№5 нарушение углеводного обмена при сахарном диабете. Нарушение углеводного обмена при сахарном диабете Оглавление Введение

• Название: Нарушение углеводного обмена при сахарном диабете Оглавление Введение
• Дата: 27.03.2022
• Размер: 2.31 Mb.
• Имя файла: №5 нарушение углеводного обмена при сахарном диабете.docx
• Тип: Документы; #419311
• страница: 2 из 3

1.2. Клиническая характеристика заболевания. Диагностика. Осложнения

Как правило, для клинической картины характерны две группы симптомов: основные и второстепенные.

К основным проявлениям относятся:

1. 
   Полидипсию – симптом, характеризующийся неестественно сильной, неутолимойжаждой. Уменьшается или исчезает только при приёмах воды в количествах, значительно превышающих физиологические, объем воды для взрослых — более 2 литров в сутки.
   
2. 
   Полифагию – нарушение пищевого поведения, проявляющееся повышенным аппетитом.
   
3. 
   Полиурию – увеличенное образованиемочи(вместо суточной нормы в 1000—1500 мл у взрослых людей из организма выделяется свыше 1700—2000 мл, а иногда более 3 л мочи).
   
4. 
   Похудение(особо характерно для диабета 1 типа) — часто встречающийся симптом диабета, развивающийся несмотря на повышенный
   

аппетит. Похудение и/или даже истощение обусловлено

повышеннымкатаболизмомбелков и жиров из-за исключения глюкозы из энергетического обмена клеток.

Данная категория симптомов характерна для сахарного диабета 1 типа. Зачастую, патологический процесс развивается остро, большинство пациентов с уверенностью могут назвать четкий период начала их проявлений.

Что касается вторичных проявлений, здесь характерны малоспецифичные, медленно развивающиеся на протяжении длительного времени знаки. Данные симптомы типичны для сахарного диабета 1 типа, так и для 2 типа.

1. 
   Зуд кожи и слизистых – может возникать задолго до развития собственно сахарного диабета. От момента появления зуда до развития заболевания может пройти порядка до 5-7 лет. Помимо кожного зуда приближающийся диабет может проявляться десятками различных видов дерматозов (невоспалительных кожных дефектов).
   
2. 
   Сухость во рту – является следствием недостаточной выработки слюны.
   
3. 
   Мышечная слабость
   
4. 
   Наличие ацетона в моче – ацетон является продуктом сжигания жиров.
   
5. 
   Нарушения зрения.
   
6. 
   Головная боль
   

Диагностика

Из-за выраженности основных симптомов (полиурия, полифагия, похудение, полидипсия) диагностика несколько облегчается. Однако главным методом диагностики СД остается определение уровня глюкозы в крови.

Диагноз устанавливается в следующих случаях:

1. 
   в результате проведенияглюкозотолерантного теста(в сомнительных случаях) уровень сахара крови превышает 11,1 ммоль/л;
   
2. 
   концентрация глюкозы в капиллярной крови натощак превышает 6,1 ммоль/л., а через 2 часа после приёма пищи превышает 11,1 ммоль/л.
   
3. 
   наличия ацетона в моче
   
4. 
   наличия сахара в моче
   
5. 
   уровеньгликозилированного гемоглобина(HbA1C) превышает 5,9 % (5,9 – 6,5 % - сомнительно, более 6,5 % большая вероятность диабета). Преимущество анализа на HbA1C состоит в том, что его можно назначить в любое время, он не требует подготовки.
   

Таблица 2. Диагностические критерии СД.

Время определения	Концентрация глюкозы ммоль/л
	Цельная капиллярная	Венозная плазма
	кровь
Норма
Натощак и через 2 часа после ПТТГ	<5,6		<6,1
	<7,8		<7,8
Сахарный диабет
Натощак или через 2 часа после ПТТГ или случайное определение.	≥6,1		≥7,0
	≥11,1		≥11,1
	≥11,1		≥11,1

Осложнения СД

Осложнения сахарного диабета подразделяются на острые и поздние:

Острые. Осложнения, представляющие собой состояния, которые развиваются в течение дней или даже часов, при наличии сахарного диабета.

Гипогликемия– патологическое состояние, которое характеризуется снижением уровня глюкозы в крови ниже нормы (ниже 3,3 ммоль/л), это происходит из-за употребления большого количества сахароснижающих препаратов (передозировку), приёма крепкогоалкоголя, наличия сопутствующих заболеваний, недостаточного питания, непривычной физической нагрузки.

Диабетический кетоацидоз- тяжёлое состояние, развивающееся вследствие накопления в крови продуктов промежуточного метаболизма жиров (кетоновые тела). Появляется при сопутствующих заболеваниях, прежде всего — инфекциях, травмах, так же операциях и при недостаточном питании. Может приводить к потере сознания и нарушению жизненно важных функций организма.

Гиперосмолярная кома- состояние, при котором отмечается повышение высокоосмотических соединений в крови, таких как натрий и глюкоза. В результате слабой диффузии этих веществ внутри клеток появляется сильно выраженная разница онкотического давления между вне– и внутриклеточной жидкостью. В итоге сначала развивается внутриклеточная дегидратация, что в дальнейшем ведет к общему обезвоживанию организма (подвергаются прежде всего клетки головного мозга). При сахарном диабете I типа гиперосмолярная кома развивается крайне редко. Кома сопровождается высоким уровнем гликемии, который может составлять 50 ммоль/л и более. Явление кетоацидоза отсутствует.

Лактацидотическая кома- тяжелейшее осложнение сахарного диабета. Наступает в очень редких случаях, в основном у людей с определенными сопутствующими болезнями. Такими как сердечно-сосудистые. Патогенез лактоацидоза заключается в блокировке адренергических рецепторов сердца и сосудов. Кроме того, почечная недостаточность, дисфункция печени, анемии, отравления считаются дополнительными рисками к развитию лактацидемической комы.

Поздние. Группа поздних осложнений, не проявляющих себя в течение длительного времени.

Диабетическая ретинопатия– осложнение СД, при котором поражается сетчатка глаза в виде пятнистых и точечных кровоизлияний, отеков.

Диабетическая микро- и макроангиопатия– нарушение проницаемости сосудов, в результате чего возникает склонность к ломкости сосудов и тромбозов.

Диабетическая нефропатия- поражение почек в видемикроальбуминурии(выделения белка альбумина с мочой), затем протеинурии.

Диабетическая офтальмопатия – включает в себя развитие катаракты.

Диабетическая стопа– специфические анатомо-функциональные изменения тканей стопы (образование трофических язв), вызванные метаболическими нарушениями у пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом. Признаками диабетической стопы служат боль в ногах, гиперкератозы и трещины кожи, деформация дистальных отделов конечности, язвенные дефекты и некрозы мягких тканей, в тяжелых случаях - гангрена стопы или голени.

2. 
   Паталогическая физиология.
   

1. 
   Поджелудочная железа как основной источник заболевания.
   

В 1869 году Пауль Лангерганс гистологически идентифицировал островковые клетки, составляющие эндокринную часть поджелудочной железы. Поджелудочная железа - непарный орган пищеварительной системы. Железа мягкая, желто-розового цвета, располагается ретроперитониально на уровне нисходящей части двенадцатиперстной кишки (справа) и селезенки (слева). В ней различают головку, тело и хвост. Железа имеет дольчатое строение. Длина ее составляет около 15 см, вес около 100 г. Кровоснабжение поджелудочной железы осуществляется селезеночной и верхней мезентеральной артерией. Венозная кровь поступает в селезеночную и верхнюю мезентеральную вены. Иннервируется поджелудочная железа симпатическими и парасимпатическими нервами, терминальные волок на которых контактируют с клеточной мембраной островковых клеток. Поджелудочная железа обладает экзокринной и эндокринной функцией. Эндокринная часть поджелудочной железы представлена панкреатическими островками, которые в виде сферических образований диффузно распределяются в паренхиме экзокринной части железы. Эти островки составляют около 1-3% массы железы (от 1 до 1,5 млн.). Диаметр каждого островка - около 150 мкм. В одном островке содержится от 80 до 200 клеток. С помощью электронной микроскопии и иммунноцитохимических исследований удалось установить, что островок поджелудочной железы состоит в основном из клеток 4 типов. Тем же L.Orci и его соавторами (1976) с помощью иммуннофлюоресцентной методике было обнаружено, что относительное процентное соотношение перечисленных клеток в островке поджелудочной железы различно в зависимости от места его локализации. Однако в большинстве случаев В-клетки являются основными клетками островков поджелудочной железы. Поджелудочная железа больных инсулинозависимым диабетом при длительном течении сахарного диабета уменьшается в массе. Современные методы исследования показали, что островки состоят преимущественно из РР либо А и D клеток и небольшое количество В клеток. Для сахарного диабета 1 типа характерно почти полное разрушение и исчезновение В клеток. У таких больных, умерших через несколько дней или недель после развития сахарного диабета, часто наблюдается лимфоцитарное инфильтрация островков (инсулит). Эти данные упоминались в качестве доказательства аутоиммунной и вирусной этиологии сахарного диабета 1 типа. Примерно у 40% больных, по мере прогрессирования заболевания, в конце концов развивается гиалиновое перерождение, проявляющееся аморфными отложениями (с характеристиками окрашивания, свойственными амилоиду) вокруг кровеносных сосудов и между клетками. Примерно у 25% больных отмечается фиброз. Он начинается с утолщения капсулы и инвазии в островки фиброзной ткани, которая в конце концов полностью замещает функционирующие клетки. Процесс распространяется и за предел островков, в значительной мере захватывая иногда и внешнесекреторную ткань поджелудочной железы. У некоторых больных обнаруживают гликогеноз островков, проявляющийся крупными вакуолизированными клетками. У больных с инсулинонезависимым сахарным диабетом гистологические изменения в островках минимальны или отсутствуют. Однако тщательное определение объема островков обнаруживает уменьшение массы островковых клеток практически у всех больных. В поджелудочной железе более чем 60% больных сахарным диабетом II типа выявляется склероз панкреотических артерий. К тому же у больных сахарным диабетом чаще встречается жировая атрофия. Большое внимание заслуживает отмеченное при инсулинонезависимом диабете увеличение массы А - клеток островков, которые в сочетании с отмеченным выше уменьшением массы В - клеток, приводит к изменению соотношения в клеточном составе поджелудочной железы, чем и определяется развитие сахарного диабета. Отмеченные различия относительного содержания А и В - клеток в островках поджелудочной железы в группах умерших, страдавших ИНСД, является статистически достоверным, что подтверждает высказывающиеся ранее рядом авторов мнение о связи развития сахарного диабета с изменением соотношения клеточного состава островков поджелудочной железы. Представлением об инсулиновой недостаточности как основном механизме развития ИНСД противоречит также успешное применение для его лечения препаратов сульфанилмочевины и бигуанидов, которые оказывают повреждающее действие на А - клетки островков поджелудочной железы. В этом отношении заслуживают большого внимания результаты исследования Ю.А.Орошевского и Е.А.Вояковой, показавших, что под влиянием лечения больных ИНСД сульфанилмочевиной в их крови уменьшается содержание вырабатываемого А - клетками глюкагона, тогда как содержание инсулина не изменяется.
1.2. Гормоны-продукты внутрисекреторной деятельности поджелудочной железы.

Люди впервые получили инсулин в 1921 году из поджелудочной железы собак Бантинг и Бест приготовили экстракт. В кристаллическом виде в 1926 году Sanger определил аминокислотный состав инсулина – первого белка, последовательность которого была полностью расшифрована. В 1965 году Katsogonnis сумел осуществить химический синтез инсулина. В 1969 году с помощью методик ретгенодифракции была определена трехмерная структура инсулина. Steiner в 1967 году обнаружил проинсулин-биологический предшественник инсулина более крупного размера. Проинсулин синтезируется на рибосомах грубой эндоплазматической сети. Проинсулин состоит из трех пептидных цепей (А, В и С). А- и В- цепочки соединены дисульфидными мостиками, С - пептид связывает А - и В - цепи. Молекулярный вес проинсулина 900 дальтон. Синтезированный проинсулин поступает в аппарат Гольджи, где под влиянием протеолитических ферментов расщепляется на молекулы С - пептиды с молекулярным весом 3000 и молекулы инсулина с молекулярным весом 6000. А - цепь инсулина состоит из 21 аминокислотного остатка, В - цепь - из 30, а С – пептид из 27-33. Из аппарата Гольджи (пластинчатный комплекс) инсулин, С - пептид и частино проинсулин поступают в везикулы, где первый связывается с цинком и депонируется в кристаллическом состоянии. Под влиянием различных стимулов везикулы продвигаются к цитоплазматической мембране и путем эмиоцитоза освобождают инсулин в растворенном виде в прекапиллярные пространства. Среди различных факторов, способных стимулировать секрецию инсулина, наиболее важным с физиологической точки зрения является глюкоза. Это находит свое отражение в том, что еже моментные колебания уровня инсулина в плазме повторяют колебания содержания глюкозы в ней. Существуют две альтернативные теории, одна из которых исходит из роли метаболизма глюкоза в островковых клетках, а другая - из взаимодействия молекул глюкозы с мембранным рецептором-«глюкорецептором». В пользу метаболической теории свидетельствуют следующие наблюдения:

1. 
   метаболизируемые сахара (гексозы или триозы) являются более мощными стимуляторами секреции инсулина, чем неметаболизируемые углеводы (моннозы); 2) глюкоза увеличивает концентрацию интермедиатов гликолеза в островковых клетках; 3) вещества угнетающие метаболизм глюкозы (манногептулоза и 2-дезоксиглюкоза), препятствуют секретеции инсулина. С другой стороны, имеются наблюдения, результаты которых свидетельствуют в пользу существования механизма распознавания глюкозы за счет активации ею мембранного рецептора (глюкорецептор), в следствие чего, запускается «процесс высвобождения» инсулина. В механизме, с помощью которого гликолиз стимулирует секрецию инсулина может принимать участие увеличения в клетке уровня НАД * Н и НАДФ * Н, равно как и концентрации Н +. Характерной особенностью реакции инсулина на глюкозу является ее двухфазность. Начальный быстрый «всплеск секреции» начинается в пределах 1 мин. после введения глюкозы, достигает максимума в пределах 2 мин. и снижается в последующие 3-5 мин. Вторая фаза, начинается спустя 5-10 мин. после начала инфузии глюкозы и продолжается в течение последующего часа. В опытах на перфузируемой поджелудочной железе ингибитор синтеза белка пуромицин ослабляет действие второй фазы, но не влияет на раннюю фазу секреции инсулина. Эти данные позволили пред-положить, что в В - клетке содержится два пула инсулина.
   

Кроме глюкозы, стимулирующим влиянием на освобождение и секрецию инсулина обладают аминокислоты (аргинин, лейцин), глюкогон, гастрин, секретин, панкреозимин, желудочной ингибиторной полипептид, нейротензин, бомбезин, сульфаниламидные препараты, В - адреностимуляторы, глюкокортикоиды, соматотропный гормон, адренокортекотропный гормон. Подавляют секрецию и освобождение инсулина гипогликемия, соматостатин никотиновая кислота, диазоксид, А - адреностимуляция, фепитоин, фенотиазины. Инсулин в крови находится в свободном (иммуннореактивный инсулин; ИРИ) и связанном состоянии. Деградация инсулина происходит в печени (до 80%), почках и жировой ткани под влиянием глютатионтрансферазы и глютатионредуктазы (в печени), инсулиназы (в почках), протеолитических ферментов (в жировой ткани). Проинсулин и С - пептид также подвергаются деградации в печени, но значительно медленнее.

Инсулин является анаболическим гармоном, усиливающим синтез углеводов, белков, нуклеиновых кислот и жира. Осуществляет утилизацию, метаболизм и «кладирование» поступающих в организм пищевых веществ. Он также участвует в процессах роста и дифференциации тканей. Ниже представлены основные биологические эффекты инсулина:

Углеводный обмен.

1. 
   Увеличение утилизации глюкозы мышцами и жировой тканью.
   
2. 
   Увеличение синтеза гликогена печенью и мышцами.
   
3. 
   Повышение фосфорилированной глюкозы.
   
4. 
   Усиление гликолиза.
   
5. 
   Уменьшение глюконеогинеза.
   
6. 
   Уменьшение гликогенолиза.
   

Жировой обмен.

1. 
   Повышение липогинеза.
   
2. 
   Повышение активности липопротеиновой липазы.
   
3. 
   Увеличение синтеза жирных кислот.
   
4. 
   Увеличение образования глицерофосфата.
   
5. 
   Увеличение этерификации жирных кислот в триглицериды.
   
6. 
   Уменьшение липолиза.
   
7. 
   Уменьшение кетогинеза.
   

Белковый обмен.

1. 
   Увеличение анаболизма белка.
   
2. 
   Увеличение поглощения аминокислот.
   
3. 
   Увеличение синтеза белка.
   
4. 
   Уменьшение катаболизма белка.
   

Обмен нуклеиновых кислот.

1. 
   Увеличение синтеза нуклеиновых кислот.
   
2. 
   Увеличение синтеза РНК.
   
3. 
   Увеличение синтеза ДНК.
   

Период биологической полужизни инсулина находится в пределах 4-5 мин. Основным местом разрушения инсулина является печень, которая извлекает 40-60% гормона из крови за 1 пассаж. Как отмечалось, после связывания с рецепторами инсулин подвергается интернализации в печени и локализуется в лизосомах - месте средоточения в клетке разнообразных ферментов разрушения. Обнаружены по меньшей мере 2 фермента с инсулиндеградирующей активностью. Одним из них является глутотион-инсулинтрансгидрогеназа -восстанавливающий фермент, который расщепляет дисульфидный связи, высвобождая интактные А - и В - цепи. Идентифицированы также протеазы, инактивирующие инсулин, расщепляя пептидные связи. В почках происходит распад 15-20% инсулина. Почечный клиренс инсулина привлекает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на элиминацию гормона из крови не только за счет фильтрации, но и за счет канальцевых механизмов. У больных с недостаточностью почек поглощение инсулина в почках может снижаться до 9%. А - клетки синтезирует глюкагон. В островках поджелудочной железы человека они распределяются по всей площади островка. Хотя А - клетки островка поджелудочной железы были описаны M.A.Lane еще в 1907 году, но только в 1962 G.Baum и Coubi с помощью прямой флюоресценции установили, что глюкагон секретируется именно этими клетками. S.H.Stoub с соавторами (1955) получили кристаллическую форму глюкагона, W.W.Bromer с соав. (1957) определили последовательность аминокислотных остатков в молекуле глюкагона свиньи. Оказалось, что молекула представляет собой полипептидную цепь, состоящую из 29 аминокислотных остатков, в которой N - концевой аминокислотой является гистигин, а C - концевой треонин. Молекулярная масса глюкагона 3485, изоэлектрическая точка 6,2. В отличии от инсулина глюкагон сохраняет одну и ту же аминокислотную последовательность у всех изученных видов млекопитающих. Местом биосинтеза глюкагона являются А - клетки островков Лангерганса. В самих островковых клетках синтез глюкагона проходит вначале стадию образования более крупного предшественника (проглюкагона), молекулярная масса которого определена в 9000 и который лишен гликогенолитической активности. После расщепления этой молекулы до глюкагона содержимое секреторных гранул в А - клетки выделяется в процессе экзоцитоза, который аналогичен таковому для инсулина. У здоровых лиц, потребляющих смешанную пищу, секреция глюкагона на протяжении дня колеблется в очень узких пределах. Таким образом, относительно постоянный уровень глюкагона отличается от уровня инсулина, претерпевающего отчетливые колебания при приеме смешанной пищи или даже при еще меньших изменениях (100-200 мг/л) содержание глюкозы в крови. Основными физиологическими стимулами секреции глюкагона у здорового человека служит белковая пища, инфузия аминокислот или физическая нагрузка, особенно если она велика или длительна. Физиологические приросты содержания глюкагона вызывают повышение уровня глюкозы в крови за счет стимуляции гликогенолиза и глюконеогенеза в печени. Наоборот снижение концентрации глюкагона ниже исходного уровня приводит к снижению в печени продукции глюкозы. Реакция инсулина, вызываемая белковой пищей, обеспечивает поглощение и утилизацию клетками содержащихся в ней аминокислот. Однако само по себе повышение уровня инсулина должно было бы снизить выход глюкозы из печени и тем самым вызвать гипогликемию. Одновременный же прирост уровня глюкагона препятствует проявлению такого эффекта инсулина и обеспечивает сохранение продукции глюкозы на стабильном уровне. Поскольку при приеме смешанной пищи не изменяется содержание глюкагона можно предположить, что глюкагон в ходе эволюции приобрел роль регулятора гликемии главным образом при потреблении мяса. Секрецию глюкагона регулируют глюкоза, аминокислоты, гастроинтерстинальные гармоны и симпатическая нервная система. Угнетают продукцию глюкагона соматостатин, гипергликемия, уровень свободных жирных кислот в крови. Содержание глюкагона в крови повышается при декомпенсированном сахарном диабете, глюкагономе. Инактивируется он преимущественно в печени и почках путем расщепления на неактивные фрагменты под влиянием ферментов карбоксипептидазы, трипсин, хемотрипсина и др.

Основной механизм действия глюкагона характеризуется увеличением продукции глюкозы печенью путем стимуляции его распада и активации глюконеогенеза. Глюкагон связывается с рецепторами мембраны гепатоцитов и активирует фермент аденилацитазу, которая стимулирует образование цАМФ. При этом происходит накопление активной формы фосфорилазы, участвующей в процессе глюконеогинеза. Кроме того, подавляется образование ключевых гликолитических ферментов и стимулируется выделение энзимов, участвующих в процессе глюконеогинеза. Другая глюкозозависимая ткань - жировая. Связываясь с рецепторами адиоцитов с образованием глицерина и свободных жирных кислот. Этот эффект осуществляется путем стимуляции цАМФ и активации гармончувствительной липазы. Усиление липолиза сопровождается повышением в крови свободных жирных кислот, включением их в печень и образованием кетокислот. Глюкагон стимулирует гликогенолиз в сердечной мышце, что способствует увеличению сердечного выброса, расширению артериол и уменьшению общего периферического сопротивления, уменьшает агрегацию тромбоцитов, секрецию гастрина, панкреозимина и панкреотических ферментов. Образование инсулина, соматотропного гармона, кальцитопеина, катехоламинов, выделение жидкости и электролитов с мочой под влиянием глюкагона увеличивается. В отличии от инсулина глюкагон разрушается в основном не в печени, а в почках. Вследствие этого уровень глюкагона в плазме при уремии повышается, несмотря на отсутствие его гиперсекреции.

Ю.П.Алексеев и А.Х.Мирхаджаев в 1978 году выдвигали гипотезу, согласно которой сахарный диабет является бигормональным заболеванием, возникающим вследствие отсутствия инсулина и избытка глюкагона. Усиленная продукция кетоновых тел при диабетическом кетоацидозе также приписывается избытку глюкагоном. Всевозможные исследования положили начало изучению биохимическим и физиологическим взаимоотношениям между инсулином и глюкагоном в регуляции продукции сахара печенью путем гликогенолиза и глюконеогенеза. Введение глюкагона стимулирует многие метаболические процессы, включая гликогенолиз, глюконеогенез и избирательное образование глюкозы. Levine R. впервые было показано, что инсулин является гармоном обеспечивающим приток глюкозы из внеклеточного пространства, тогда глюкагон главным образом влияет на ее поступление в это пространство. Очевидно, если концентрация глюкозы во внеклеточном пространстве остается постоянной во время колебаний ее потока, то это является следствием как равного поступления глюкозы в это пространство, так и равного ухода из него. Подобное равновесие возможно лишь в условиях тесного взаимодействия А - и В - клеток. Гипотеза о бигармональном нарушении при сахарном диабете была привлечена для объяснения развития диабетического кетоацидоза. Это обусловлено тем, что глюкагон стимулирует ферментотивную систему карнитин-ацилтрансферазы, ускоряет окисление с образованием кетоновых тел. То, что глюкагон активно участвует в развитии диабетического кетоацидоза подтверждают клинические наблюдения, в которых введение соматостатина предупреждало возникновение кетоацидоза у инсулинозависимых больных.

D - клетки секретирующие соматостатин имеют в своей цитоплазме гранулы, которые несколько крупнее, чем в А - и В - клетках, но менее плотные. В 1973 году в лаборатории, руководимой R.Guillimin, из гипота-лямуса овец был изолирован пептид, названный соматостатином, угнетавший спонтанное высвобождение СТГ. В том же году был осуществлен син-тез этого пептида. Соматостатин является тетродекопептид с молекулярным весом 1600, состоящий из 13 аминокислотных остатков. Необычное распределение D - клеток в организме, а именно их распределение среди других экзокринных и эндокринных клеток, в нервных окончаниях, синоптических пузырьках, поджелудочной железе, желудочно-кишечном тракте, щитовидной железе, сетчатке, является морфологической основной для повсеместного действия соматостатина. Биологическая роль соматостатина заключается в подавлении секреции СТГ, АКТГ и ТТГ, гастрина, глюкагона, инсулина, метиллина, ренина, секретина, вазоактивного желудочного пептида, желудочного сока, панкреатических ферментов и электролитов. Он понижает абсорбцию ксилизы, сократимость желчного пузыря, кровоток внутренних органов, перистальтику кишечника, а также уменьшает освобождение ацетилхолина из нервных окончаний и электровозбудимость нервов. Период полураспада парентериально введенного соматостатина составляет 1-2 мин., что позволяет рассматривать его как гормон и нейротрансмиттер. Многие эффекты соматостатина опосредуются через его влияние на вышеперечисленные органы и ткани. Механизм же его действия, с помощью которого соматостатин влияет на се-крецию инсулина, противоречивость имеющихся данных пока не позволяет решить, снижает ли соматостатин концентрацию цАМФ в В - клетках, изменяет его приток кальция или увеличивает А - адренергическую активность. В островке поджелудочной железы человека РР - клетки обнаруживают по его периферии и, кроме того, в паренхиме около протоков малого и среднего калибра. Панкреотический полипептид (РР) был выделен J.Kammel и соав. в 1968 из поджелудочной железы цеплят. Молекула РР состоит из 36 аминокислотных остатков, его молекулярная масса 4200. РР угнетает внешнесекреторную деятельность поджелудочной железы и способствует релаксации желочного пузыря. Это позволяет предположить, что РР как бы сохраняет ферменты поджелудочной железы и вызывает задержку желчи до следующего приема пищи. В 1984 был очищен и идентифицирован амилин или амилоидный полипептид островков поджелудочной железы. Предполагают, что амилоидный белок островков является местным секреторным продуктом, участвующим в патогенезе сахарного диабета 1 типа. K.H.Gohnson с соав. (1991) установили, что амилин локализуется в секреторных гранулах В - клетках и высвобождается из них вместе с инсулином в ответ на введение глюкозы или других веществ (Fehmann H.S. et all, 1990). Изучая механизм влияния амилина на углеводный обмен, T.G.Rink и соав. (1991) установили, что инсулин и амилин влияют на цикл Кори. Если инсулин стимулирует накопление периферических запасов гликагона, то амилин стимулирует как глинеогенез, так и гликолиз. В скелетных мышцах амилин снижает скорость поглощение глюкозы и накопление гликогена, увеличивает гликогенолиз. При этом активность фосфорилазы увеличивается в 2 раза, а стимуляция гликогенолиза осуществляется через цАМФ - независимую протеинкиназу.

3. 
   Нарушения углеводного обмена в результате патологической деятельности гормонов.
   

Существует два типа клеток, в которых «сгорает» сахар (глюкоза). Одни из них глюкоза принимает легко без участия инсулина. Обычно внутри этих клеток уровень глюкозы почти такой же как и вне клетки. Из таких клеток состоят наши почки, мозг и кровеносные сосуды. Клетки другого типа потребляют глюкозу только с помощью инсулина. К ним относятся клетки мышц и жировой ткани. Инсулин способствует проникновению глюкозы внутрь этих клеток, которая затем или используется для текущих нужд, или накапливается. Без инсулина глюкоза просто не может пройти сквозь стенки клеток и становится недоступной для получения энергии. Непосредственным источником энергии является глюкоза при ее окислении. Основное расщепление углеводов происходит в тонком кишечнике, где под влиянием ферментов поджелудочной железы (диастоза, мальтоза, сахароза) они превращаются в моносахариды. Глюкоза, подвергаясь фосфорилированию, служит отправным элементом всех превращений углеводов - окисления, синтеза из нее гликогена и жира. Схематично этот процесс можно представить следующим образом: АТФ Глюкоза + гексокиназа гексо-монофосфат + АДФ. Активатором гексокиназы в реакции фосфорилирования глюкозы является инсулин. Обогатившись макроэргической фосфатной связью, глюкоза получает возможность проникнуть в стенку кишечника и т.д.

Для того чтобы проникнуть в клетки почки из портального круга кровообращения, глюкоза вторично подвергается процессу фосфорилирования. В результате повторного фосфорилирования, происходящего под влиянием гексокиназы, образуется глюкозо-6-фосфат, что делает глюкозу вновь физиологически активной. При повторном фосфорилировании, как и на первом этапе, активность гексокиназы повышается инсулином.

Значение пентозного цикла в обмене веществ велико, ибо этот цикл представляет собой единственный источник рибозо-5-фосфата, который используется для синтеза РНК. При окислении глюкозы в пенторном цикле образуется большая часть восстановленного НАДФИ + Н+, необходимого для синтеза жирных кислот.

Причиной возникновения резкой гипергликемии при СД заключается, как уже указывалось, в недостатке инсулина, обеспечивающего, с одной стороны, нормальную проницаемость клеточных мембран скелетных и сердечной мышц, а также некоторых других тканей по отношению к глюкозе, с другой стороны, регулирующего активность ряда ферментов печени и уравновешивающего влияния на нее группы диабеточных гормонов. Наиболее легким нарушением углеводного обмена при диабете является снижение толерантности к глюкозе на фоне норамльной концентрации ее в крови натощак. В этих условиях принятая глюкоза не вызывает аде-кватной реакции инсулина и поэтому избегает поглощения печенью и медленее метаболизируется периферическими тканями. С количественной точки зрения, если у здорового человека печень утилизирует 60% из 100% принятой внутрь глюкозы, то при нередко выраженном диабете только 40% этого количества метаболизируется печенью. При абсолютной или относительной недостаточности инсулина в исходном состоянии повышается уровень глюкозы натощак. У таких больных продукция глюкозы обычно не изменена или незначительно повышена тогда как функциональный кругооборот глюкозы (отношение утилизации глюкозы к ее концентрации в плазме) снижена. Кроме того, вдвое повышается относительная роль глюконеогенеза в общей продукции глюкозы печенью. Повышение глюконеогенеза при умеренной недостаточности инсулина согласуется с тем, что для угнетения глюконеогенеза требуется сравнительно больше количества инсулина, чем для угнетения гликогенелиза. В крайней ситуации полной недостаточности функции В - клеток даже выраженная гипергликемия натощак не может вызвать секреторного ответа этих клеток. В отсутствие «сдерживающего влияния, оказываемого исходным количеством инсулина» продукция глюкозы печенью в 3 раза и более норму главным образом за счет ускорения глюконеогенеза. Хотя почки также содержат ферменты, необходимые для глюконеогенеза, при диабете у человека не наблюдается дополнительного поступления глюкозы в кровоток из почек. Клиническим эквивалентом этих нарушений является выраженная гипергликемия, наблюдаемая при диабетическом кетоацидозе или гиперсмолярной коме, не сопровождаемой кетозом.

Одним из проявлений нарушения углеводного обмена при сахарном диабете является глюкозерия. В моче здорового человека сахара нет, т.к. он реабсорбируется почечными канальцами из протекающей через них «первичной» мочи. Реабсорбция глюкозы по С.М.Лейтесу может проходить только после ее фосфорилирования, что осуществляется ферментом гексокиназой. После фосфорилирования глюкоза может поступать из почек в кровь лишь в том случае, если на нее воздействует фосфатоза. Механизм действия последней заключается в отщеплении от глюкозы фосфорной кислоты. При инсулиновой недостаточности вследствие нарушения процессов фосфорилирования глюкозы реабсорбция ее снижается. Гипергликемия ведет к обезвоживанию тканей. Это происходит вследствие повышения осмотического давления крови и ее влияния на ЦНС (полидипсия), нарушается нормальный клеточный обмен и усиливается диурез (полиурия).

3. 
   Нарушение липидного обмена в результате патологической деятельности гормонов.
   

Основным запасным источником энергии в организме являются жиры. По мере необходимости жиры из жирной ткани поступают в виде неэстерифицированных (свободных) жирных кислот (СЖК) в кровь, а затем в печень. После распада в печени жиры используются тканями в качестве энергетического материала. Триглицериды, поступившие в кровь из жировых депо, комплексируются в печени с А - и В - глобулинами и выходят из нее в составе А - и В - липопротеидов.

Нарушение липидного обмена возникает при диабете чаще вторично, в результате первичных изменений в обмене углеводов. При декомпенсированном диабете часто повышается содержание в плазме СЖК, триглицеридов и холестерина. Распространенность гипер-гликемии при ИЗСД может достигать 50%. Увеличение концентрации СЖК является следствием их усиленного высвобождения из жировых депо, т.к. скорость образования новых жирных кислот у больных диабетом снижена. Таким образом, при диабете увеличен приток СЖК из жировых депо в печень и другие ткани. Усиление липолиза происходит в результате выпадения нормального тормозного влияния инсулина на гормончувствительную липозу в жировой ткани. Кроме того снижение утилизации глюкозы приводит к уменьшению содержания глицерин-3-фосфата, необходимого для реэстерификации жирных кислот в самой жировой клетке.

Механизм гиперглицеридемии при диабете более сложен. В норме богатые триглицеридами липопротеины попадают в плазму либо в виде хиломикронов, образующихся из жира, содержащегося в пище, либо в виде липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОИП), синтезируемых в печени и кишечнике. Высвобождение жирных кислот из триглициридов обоих видов и их поглощение жировой тканью зависят от липопротеиновой липазы, содержащейся в эндотелии капилляров и активизирующейся инсулином. При не леченном или недостаточно компенсированном диабете снижение активности липопротеиновой липазы обусловливает повышение уровня триглицеридов в плазме, что влияет на содержание хиломикронов, ЛПОНП или чаще обоих кланов липопротеинов. В повышении синтеза триглицеридов может играть роль и увеличенная доставка жирных кислот в печень, поскольку в этом органе образование эфиров между жирными кислотами и глицерином при диабете не нарушается. В результате у больного декомпенсированным диабетом, несмотря на практически полное прекращение синтеза жирных кислот, может увеличиваться перегруженная жирами печень и повышаться уровень триглицеридов в крови. Закономерная зависимость между контролем гликемии и уровнем холестерина в сыворотке отсутствует. Основным остается тот факт, что гипер-холестеринемия является, вероятно, одним из факторов, обусловливающих ускорение развития атеросклероза при диабете.

При резко выраженной недостаточности инсулина изменения жирового обмена в жировой ткани, печени и мышцах обусловливают накопление кетоновых тел (В - оксибутират, ацетоацетат и ацетон). Нормальный «сдерживающий» эффект инсулина на кетонемию обусловливается его способностью тормозить липолиз, снижать окисление жирных кислот до кетоновых тел в печени и стимулировать утилизацию последних мышцами. При тяжелой инсулиновой недостаточности увеличивается как доставка жирных кислот в печень, так и активность фермента, ограничивающего скорость окисления жирных кислот в данном органе (ацилкарни-тинтрансфераза). Изменения активности этого фермента в печени опосредуется повышением содержания карнитина и снижением уровня малония-КОА (первый, промежуточный продукт синтеза жирных кислот), который в норме ингибирует ацилкарнитинтрансферазу.

3. 
   Нарушение белкового обмена в результате патологической деятельности гормона.
   

Выраженный дефицит инсулина сопровождается отрицательным азотистым балансом и резким белковым истощением. При ювенильном инсулин-зависимом диабете частым осложнением в случае некомпенсированного заболевания является задержка роста. Такие нарушения не вызывают удивления, ибо инсулин, если он присутствует в нормальных количествах, стимулирует синтез белка и поглощение аминокислот мышцами и тормозит расход белка и высвобождение аминокислот мышечной тканью. Изменения белкового обмена сказываются и на глюконеогенезе, поскольку избыточная продукция глюкозы при диабете, сопровождающемся кетозом отчасти зависит от повышения утилизации образующихся из белка предшественников.

При инсулинозависимом диабете с легко или умеренно выраженной гипергликемией изменяется содержание аминокислот в крови, их поглощение печенью и высвобождение мышцами. При спонтанном диабете у человека неоднократно отмечали снижение концентрации (аланина) в плазме и повышение концентрации аминокислот. Несмотря на снижение уровня аланина в плазме, поглощение этой глюкогенной аминокислоты и других предшественников глюкозы печенью увеличивается в 2 раза и более. Вследствие такого повышения поглощения субстратов на долю глюконеогенеза приходится более 30-40% от общей продукции глюкозы печенью, тогда как у здорового человека эта величина составляет 15-20%. Поскольку содержание аланина в крови при диабете снижается, увеличение его поглощения печенью обусловливается повышением фракционной экстракции этой аминокислоты. В отсутствии нормального «сдерживающего» эффекта инсулина на глюконеогенез печень выступает в роли сифона, снижающего концентрацию аланина в артериальной крови.

У больных диабетом количество азотистых продуктов в мышце после приема белковой пищи восстанавливается труднее, чем в норме. В отличие от интенсивного и длительного поглощения аминокислот с разветвленной цепью мышичной тканью сопровождающее прием белковой пищи у здорового человека, у больных диабетом наблюдается лишь транзиторное поглощение их. Вследствие этого снижается общее поглощение аминокислот мышцами, а уровень аминокислот с разветвленной цепью в плазме после приема белковой пищи чрезмерно повышается. Это согласуется с известным стимулирующим влиянием инсулина на поглощение мышцами аминокислот, особенно с разветвленной цепью увеличение концентрации в артериальной крови, а снижение поглощения аминокислот после приема белковой пищи указывают на то, что диабет характеризуется нарушением не только к глюкозе, но и к белку. Нарушения белкового обмена при диабете усугубляются тем, что аминокислоты, захваченные мышечной тканью, не включаются в белок, а преимущественно распадаются. Торможение синтеза белка из аминокислот является предпосылкой для образования из них углеводов. При сахарном диабете образование углеводов из белка, значительно увеличивается. Неоглюкогенез из белка возрастает под влиянием АКТГ и глюкокартикоидов. Изменение нейроэндокринной регуляции обменных процессов приводит при СД и к нарушению белкового состава плазмы крови. Это выражается в уменьшении содержания альбуминов, повышении альфа-2, В- и Y-глобулинов. Нарушается обмен гликопротеидов, что проявляется в повышении в сыворотке крови альфа-2-гликопротеидов, а также гексод, связанных с белками. Нарушение обмена гликопротеидов обусловлено, с одной стороны, дефицитом инсулина, а с другой - нарушением функции гипофиза, надпочечников и половых желез.

В процессе превращения белка в углеводы образуется аммиак, мочевина и другие продукты распада. В связи с этим при не леченном или декомпенсированном СД возникает гиперазотемы с последующей гиперазотурией. Последняя обусловлена усиленным образованием аммиака как в печени, так и в почках из глютамина.