токсикология. Н. В. Березина Основы токсикологии
 Скачать 397.27 Kb.
|
|
3.4. Связь токсичности химических веществ с их физико-химическими свойствами Физико-химические свойства ядов (агрегатное состояние, дисперсность, летучесть, растворимость в воде и органических растворителях) нередко определяют токсичность веществ, в частности, их способность проникать в организм, распределяться в нем и выделяться. Не меньшее значение имеет и химическая структура веществ. Степень токсичности некоторых соединений может изменяться при изменении их химической структуры (замена одних элементов другими, введение дополнительных групп). При этом наблюдаются следующие закономерности: • токсическое действие органических соединений увеличивается с увеличением числа атомов углерода в гомологическом ряду (правило Ричардсона), так как увеличивается липофильность молекулы; • токсическое действие органических веществ уменьшается с разветвлением цепи атомов углерода (правило разветвленных цепей), так как затрудняется окислительный метаболизм; PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 31 • замыкание цепи атомов углерода в молекуле усиливает ее токсическое действие вследствие увеличения скорости абсорбции за счет облегчения ван-дер-ваальсовых взаимодействий; • токсичность вещества возрастает с увеличением числа кратных связей в молекуле (правило кратных связей) - этан менее токсичен, чем этилен, ацетилен токсичнее этилена; • при замене атомов водорода хлором в классе производных метана токсичность образовавшихся веществ возрастает (СН 4 → СН 3 Сl → СН 2 Сl 2 → СНСl 3 → ССL 4 ) вследствие того, что атомы галогена увеличивают липофильность и часто блокируют положения, по которым идет гидроксилирование; • введение в молекулу углеводорода гидроксильной группы или кислорода увеличивает токсическое действие (метан менее токсичен, чем метанол); • при замещении атома водорода (например, в молекуле бензола) метиловой группой (-СН 3 ) токсичность образующегося вещества (толуол) снижается, но молекула становится более липофильной, а введение в молекулу бензола или толуола нитро-(-NO 2 ) или амино-(- NH 2 )-групп резко меняет характер действия вещества: вместо наркотического проявляется действие на кровь и внутренние органы; • наркотическое действие веществ возрастает с увеличением количества атомов углерода в структуре. 3.5. Взаимосвязь токсикологических параметров химического вещества Изучение биологического действия химических веществ на человека показывает, что вредное их воздействие всегда начинается с определенной пороговой концентрации. Для количественной оценки вредного воздействия химического вещества на человека в промышленной токсикологии используются показатели, характеризующие степень его токсичности. Средняя смертельная концентрация в воздухе ЛК 50 - концентрация вещества, вызывающая гибель 50% животных (мышей или крыс) при двух-, четырехчасовом ингаляционном воздействии. Средняя смертельная доза ЛД 50 - доза вещества, вызывающая гибель 50% животных при введении в желудок. Средняя смертельная доза при нанесении на кожу - доза вещества, PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 32 вызывающая гибель 50% животных при однократном воздействии. Порог хронического действия Lim cr - минимальная (пороговая) концентрация вредного вещества, вызывающая вредное действие в хроническом эксперименте по 4 часа 5 раз в неделю на протяжении не менее четырех месяцев. Порог острого действия Lim ac - минимальная (пороговая) концентрация вредного вещества, вызывающая изменение биологических показателей на уровне целостного организма, выходящих за пределы приспособительных физиологических реакций. Зона острого действия Z ac - отношение средней смертельной концентрации ЛK 50 к порогу острого действия Lim ac : Z ac = ЛK 50 / Lim ac Это отношение показывает размах концентраций, оказывающих действие на организм при однократном поступлении, от начальных до крайних, влияющих наиболее неблагоприятно. Зона хронического действия Z cr - отношение порога острого действия Lim ac к порогу хронического действия Lim cr : Z cr = Lim ac / Lim cr Это отношение показывает, насколько велик разрыв между концентрациями, вызывающими начальные явления интоксикации, при однократном и длительном поступлении в организм. Чем меньше Z ac , тем опаснее вещество, так как даже небольшое превышение пороговой концентрации может вызвать смертельный исход. Чем шире Z cr , тем опаснее вещество, так как концентрации, оказывающие хроническое действие, значительно меньше концентраций, вызывающих острое отравление. Коэффициент возможного ингаляционного отравления (КВИО) - отношение максимально достигаемой концентрации вредного вещества в воздухе при 20 ° С к средней смертельной концентрации вещества для мышей. Предельно допустимая концентрация вредного вещества в воздухе рабочей зоны ПДК рз - концентрация вещества в воздухе рабочей зоны, которая при ежедневной (кроме выходных дней) работе в течение 8 часов или другой продолжительности, но не более 40 часов в неделю, в продолжение всего рабочего стажа не может вызвать заболевания или отклонения в состоянии здоровья, обнаруживаемые современными методами исследования в процессе работы или в отдаленные сроки PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 33 жизни настоящего и последующих поколений. ПДК рз устанавливается на уровне в 2 - 3 раза и ниже, чем порог хронического действия Lim cr Такое снижение называется коэффициентом запаса К з Графически вышеперечисленные параметры соотносятся так, как показано на рис.3.1. Lim cr ЛК 50 Lim ас ПДК рз Z cr К з Z ас Токсикологические показатели Д(К) У ро вн и би ол ог ич ес ко го д ей ст ви я Рис.3.1. Зависимость биологического действия химических веществ от токсикологических показателей ГОСТ 12.1.007-76. “ССБТ. Вредные вещества, классификация и общие требования безопасности” устанавливает токсикологические параметры только для 2000 химических веществ, для которых были проведены комплексные токсиколого-гигиенические исследования. Однако в промышленности используется намного больше химических веществ, и для обеспечения безопасности труда работников необходима оценка токсичности применяемых в производстве химических веществ. Для такой оценки специалистами в области промышленной токсикологии предложены несколько формул, обеспечивающих хорошее приближение к действительным значениям ПДК рз Формулы для оценки токсичности пригодны для тех химических веществ, приведенные физико-химические константы которых укладываются в определенные пределы: • молярная масса М, кг ⋅ моль –1 от 30 до 300 • плотность ρ , кг/м 3 от 0,6 до 2 • температура кипения t кип , ° C от 100 до 300 • температура плавления t пл , ° С от 190 до 180 • показатель преломления n p от 1,3 до 1,6. Уравнения для расчета ПДК рз , мг/м 3 : lgПДК рз =14,2 − 10n p + lnМ; PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 34 lgПДК рз = lgM – 0,012t пл − 1,2; lgПДК рз = 0,4 – 0,01M + lgM; lgПДК рз = 0,6 – 0,01t кип + lgM; lgПДК рз = 1,6 – 2,2 ρ + lgM. Формулы для расчета ПДК рз конкретных вредных веществ: • для паров и газов органической жидкости: lgПДК рз = 0,91lgЛK 50 + 0,1 + lgM; lgПДК рз = lgЛД 50 – 2,0 + lgM; • для аэрозолей нелетучих и малолетучих органических и элементорганических веществ: lgПДК рз = lgЛД 50 – 3,1 + lgM; • для газов и паров неорганических веществ: lgПДК рз = lgЛK 50 + 0,4 + lgM; • для аэрозолей металлов и их оксидов: lgПДК рз = 0,85lgЛД 50 – 3 + lgM – lgN, где N - число атомов металла в молекуле вещества. 3.6. Токсический эффект при воздействии нескольких вредных веществ В производственных условиях работа проводится, как правило, с несколькими химическими веществами, которые могут оказывать комбинированное воздействие на организм человека. Различают следующие возможные эффекты комбинированного воздействия химических веществ: 1) однородное совместное воздействие (аддитивность) - компоненты действуют на одну и ту же систему рецепторов таким образом, что один компонент может быть заменен другим без изменения токсического действия; 2) независимое совместное воздействие - компоненты смеси воздействуют на различные звенья организма таким образом, что получаемые эффекты не связаны друг с другом; 3) синергетическое и антагонистическое воздействия - имеют место, если токсический эффект смеси ядов не может быть определен, исходя из эффективности отдельных компонентов. Если воздействие смеси ядов сильнее, чем сумма воздействий отдельных компонентов, то PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 35 говорят о синергетическом эффекте (эффект превышает суммацию). Если воздействие смеси ядов слабее, чем сумма воздействий отдельных компонентов, то говорят об антагонистическом эффекте (эффект меньше суммации). Нормирование комбинированного воздействия: • в случае аддитивности: ; 1 ПДК 1 1 ≤ ∑ = i i i X C n • в случае усиления эффекта: ∑ = ≤ n i i i i X C 1 1, ПДК где Х i - поправка, учитывающая усиление эффекта; C i - фактические концентрации химических веществ в воздухе рабочей зоны; ПДК i - их предельно допустимые концентрации. 3.7. Особенности воздействия некоторых промышленных ядов Тяжелые металлы и их соединения. Элементы, выделенные решением Европейской экономической комиссии ООН в группу наиболее опасных (и, следовательно, приоритетных для целей наблюдения, контроля и регулирования) тяжелых металлов включают ртуть, свинец, кадмий, хром, марганец, никель, кобальт, ванадий, медь, железо, цинк, сурьму, а также типичные металлоиды - мышьяк и селен. Большинство из перечисленных металлов, за исключением непереходных цинка, кадмия, ртути и свинца, относятся к d-элементам. Наличие вакансий в электронных оболочках d-элементов обуславливает легкость их включения в комплексные соединения, в том числе и с биолигандами. Благодаря этому такие металлы с переменной валентностью, как медь, железо, марганец, кобальт, никель, ванадий, хром, наряду с цинком и молибденом входят в состав функциональных групп ферментов и некоторых белков. Свыше 25% всех ферментов содержат прочно связанные ионы металлов или активны только в их присутствии. В составе комплексов с биомолекулами они участвуют в переносе кислорода, алкильных групп и во многих других жизненно важных процессах и реакциях. Однако индивидуальная потребность PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 36 организма в тяжелых металлах очень мала, а поступление из внешней среды избыточных их количеств приводит к различного рода токсическим эффектам. Летальность при отравлении тяжелыми металлами и мышьяком при современных методах лечения равна 15 - 19%. Органические и неорганические соединения тяжелых металлов и мышьяка используются во многих отраслях промышленности в качестве сырья или являются побочными продуктами, применяются в сельском хозяйстве как гербициды и инсектициды. Мышьяк и некоторые тяжелые металлы входят в состав различных лекарственных форм, а растворы некоторых их соединений используются как антисептики. Тяжелые металлы и мышьяк распределяются и депонируются в течение нескольких месяцев практически во всех органах. Эти вещества накапливаются в высоких концентрациях и длительно остаются в почках и печени, что объясняется высоким содержанием в ткани этих органов белка, богатого тиоловыми группами. Токсичность металлов возрастает с увеличением их атомного веса, зависит от способности к диссоциации их комплексов с белками, от растворимости соединений в воде и липидах. Более медленная ионизация окислов делает их менее токсичными, чем соли тех же металлов. Механизм токсического действия складывается из местного действия (деструкция тканей) и резорбтивного (общего) действия, в основе которого лежит блокирование функционально активных групп белков-ферментов и структурных белков. Наибольшее значение имеет блокирование сульфгидрильных групп, обеспечивающих биологическую активность более 50% белков-ферментов; блокируются также аминные, карбоксильные и другие группы. Сферами избирательной токсичности соединений тяжелых металлов и мышьяка являются эпителий почек, печени и кишечника, эритроциты и нервные клетки, а также ферменты транспорта электронов и синтеза АТФ. Активация пероксидного и свободнорадикального окисления отмечена в случае ионов свинца, ртути, хрома, кадмия и других тяжелых металлов. Свинец относится к ядам, оказывающим кумулятивное действие. Попадая в организм, он депонируется во многих органах в виде нерастворимого трехосновного фосфата свинца. Из депо свинец выделяется медленно, иногда в течение нескольких лет после прекращения контакта с ним. Под влиянием таких факторов, как употребление алкоголя, травмы, перегрев, изменение пищевого режима PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 37 и др. может наблюдаться интенсивное выделение свинца из депо вследствие перехода его нерастворимых соединений в растворимые формы. Выводится свинец из организма главным образом через кишечник и почки. Ведущая роль среди механизмов интоксикации принадлежит нарушению биосинтеза составляющих гемоглобина и возникновению “свинцовой” анемии. Кроме того, возникают функциональные расстройства центральной нервной системы и ее вегетативных отделов. Тетраэтилсвинец (ТЭС) и его смеси относятся к группе сильных нейротропных ядов. ТЭС хорошо растворяется во многих органических растворителях, а также в жирах. Вызывает нарушение медиаторного обмена, характеризуется поражением центральной нервной системы. Ртуть относится к группе тиоловых ядов. Попадая в организм, в частности в ток крови, циркулирует, соединяется с белками; блокируя тиоловые группы белковых соединений, нарушает белковый обмен и течение ферментативных процессов, что приводит к глубоким нарушениям функций центральной нервной системы, особенно ее высших отделов. Органолептически присутствие ртути в воздухе не определяется, пары ртути легко распространяются и сорбируются пористыми телами: бумагой, деревом, тканью, штукатуркой. Токсическое действие на организм оказывают и весьма низкие концентрации ртути (1 ⋅ 10 –6 г/м 3 ), хотя признаки отравления стерты и начинают проявляться на второй - четвертый год работы со ртутью. Возможно “носительство” ртути без развития интоксикации. Органические соединения ртути токсичнее самой ртути и ее неорганических соединений. Некоторые азотсодержащие соединения. Оксид азота и все производные бензола и его гомологов, в молекулу которых входят амино- (NH 2 )- и нитро-(NO 2 )-группы, являются метгемоглобинобразователями. В промышленности применяются анилин, аминобензол, нитробензол, нитротолуол и др. Главным звеном в возникновении интоксикации является нарушение транспорта кислорода кровью. В центре молекулы белка гемоглобина (Hb), содержащегося в эритроцитах, находится так называемый гем - группа, содержащая атом двухвалентного железа. Когда гемоглобин проходит через легкие, вдыхаемый кислород химически обратимо соединяется с железом, образуя оксигемоглобин (с Fe 2+ ), когда же гемоглобин попадает в ткани, железо этот кислород отдает им. В организме человека гемоглобин постоянно окисляется не только до оксигемоглобина; небольшая часть его окисляется до метгемоглобина (c Fe 3+ ), который очень прочно связывается с кислородом. Эта форма окисленного гемоглобина непригодна для транспорта кислорода в ткани. Нормой принято считать количество PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version http://www.fineprint.com 38 метгемоглобина в эритроцитах не более 1 - 2,5% от общего содержания гемоглобина. Некоторые химические соединения, в том числе и указанные выше, попадая в организм извне, могут проникать через мембраны эритроцитов и окислять гемоглобин до метгемоглобина, образование которого приводит к обеднению крови кислородом (гипоксемии). Монооксид углерода (угарный газ) встречается везде, где существуют условия для неполного сгорания веществ, содержащих углерод. Два самых распространенных источника угарного газа в окружающей среде - выхлопные газы автомобилей и табачный дым. Сродство железа ( ΙΙ ) в составе гемоглобина к оксиду углерода примерно в 250 раз выше, чем к кислороду. Поэтому в присутствии даже очень небольшого количества СО гемоглобин будет связывать именно его, образуя высокоустойчивое соединение карбоксигемоглобин. В этом случае кислород уже не может связываться с гемоглобином и перенос его кровью прекращается, возникает гипоксия. Летальной может быть концентрация СО всего 0,1%. Профилактика профессиональных отравлений предполагает: механизацию и автоматизацию производственных процессов в случае, если заменить токсичное вещество на нетоксичное невозможно; герметизацию производственных процессов, газопроводов и аппаратуры; установку в опасных местах приборов контроля за содержанием ядовитых веществ в воздухе; использование соответствующей общей и местной вентиляции; использование в случае необходимости индивидуальных средств защиты; проветривание, регулярную уборку помещений и соблюдение личной гигиены, а также предварительный и профилактический медицинский осмотр работающих. |