронно-активационный анализ, метод “меченых атомов”, атомно-абсорбционную PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 18 спектроскопию и другие современные физико-химические методы. Ко всем методам предъявляется требование достаточно высокой чувствительности, так как попадающие в организм яды и их метаболиты присутствуют в малых концентрациях. Для количественного анализа процессов поступления и распределения чужеродных веществ в организме используются различные модели, которые позволяют рассматривать механизмы отдельных звеньев распределения. Используются три вида моделей: графические, математические и вещественные. Примером графической кинетической модели является модель, описывающая направление перемещения соединений в организме. В математической модели процесса прохождения вещества организм представляют в виде схемы. Допускают, что плазма крови, а также органы и ткани являются гомогенными и изотропными. Организм изображают как систему, состоящую из конечного числа частей, каждая из которых имеет определенные физико-химические свойства и отличается от других. Подобное систематизирование можно провести на уровне клеток, при этом число частей резко возрастает. Вещественные или реальные модели состоят из элементов, законы функционирования которых заранее известны. Элементами могут быть сосуды, наполненные жидкостью и определенным образом связанные между собой, а также электротехнические схемы, где ток имитирует поток вещества в организме. Общие принципы распределения токсичных веществ в организме представлены на рис.2.2. Различные токсичные вещества и их метаболиты транспортируются кровью в разных формах. Для многих чужеродных соединений характерна связь с белками плазмы, осуществляемая ионными, водородными и ван-дер-ваальсовыми связями. Белки плазмы обладают способностью образовывать с металлами комплексы. Для некоторых металлов имеет значение транспорт клетками крови, главным образом эритроцитами. Например, более 90% поступившего в организм мышьяка или свинца циркулирует в эритроцитах. Таким образом белки крови, способные связываться с токсичным веществом, помимо транспортной функции выполняют функцию своеобразного защитного барьера, препятствуя до определенной степени непосредственному контакту токсичного вещества с рецептором токсичности. PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 19 Клетки органов Кости Пути поступления яда в организм Пероральный Ингаляционный Внутривенный Накожный Подкожный Внутримышечный Внутриполостной Кровь и лимфа Желудочно- кишечный тракт Легкие Печень Желчь Кал Альвеолы Выдыхаемый воздух Внеклеточная жидкость Почки Экзокринные железы кожи Мочевой пузырь Жировая ткань Мягкие ткани Моча Пот Рис.2.2. Распределение ядов в организме Одним из основных токсикологических показателей является объем распределения, т.е. характеристика пространства, в котором распределяется данное токсичное вещество. Существует три главных сектора распределения чужеродных веществ: внеклеточная жидкость, входящая в состав крови, лимфы, спинномозговой жидкости (примерно 14 л для человека массой тела 70 кг), внутриклеточная жидкость (28 л) и жировая ткань, объем которой варьируется. Объем распределения зависит от трех основных физико-химических свойств данного вещества: водорастворимости, жирорастворимости и способности к диссоциации. Водорастворимые соединения способны распространяться во всем водном секторе (внеклеточная и внутриклеточная жидкость) организма - около 42 л; жирорастворимые вещества накапливаются (депонируются) преимущественно в липидах. Основным препятствием для распространения водорастворимых веществ в организме являются мембраны клеток. Именно в процессе диффузии через этот барьер определяется накопление вещества внутри клеточного объема, т.е. переход от распределения в 14 л воды к распределению в 42 л. Объем распределения (л/кг) конкретных веществ приводится в справочных руководствах. PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 20 2.5. Биотрансформация ядов в организме Чужеродные вещества могут выводиться из организма в неизменном виде, если они биохимически инертны (например, диэтиловый эфир), а могут претерпевать метаболические превращения либо участвовать в реакциях конъюгации, что является своеобразным подготовительным этапом для их удаления из организма. Метаболические превращения - реакции, в которых чужеродное соединение претерпевает ряд окислительных, восстановительных, гидролитических преобразований, обычно приводящих к появлению функциональных групп, повышающих полярность молекулы и действующих как центры для следующей фазы процесса. Реакции гидроксилирования (окисление, восстановление, гидролиз) протекают с затратой энергии. Реакции конъюгации (соединение с белками, аминокислотами, глюкуроновой и серной кислотами, алкильными группировками) не требуют использования основных энергетических ресурсов клетки. Конъюгация - реакции биосинтеза, посредством которых чужеродное соединение или его метаболит соединяется с эндогенными молекулами или группировками путем взаимодействия с ними своей функциональной группы. Это делает молекулу менее полярной и менее жирорастворимой, а следовательно, легче выделяемой из организма. По механизму конъюгации происходит дезактивация медикаментов и естественных гормонов. В результате этих реакций образуются нетоксичные, хорошо растворимые в воде соединения, которые гораздо легче, чем исходное вещество, могут вовлекаться в другие метаболические превращения и выводиться из организма. Однако далеко не всегда процессы превращения чужеродных веществ в организме ведут к детоксикации, т.е. очищению организма от токсичного вещества. В результате биотрансформации могут образовываться реактивные метаболиты основного вещества, утратившие свой непосредственный токсический эффект, но связанные с компонентами клеточных мембран, ферментами, нуклеиновыми кислотами. При повторном введении исходного вещества они накапливаются и вызывают повреждения внутренних органов. Еще один вариант метаболического превращения исходного чужеродного вещества - летальный синтез - процесс, в результате которого нетоксичное или малотоксичное вещество превращается в PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 21 соединение более токсичное, чем исходное. Это может произойти как в процессе разложения вещества, так и в процессе синтеза. Ярким примером такого рода превращения является метаболизм метилового спирта, токсичность которого определяется продуктами его окисления в организме под действием ферментов - формальдегидом и муравьиной кислотой. Другим неблагоприятным вариантом является образование свободных радикалов, которые взаимодействуют потом с субклеточными структурами. Поэтому токсикологической оценке должны быть подвергнуты все без исключения новые вещества, в том числе и природного происхождения, прежде чем они будут использованы в промышленности, фармакологии и других областях. К сожалению, сведения о метаболизме громадного числа соединений недостаточны. |