Доклад по патфиз. Нарушение элиминации аутореактивных т и влимфоцитов на этапе лимфопоэза
 Скачать 17.87 Kb.
|
|
Нарушение элиминации аутореактивных Т- и В-лимфоцитов на этапе лимфопоэза. Как указывалось выше, в организме есть механизм отрицательной селекции, который предусматривает гибель созревающих Т- и В-лимфоцитов, способных взаимодействовать с антигенами собственных тканей. При неполной элиминации таких клеток появляются запрещенные клоны и создаются предпосылки для срыва аутотолерантности. Нарушение целостности гистогематических барьеров. Известно, что некоторые ткани организма (половые железы, ткани глаза, мозга, щитовидной железы) имеют гистогематические барьеры, которые защищают их от аутоагрессии. Толерантность к этим тканям при созревании иммунной системы не формируется. Поэтому в случае повреждения гистогематического барьера (например, в результате воспалительного процесса) и попадания антигенов в кровоток происходит их распознавание Т-лимфоцитами как чужеродных антигенов и формирование иммунного ответа. Генетическая предрасположенность. Результаты исследований на близнецах, а также данные об ассоциации различных АИЗ с хромосомными аберрациями убеждают в том, что предрасположенность к АИЗ является генетически детерминированной. При этом генетические факторы определяют не только общую предрасположенность к развитию гиперреактивности на собственные антигены, но и тот орган, против которого преимущественно направлен иммунный ответ. Так, у родственников пациентов с тиреоидитом Хашимото частота обнаружения и титры тиреоидных аутоантител выше, чем в норме. Аналогичная закономерность выявлена и для пернициозной анемии. Бактериальные и вирусные инфекции. Считается, что инфекционные агенты запускают процессы аутоиммунизации за счет следующих основных механизмов. ƒ Наличие перекрестно-реагирующих антигенов с клетками собственных тканей. Кроме известных ранее индукторов АИЗ (например, β-гемолитический стрептококк) в настоящее время рассматривается возможное триггерное действие других возбудителей Поликлональная активация лимфоидных клеток микробными суперантигенами. Известно, что антигены некоторых микроорганизмов (например, стафилококков, стрептококков, микоплазм и др.) проявляют свойства суперантигенов – способность вызывать активацию клонов Т-лимфоцитов в очень низких дозах. Суперантигены, минуя этап внутриклеточного процессинга, могут прямо связывать молекулы HLA на поверхности АПК вне антигенсвязывающего участка. Этот комплекс затем перекрестно связывается с Т-клеточным рецептором, приводя к поликлональной Т-клеточной активации (до 20% от всех Т-клеток), тогда как взаимодействие с обычными антигенами способно активировать лишь менее 0,1% Т-клеток. Деструкция тканей патогеном с последующим распознаванием тканевых антигенов АПК. Современными исследованиями показано, что повреждение тканей макроорганизма является общей основой для запуска иммунных реакций, при этом в качестве адъювантных субстанций (усиливающих иммунный ответ) выступают продукты разрушения собственных клеток и тканей. Это своеобразный «сигнал опасности» (danger signal), на который реагирует иммунная система. Увеличение содержания таких молекул при одновременной несостоятельности супрессорных факторов провоцирует формирование хронического воспаления. ƒ Индукция синтеза провоспалительных цитокинов. Инфекционно-воспалительные процессы, как известно, сопровождаются повышением синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО и др.). Они, в свою очередь, способны увеличивать экспрессию на клетках тканей молекул HLAII, что потенциально создает условия для инициации иммунного ответа на собственные антигены. Нарушение механизмов регуляции иммунного ответа. В норме при индукции иммунного ответа одновременно включаются супрессорные механизмы, сдерживающие иммунный ответ и обеспечивающие его прекращение после элиминации антигена. Особо важное значение в обеспечении такой отрицательной регуляции имеют гормоны супрессивного действия (кортикостероиды), цитокины (ТФРβ, ИЛ-10), специализированные популяции лимфоцитов. Клеточный химеризм на фоне беременности. Клетки плода могут попадать в организм матери в процессе нормальной беременности. Они обнаруживаются в периферической крови матери в течение нескольких лет после беременности. Такие клетки для организма женщины наполовину чужеродны (содержат антигены супруга) и могут вызывать аутоиммунизацию. Подтверждением данной гипотезы является преобладание аутоиммунных заболеваний у женщин и пик заболеваемости в послеро- 15 довом периоде. В этом плане предполагается определенное сходство механизма развития аутоиммунных заболеваний с хронической болезнью «трансплантат против хозяина» в условиях клеточного химеризма. СКВ Этиология до конца не ясна. При наличии генетической предрасположенности, пусковым фактором является множество стимулов, такие как вирусные инфекции, лекарственные поражения, гормональные расстройства и др.. Действие этих факторов приводит к развитию оксидативного стресса, воспаления, которые индуцируют развитие апоптоза клеток. Иммунопатогенез СКВ.Роль DAMP и TLRs. В следствии нарушения удаления апоптотических телец развиваются вторичные некротические изменения. Из некротизированных клеток выделяется значительное количество DAMPs (РНК, ДНК, белки теплового шока). Эти DAMPs взаимодействуют с Toll-подобными рецепторами В-лимфоцитов и дендритных клеток (ДК). Созревание ДК индуцирует дальнейшую презентацию аутоантигенов аутореактивным клонам T и B лимфоцитов, которые в свою очередь начинают активно продуцировать аутоАТ. Таким образом, происходит развитие воспаления и формирование аутореактивного адаптивного иммунного ответа. На начальных этапах патогенеза СКВ происходит активация pDC (Плазмоцитоидные дендритные клетки ) благодаря взаимодействию TLR 7 и 9 с аутоантигенами ssRNA и dsDNA . Активированные рDC продуцируют интерфероны I типа Взаимодействие антител с соответствующими антигенами приводит к формированию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), которые выступают главными патогенетическими факторами заболевания. Они откладываются на стенках мелких кровеносных сосудов различных органов (например, кожи, клубочков почки). Это приводит к 1) активации комплемента, в результате формируются мембраноатакующие комплексы,способные лизировать клетки любых тканей, • 2) повышению уровня в сыворотке компонентов С3а и С5а. Эти компоненты способствуют привлечению и концентрации в зоне отложения иммунных комплексов полиморфноядерных лейкоцитов, их активации, секреции цитокинов, протеолитических ферментов, активных форм кислорода, В следствии этого развивается воспаление и дегенеративные процессы. • В итоге развиваются васкулиты, а при активном течении иммунного • процесса – фибриноидный некроз стенок сосудов. В аутоиммунный процесс, как правило, вовлекаются все органы и ткани. • Присутствие в сыворотке больных антител к клеткам крови приводит к лейкопении, лимфопении, тромбоцитопении и анемии. Наличие антифосфолипидных антител вызывает развитие антифосфолипидного синдрома. Цитруллиновые белки возникают в результате посттранскрипционного удаления у белков(кератина,фелагрина,коллагена,фибрина) гуанидиновой группы у терминального аргинина ферментом пептидиларгининдезаминаза (РAD). В результате образуются цитруллиновые белки. Которые выступают в роли сигналов опасности -DAMP. |