Наслед болезни НЕВРА. Наследственные болезни часть общей наследственной изменчивости человека
 Скачать 49.28 Kb.
|
|
- Наследственные болезни - часть общей наследственной изменчивости человека. - В развитии наследственных признаков или болезней принимают участие наследственная конституция (генотип) и внешняя среда. Во всех проявлениях действие генов осуществляется в тесном взаимодействии с факторами среды. клиническая генетика - Система научных знаний, наблюдений за наследственностью и изменчивостью у человека на всех уровнях ее организации: молекулярном, клеточном, организменном, популяционном. Фенотип - индивидуальное развитие человека, формирование его внешних признаков. Фенотип есть реализация в конкретной внешней среде генотипа человека. ► Генотип заложен в оплодотворенной яйцеклетке – зиготе. ► Материальный носитель наследственной информации, передаваемой из поколения в поколение - хромосомы клеточных ядер. ► Хромосомы представлены двумя видами – аутосомами и половыми хромосомами. ► В организме есть 2 типа клеток – соматические и половые. ► Соматические клетки содержат полный набор - 23 пары гомологичных хромосом (22 пары аутосом и 1 пару половых хромосом). ► Размножение соматических клеток – митоз. ► В половых клетках содержится гаплоидный набор хромосом - 23 хромосомы. ► Процесс деления половых клеток – мейоз. ► Нарушения в процессе мейоза и последующего митоза служат источником хромосомных болезней. ► В хромосомах в линейной последовательности в определенных местах (локусах) находятся дискретные единицы наследственности – гены Любые проявления жизнедеятельности организма - результат взаимодействия наследственных и средовых факторов. Болезнь также развивается на основе тесного взаимодействия внешних повреждающих и внутренних факторов. ► Все болезни в зависимости от относительной значимости наследственных и средовых факторов в их развитии можно подразделить на 3 группы: ► наследственные болезни, ► болезни с наследственной предрасположенностью, ► ненаследственные болезни. Наследственные болезни: этиологическим фактором являются мутации. ► Болезни с наследственной предрасположенностью развиваются у лиц с определённой генетической характеристикой под влиянием факторов окружающей среды. Эти болезни называют также мультифакториальными. Наследственность — этиологический и патогенетический фактор. Для пенетрантности мутантных генов необходим соответствующий фактор окружающей среды. Ненаследственные болезни - определяющую роль играет среда. Травмы, инфекционные болезни, ожоги и т.д. Здесь генетические факторы могут влиять на течение патологических процессов (выздоровление, восстановительные процессы, компенсация нарушенных функций). Врожденные заболевания – состояния, существующие при рождении ребенка. Врожденные заболевания могут быть как наследственные, так и вызванные другими, ненаследственными факторами. Ребенок с гидроцефалией, внутриутробно перенесший токсоплазмоз. Клинические проявления: поражение головного мозга, глаз, внутренних органов. Фетальный алкогольный синдром - ► Короткая глазная щель (на 2 или более стандартных отклонения ниже среднего); ► Сглаженный губной желобок (вертикальное углубление между носом и верхней губой); ► Тонкая верхняя губа. Наследственные заболевания связаны с наследственными структурами организма. Подразделяются на генные (изменение структуры хромосом) и хромосомные (изменение числа хромосом). ► Типы хромосомных мутаций: числовые и структурные. Возможны в половых и соматических клетках. ► Числовые мутации - добавочные хромосомы (трисомии) или отсутствие одной или части хромосом (моносомии). Либо увеличение на полный гаплоидный набор хромосом (три, тетраплоидии). ► Структурные изменения: делеция , дупликация, инверсия, Транслокация. Классификация хромосомных заболеваний I. Хромосомные болезни, связанные с аномалиями числа хромосом при сохранении их структуры. II. Хромосомные болезни, обусловленные структурными перестройками хромосом. Определение типа клеток, в которых возникла мутация (в гаметах или зиготе): ► Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней. Все клетки организма несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию. ► Соматические мутации - если аномалия возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления, развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Это явление называется мозаицизм, а формы хромосомных болезней - мозаичными. Для того, чтобы мозаичная форма по клинической картине совпадала с полной, необходимо иметь не менее 10% клеток с аномальным набором. По времени возникновения мутации (в поколении) бывают: ► - Спорадические - мутация возникла заново в гаметах здоровых родителей или на стадии зиготы. ► - Наследуемые (семейные) - когда родители уже имели подобную аномалию. Хромосомные аберрации (структурные нарушения ) ► Транслокация - перенос участка из одной хромосомы в другую или в другое место этой же хромосомы. Исходы - гибель, ВПР, высокий риск рождения больных детей. Например, слияние 2-х хромосом в одну (синдром Дауна) - 21 хромосома с 14-ой или 15-ой (Робертсоновская транслокация). ► Инверсия - при разрыве хромосомы в двух местах освобожденный участок разворачивается на 1800 и вновь встает на прежнее место. Исходы - спонтанные аборты, множественные ВПР, малые аномалии развития, умственная отсталость, редко – отсутствие клиники. ► Делеция – утрата части хромосомы из-за 2-х разрывов и одного воссоединения хромосомы с утратой сегмента. ► Дупликация – удвоение сегмента хромосомы (полиплоидность по данному сегменту). ► Генные болезни – болезни, вызванные генными мутациями (изменение структуры ДНК). Генные мутации наследуются в соответствии с законами Менделя в зависимости от рецессивности или доминантности генов. Существуют доминантный и рецессивный тип наследования заболеваний. ► С учетом локализации генов и характеристики доминантности наследование бывает: ▪ Аутосомно –доминантное ▪ аутосомно –рецессивное ▪ доминантное, сцепленное с х– хромосомой ▪ рецессивное, сцепленное с х– хромосомой Клиническая картина генных заболеваний определяется пенетрантностью и вариациями экспрессии мутации. ► Экспрессивность – степень проявления признака, соответствует тяжести течения в клиническом понимании; ► Пенетрантность – частота или вероятность проявления. Бывает полной и неполной. Полная пенетрантность - ген проявляется у каждого человека. Если в некоторых семьях его фенотипическое проявление выпадает, то говорят о неполной пенетрантности (мандибулярный прогнатизм – 65%). Понятие геномного импринтинга – это понятие «новой генетики» - функциональной моносомии. ► В геноме есть две хромосомы, но независимо от доминантности или рецесивности признака может работать только одна из них. ► Синдром Прадера-Вилли – мужское происхождение и синдром Ангельмана – материнского происхождения. В первом случае в коротком плече 15 хромосомы наблюдается проявление отцовского гена, материнский заблокирован. Во втором случае в том же локусе 15 хромосомы блокирован мужской ген. Моногенные болезни ► составляют значительную долю наследственной патологии и насчитывают сегодня более 4500 заболеваний; ► выявляются у 30-65 детей на 1000 новорожденных, что составляет 3,0-6,5%; ► в структуре общей смертности детей до 5 лет на их долю приходится 10-14%; ► представляют значительные трудности в своевременной диагностике и эффективном лечении; приводят к значительному нарушению качества жизни больных, инвалидизации и раннему летальному исходу. Классификация моногенных болезней ► 1. По ведущей системной патологии - по органному и системному типу ► 2. По этиологии - болезни с установленным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом. По каталогу Маккьюсика в 1990 г. этот класс составил около 100 болезней, на конец 1993 г. их было 328, к 2001 г. около 500 (10-11% всех МБ), к настоящему времени их 933; - болезни с неустановленным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом. Сейчас это около 80% всех МБ. Первичный молекулярный дефект - определение дефектного гена и установления вида его конкретных изменений, т.е. изменения в генетическом локусе. Первичный биохимический дефект - уровень простой биохимической реакции, в которой участвует белковый продукт нормального гена и которая первично нарушается из-за дефекта в структуре белка. 3. По типу наследования патологического признака - аутосомно-доминантные, - аутосомно-рецессивные, - доминантные, сцепленные с Ххромосомой - рецессивные, сцепленные с Ххромосомой - митохондриальные. 4. По преимущественному поражению того или иного вида обмена. Выделено более 700 форм, в том числе 200 с установленным биохимическим дефектом. ► болезни аминокислотного обмена (фенилкетонурия, тирозиноз, лейциноз и т.д.); ► болезни углеводного обмена (галактоземия, гликогенозы, мукополисахаридозыит.д.); ► болезни липидного обмена, болезни накопления (эссенциальные семейные липидозы, ганглиозидозы, сфинголипидозы, цереброзидозы, лейкодистрофии, гиперлипидемии); ► болезни биосинтеза кортикостероидов (адреногенитальный синдром, гипоальдостеронизм и др.); ► болезни пуринового и пиримидинового обмена (оротовая ацидурия, подагра и др.); ► болезни порфиринового и билирубинового обмена (синдромы Жильбера, Криглера-Найяра, порфирии и др.); ► болезни эритрона (анемия Фанкони, гемолитические анемии, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.); ► болезни металлов (болезни Вильсона-Коновалова, Менкеса, семейный периодический паралич и др.); ► болезни транспорта систем почек (болезнь де Тони-ДебреФанкони, витамин D-резистентный рахит, тубулопатии и др.); ► болезни лейкоцитов (недостаточность аденозиндезаминазы, септический гранулематоз и др.). Семиотика наследственных заболеваний (общие особенности клинических проявлений) ► Семейственность; ► Хроническое, прогредиентное, рецидивирующее течение; ► Наличие специфических симптомов или их сочетание; ► Вовлечение в патологический процесс первично многих органов или систем органов (свойство генов - эффект плейотропии); ► Резистентность к наиболее распространенным методам терапии; ► Фенотипические особенности индивида: ► Антропометрия; ► Наличие врожденных пороков развития; ► Наличие микроаномалий развития / стигм дизэмбриогенеза. ► Патологический фенотип наследственного синдрома складывается из устойчивого сочетания отдельных симптомов (минимальные диагностические признаки), создающих в совокупности специфическое «фенотипическое ядро» заболевания, являющееся основой для установления диагноза. ► Синдром - совокупность внешних и внутренних, морфологических и функциональных аномалий и врожденных пороков, вызванных единым морфологическим фактором. ► врождённый порок развития - морфологический дефект органа, части органа или большой области тела, ведущий к нарушению функции органа. ► могут быть изолированные, системные и множественные (в органах 2 и более систем). В 30% являются проявлением хромосомных заболеваний. ► Наследственно обусловленные врождённые пороки развития возникают у индивидов при наличии либо генных мутаций, эффект которых проявляется в виде эмбрионального дисморфогенеза, либо хромосомных и геномных мутаций (хромосомные болезни). Экзогенно обусловленные пороки развития - следствие действия тератогенных факторов в эмбриональном периоде, во время органогенеза. Тератогены могут оказывать цитоповреждающее действие, вызывать нарушение дифференцировки клеток в зачатках органов или мутации. К ним относятся ионизирующая радиация, лекарственные вещества (талидомид, диазепам, гидантоин, варфарин, вальпроевая кислота, стероидные гормоны и др.), вредные привычки (курение, алкоголь, наркотики), недостаточное питание (дефицит витаминов и микроэлементов), биологические факторы (краснуха, цитомегалия и др). з общего количества врождённых пороков развития: генетически обусловленные формы (генные и хромосомные) составляют примерно 20-30%, мультифакториальные — 30-40%, экзогенные (тератогенные) — 2- 5%, неясной этиологии — 25-50%. В зависимости от стадии онтогенеза, когда патогенный фактор действовал на развитие организма, врождённые пороки развития бывают следствием гаметопатий, бластопатий, эмбриопатий и фетопатий. методы клинической генетики - Генеалогический метод относится к наиболее универсальным методам в медицинской генетике - установление наследственного характера признака; - определение типа наследования и пенетрантности гена; - анализ сцепления генов и картирование хромосом; - изучение интенсивности мутационного процесса; - расшифровка механизмов взаимодействия генов; - медико-генетическое консультирование. Биохимический метод (направлен на выявление метаболического дефекта) Показания: ► умственная отсталость, психические нарушения; ► нарушение физического развития - аномальный рост и строение волос или ногтей; неправильный рост с искривлением костей туловища и конечностей, чрезмерное отложение жира, гипотрофия или кахексия, тугоподвижность или разболтанность суставов; ► плохое зрение или полная слепота, тугоухость или глухота; ► судороги, мышечная гипотония, гипер- и гипопигментация, фоточувствительность, желтуха; ► непереносимость отдельных пищевых продуктов и лекарственных препаратов, нарушение пищеварения, частая рвота, диарея, жидкий стул, гепато- и спленомегалия; ► почечно-каменная болезнь, холестаз; ► гемолитические анемии. цитогенетический метод Показания: ► множественные пороки развития (с вовлечением трех и более систем); наиболее постоянные нарушения - пороки развития головного мозга, опорно-двигательной системы, сердца и мочеполовой системы; ► умственная отсталость в сочетании с нарушениями физического развития, дисплазиями, гипогенитализмом; ► стойкое первичное бесплодие у мужчин и у женщин при исключении гинекологической и урологической патологии; ► привычное невынашивание беременности, особенно на ранних стадиях; ► нарушение полового развития (гипогонадизм, половые инверсии); ► небольшая масса ребенка, рожденного при доношенной беременности. Применение цитогенетического метода обусловило развитие нового направления - клинической цитогенетики, которая позволяет: - установить происхождение структурно перестроенных хромосом и их точную классификацию; - выделить синдромы, обусловленные дисбалансом по участкам индивидуальных хромосом; - накапливать сведения об изменениях хромосом в опухолевых клетках, у больных с наследственными заболеваниями крови и т.д. Популяционно-статистический метод Основан на изучении наследственных болезней в больших популяциях со статистической обработкой данных. Популяция в генетическом смысле это пространственно-временная группа скрещивающихся между собой особей одного биологического вида. Генетическая структура популяции – это доля гомо- и гетерозигот в ней. Генные частоты – доля доминантных и рецессивных аллелей одного и того же гена в этой популяции. Выражается в долях единицы или в процентах. МОЛЕКУЛЯРНО-ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ МЕТОД ДНК-диагностика (зондовая). Позволяет диагностировать заболевание на уровне первичного молекулярного дефекта - патологического гена. Точность в установлении причины наследственного дефекта абсолютна. ► Среди основных методов ДНК-диагностики выделяются: - дозовый блот-гибридизационный анализ; - анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ); - полимеразная цепная реакция (ПЦР); - анализ полиморфизма микросателлитных последовательностей. Близнецовый метод ► Метод исследования по партнеру – позволяет определить роль генотипа в наследовании сложных признаков. Близнецы могут быть: Однояйцевые – развиваются из одной яйцеклетки, оплодотворенной одним сперматозоидом Разнояйцевые – две яйцеклетки и два сперматозоида. Дерматоглифический метод ►– исследование рельефа кожи на пальцах, ладонях и подошвах стоп (закладка узора между 11 и 19 неделями) Медико-генетическое консультирование (МГК) ► специализированная помощь населению по предупреждению появления в семье больных с наследственной патологией ► коммуникативный процесс, в результате которого активно заинтересованные пациенты с наследственными заболеваниями получают сведения о характере данного заболевания, а также способах его предупреждения и лечения Основные задачи МГК: ► Установление точного диагноза наследственного заболевания; ► Определение типа наследования заболевания в данной семье; ► Составление прогноза рождения ребенка с наследственной болезнью; ► Расчет риска повторения болезни в семье; ► Определение наиболее эффективного способа профилактики; ► Помощь семье в принятии правильного решения; ► Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей, населения. Показания для МГК: ►установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье - рождение ребенка с врожденным пороком развития; ► задержка физического развития или умственная отсталость у ребенка; ► аномалии полового развития; ► повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения; ► выявление патологии в ходе просеивающих программ; ► кровнородственные браки; ► воздействие известных или возможных тератогенов в первые 3 месяца беременности; ► неблагополучное протекание беременности. Факторы повышенного риска рождения детей с хромосомными болезнями: ► Потомство с трисомией появляется у одних и тех же женщин повторно с частотой не менее 1%. ► Родственники пробанда с трисомией 21 или другими анеуплоидиями имеют несколько повышенный риск рождения ребенка с анеуплоидией. ► Кровное родство родителей может повысить риск трисомии у потомства. ► Резко повышается риск рождения ребенка с трисомией у матери, чей возраст превышает 35 лет. После 45 лет каждая 5 беременность завершается рождением ребенка с хромосомной болезнью. Показания к пренатальной диагностике ► возраст матери старше 35 лет; ► наличие у предшествующего ребенка болезни Дауна, хромосомной или генной патологии, ВПР; ► носительство хромосомной транслокации; ► гетерозиготное состояние по гену наследственного дефекта обмена. Методы пренатальной диагностики ► неинвазивные - УЗИ, фетоскопия, определение фетопротеина; ► инвазивные - биопсия хориона (хориоцентез с культивированием клеток), амниоцентез с цитологическим, цитогенетическим, биохимическим, молекулярно - генетическим изучением клеток амниона и околоплодной жидкости, кордоцентез (пункция вены пуповины и исследование крови плода, биопсия клеток плода). Скринирующе (просеивающие) программы Цель - выявление заболевания в доклинической стадии. Прежде всего - наследственные болезни обмена. Они включаются в программы массового просеивания, отбираются по ряду критериев: ► 1. Заболевания, приводящие к выраженному снижению жизне- и трудоспособности без своевременного выявления и лечения. ► 2. Заболевания, достаточно распространенные в популяции (частота не менее 1:50 000 - 200 000 новорожденных). ► 3. Заболевания, которые поддаются лечению с достижением принципиального эффекта для пациента, для которых разработаны эффективные методы профилактики. ► 4. Заболевания, для которых разработан адекватный просеивающий тест. Сегодня в числе скринируемых заболеваний в России: ► Муковисцидоз (частота - 1:1,5-2 000), ► Врожденный гипотиреоз (1:4,7-5 000), ► Фенилкетонурия (1:10 000), ► Галактоземия (1:35-50 000), ► Адреногенитальный синдром (1:8000-1:15 000). ► (В Москве дополнительно: глутаровая ацидурия тип 1, тирозинемия тип 1, лейциноз, метилмалоновая/пропионовая ацидурия, недостаточность биотинидазы и недостаточность среднецепочечной ацилКоА дегидрогеназы жирных кислот). Обсуждается – до 30. Скрининг не дает окончательный диагноз, а выявляет предположительных «больных», которым затем требуется углубленное обследование с использованием биохимических, молекулярно-генетических и клинических методов Синдром «суперженщины». • XХX- синдром трисомии X. • Частота 1:1000. • Кариотип 47,ХХХ. Описаны тетра- и пентосомии. Нерасхождение половых хромосом в мейозе или при первом делении зиготы. • Клинически - значительный полиморфизм. Женский организм с мужеподобным телосложением. Могут быть недоразвиты первичные и вторичные половые признаки. 75% - умеренная умственная отсталость. Может быть нарушена функция яичников (вторичная аменорея, дисменорея, ранняя менопауза). Иногда могут иметь детей. Повышен риск заболевания шизофренией. • С увеличением числа дополнительных Х-хромосом нарастает степень отклонения от нормы. При тетра - и пентасомии: выраженные черепно-лицевые дисморфии, нарушение развития зубов и скелета, половых органов. синдром полисомии по Y-хромосоме • Частота 1 на 1 000 мальчиков. Кариотип 47 XYY. • Высокий рост, физическое, умственное и половое развитие в норме. Склонность к агрессивному поведению, приводящая к совершению антисоциальных (в т.ч. криминальных) поступков. Редко незначительное снижение интеллекта. Синдром Клайнфельтера - набор половых хромосом XXY; - Описан в 1942 году Х. В. Клайнфельтером как синдром мужскогo гипогонадизма; - Возникает чаще в результате оплодотворения аберрантной ХХ яйцеклетки сперматозоидом, имеющим Yхромосому; - 2-2,5 на 1000 новорожденных мальчиков; - Проявляется половым недоразвитием. Клиника ярка в пубертатном периоде: высокий рост, астеническая конституция (узкие плечи, широкий таз, слаборазвитая мускулатура), гипогенитализм, скудная растительность на лице, гинекомастия. Наружные половые органы – по мужскому типу и половая функция сохраняется, но чаще бездетность вследствие атрофии семенных канальцев. До 20% мужского бесплодия - синдром Клайнфельтера. Невыраженная задержка умственного развития, вялость, инертность, пассивность, отсутствие интереса к окружающему, склонность к аффектам, у взрослых - ожирение и склонность к алкоголизму. Небольшие органические изменения – частичный птоз, нистагмоид, анизорефлексия, миопия, астигматизм и др. синдром Шерешевского-Тернера • ХО - (моносомия X). Частота 1:2000-1:3000 девочек. Кариотип 45,Х. У 55% - кариотип 45,X, у 25% - изменение структуры одной из Х-хромосом. 15% - мозаичность в виде двух или более клеточных линий, одна из которых имеет кариотип 45,X, а другая представлена кариотипами 46,XX или 46,XY. Третья клеточная линия наиболее часто представлена кариотипом 45,Х, 46^ХХ, 47,ХХХ. Фенотип женский. Половые и соматические нарушения. Половой инфантилизм. Менструации отсутствуют. Не способны к деторождению. Низкий рост (135-145 см), короткая шея, «вид сфинкса», деформация локтевых суставов, укорочение пястных и плюсневых костей, отсутствие фаланг пальцев, деформация лучезапястного сустава, остеопороз. Пороки сердца, коарктация аорты, незаращение межжелудочковой перегородки, сужение устья аорты, пороки развития почек. Птоз, катаракты, миопии. Интеллект близок к норме, небольшая умственная отсталость. Частота клинических проявлений: низкорослость - 98 %, неправильное телосложение - 92 %, бочкообразная грудная клетка - 75 %, укорочение шеи - 63 %, низкий рост волос на шее - 57 %, высокое «готическое» нёбо - 56 %, крыловидные складки кожи в области шеи - 46 %, деформация ушных раковин - 46 %, укорочение костей и аплазия фаланг - 46 %, деформация локтевых суставов - 36 %, множественные пигментные родинки - 35 %, лимфостаз - 24 %, пороки сердца и крупных сосудов - 22 %, повышенное артериальное давление - 17 %. Синдром дауна После 35 лет частота существенно возрастает, а в возрасте 49 лет она составляет в среднем 1:12. До 80% нерасхождений приходится на мейоз I при оогенезе. Соотношение мальчиков и девочек составляет 1:1. Полная трисомия по хромосоме 21 — 95%-96%; • 2. Мозаицизм, сочетающий трисомию с нормальным набором хромосом – 1%; • 3. Транслокация хромосомы 21 на хромосомы группы D или G (чаще всего на хромосому 14) – 1,9% . • Умственная отсталость • Монголоидный разрез глаз • Мышечная гипотония; • Расхождение прямых мышц живота; • Разболтанность суставов; • Плоское лицо, плоская спинка носа, эпикант • Маленькие (или деформированные) ушные раковины • Врожденные пороки развития ССС, • Вторичный иммунодефицит, • Нарушение пищеварения, • Выражен авитаминоз • Склонность к ожирению в подростковом возрасте. • Низкий рост, неуклюжая походка Неинвазивная пренатальная диагностика - I триместр беременности –расширение толщины воротникового пространства (ТВП - скопление подкожной жидкости на задней поверхности шеи плода) более 3 мм (при синдроме Дауна в 80- 85% случаев). II триместр беременности (тройной тест, 15-18 нб): Повышенный уровень ХГЧ в сочетании со сниженными уровнями АФП и эстриола. При использовании тройного теста можно выявить примерно 60% плодов с патологией Лечебная помощь пациентам с синдромом Дауна • Врожденные пороки сердца устраняются оперативно. • Постоянное проведение общеукрепляющего лечения. • Полноценное питание. • Внимательный уход за ребенком, защита его от действия вредных факторов окружающей среды (простуда, инфекции). • Специальные методы обучения, укрепления физического здоровья с раннего детства, лекарственная терапия, направленная на улучшение функций ЦНС. • Alberto C. S. Costa et al., 2013 «Prospects for Improving Brain Function in Individuals with Down Syndrome»: EGCG (галлат эпигалокатехина –ингибитор DYRK1A-киназы). • Многие пациенты способны вести самостоятельную жизнь, овладевают несложными профессиями, создают семьи. Синдром патау Простая полная трисомия хромосомы 13 - 80—85% больных. Нерасхождение хромосом в мейозе у матери. Передача дополнительной хромосомы 13 в робертсоновских транслокациях Мозаицизм, неробертсоновские транслокации Клиническая симптоматика синдрома Патау • Голопрозэнцефалия; • Микроцефалия или тригоноцефалия; • Лоб скошенный, низкий; глазные щели узкие, переносье запавшее, ушные раковины низко расположенные и деформированные. • Типичный признак — расщелины верхней губы и неба, а также полидактилия; • Около 80% детей - врожденные пороки сердца: дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, открытый артериальный проток, декстрокардия. • Незавершенный поворот кишечника, кисты почек (30%), аномалии внутренних половых органов, дефекты поджелудочной железы. • Флексорное положение кистей. • В ряде случаев- циклопия и пробосцис (хоботообразный отросток). • Практически всегда глубокая идиотия вследствие нарушения развития структур мозга. • Средняя продолжительность жизни - семь дней, и только примерно 5,6% детей доживают до возраста одного года и старше. • В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинство детей умирают в первые недели или месяцы. • Средняя продолжительность жизни выше для девочек, чем для мальчиков, и выше среди афро-американских детей, чем для не-афро-американских детей (Pawelec et al., 2015). • Описаны около 12 случаев продолжительности жизни в течении нескольких лет. Пренатальная неинвазивная диагностика плодов с синдромом Патау • Большинство признаков можно обнаружить на УЗИ II триместра, б/х маркеры менее специфичны. • Б/х скрининг I триместра: сниженный уровень β – ХГЧ и РАРР-А. • Б/х скрининг II триместра не выявляет группу высокого риска по рождению детей с синдромом Патау. • УЗИ признаки: голопрозэнцефалия, spina bifida, замедление развития плода; • Увеличение ТВП в сроки от 10-й до 14-й недели беременности: общий фенотипический признак трисомий; • У 70% плодов - тахикардия. Синдром эдвардса • 95% - простая трисомная форма. • Мозаичные формы. • Транслокационные формы крайне редки, и это частичные, а не полные трисомии. • Соотношение мальчиков и девочек 1:3. • Пренатальное недоразвитие, хотя роды происходят в срок (иногда удлинен), масса тела при рождении не более 2200 гр. В 50% случаев - маленькая плацента, слабая активность плода, единственная пупочная артерия. Клиническая симптоматика синдрома Эдвардс • Череп долихоцефалической формы (вытянутая); • Нижняя челюсть и отверстие рта маленькие; • Глазные щели узкие и короткие; • Ушные раковины деформированы и низко расположены, обычно без мочек; • Кисты почек; • Флексорное положение кистей; • Редко - спинномозговая грыжа и расщелина губы (5%). • Погибают в раннем возрасте (90% до 1 года) от осложнений, вызванных врожденными пороками развития (асфиксия, пневмония, кишечная непроходимость, сердечнососудистая недостаточность). Аномально развитая стопа (стопакачалка); I палец короче второго. Неинвазивная пренатальная диагностика: • Б/х скрининг I триместра: сниженный уровень β – ХГЧ и РАРР-А. • БХ скрининг II триместра: АФП-понижен; ЭС-понижен, ХГЧ- понижен. • УЗИ I и II триместра: a) Увеличенная ТВП (77–91%); b) Отсутствие или гипоплазия носовой кости (53%); c) Генерализованный отек кожи (49%); d) Омфалоцеле (21%); е) Аномальная форма головы плода (strawberry or lemon) (43%). СИНДРОМ КОШАЧЬЕГО КРИКА Делеция от трети до половины длины 5р. 80% - мутации de novo; 10% -12% - родители носители сбалансированных транслокаций, 8%-10% - другие цитогенетические варианты. При рождении характерный признак - специфический плач, похожий на мяуканье кошки (признак пропадает первому году жизни). Связан с измененной гортанью: сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной складчатостью слизистой, уменьшением надгортанника. Роды происходят в срок, вес на 20% меньше, чем у здоровых детей. Рост в среднем меньше на 50%. Первые два года жизни отстают в развитии из-за недоразвития сосательного рефлекса, дисфагии, мышечной гипотонии, гастроэзофагального рефлюкса. Могут встречаться асфиксия, свист при дыхании. 75% умирают в течении первых месяцев жизни, 90% - в первый год из-за патологии сердечно-сосудистой системы, аспирации, пневмонии. Описаны больные в возрасте 50 лет и старше. У всех пациентов - умственная отсталость. Иногда способны говорить, чаще используют общение с помощью жестов. Может быть гиперчувствительность к звукам. Характерно самоповреждение: ударение головой о предметы, самокусание. • микроцефалия (с возрастом становится более очевидной), • лунообразное лицо (может пропадать с возрастом), • гипертелоризм, эпикант, монголоидный разрез глаз, страбизм (косоглазие), • опущенные вниз уголки губ, • большие носовые отверстия, • мандибулярная микроретрогения (недоразвитие нижний челюсти), • низкопосаженные деформированные ушные раковины • пороки внутренних органов встречаются редко, чаще поражается сердце (дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок). • Факоматозы (от греч. phakos - пятно) - гетерогенная группа наследственных нейрокожных заболеваний, отличительной чертой является поражение производных эктодермы - кожи и ее дериватов, нервной системы, сетчатки, висцеральных органов. • Известно более 30 заболеваний. Наиболее изучены нейрофиброматоз Реклингхаузена, туберозный склероз, энцефалотригеминальный ангиоматоз Штурге- Вебера, ретиноцеребеллярный ангиоматоз Гиппеля-Линдау. • Более редкие - гипомеланоз Ито, атаксиятелеангиэктазия, болезнь базально-клеточного невуса, синдром недержания пигмента, прогрессирующая лицевая гемиатрофия (синдром Пари-Ромберга) и др. • Трудности диагностики из-за с выраженного клиническим полиморфизма и возраст-зависимого дебюта симптомов. Пациенты наблюдаются врачами практически всех специальностей. Болезнь Бурневиля Прингла – туберозный склероз Q85.1 – генетически детерминированное заболевание из группы факоматозов с широким спектром клинических проявлений, сопровождающееся развитием множественных доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах, включая головной мозг, глаза, кожу, сердце, почки, печень, легкие, желудочно-кишечный тракт, эндокринную и костную систему • Установлено, что ТС может развиваться в результате мутации двух генов: гена гамартина (TSC1) на хромосоме 9, и гена туберина • (TSC2) на хромосоме 16. Оба гена - супрессоры опухолевого • роста, для развития ТС достаточно нарушения функции • одного из них. Наследуется по аутосомно-доминантному • типу с практически полной пенетрантностью. с 20 недели гестации до рождения *рабдомиома сердца Перинатальный период •субэпендимальные узлы *множественные кисты почек *синдром WPW *фиброзные бляшки на лбу *эпилептические приступы Период новорожденности •Фокальные эпилептические приступы с/без вторичной генерализации До 1 года *инфантильные спазмы/синдром Веста *гипопигментные пятна на коже *задержка психомоторного развития *гамартомы сетчатой оболочки глаз До 5 лет *синдром Леннокса-Гасто *аутизм, нарушения обучения *ангиофибромы лица 6-12 лет *умственная отсталость, тяжелое течение эпилепсии *субэпендимальные узлы, гигантоклеточная астроцитома Взрослые *нормальное умственное развитие, если не было эпилепсии *ангиомиолипомы почек (осложнения: гематурия и кровотечения) *лимфангиолейомиоматоз легких, пневмоторакс, дыхательная недостаточность *околоногтевые фибромы • Туберы встречаются у 95-100% больных ТС. Участки фокальной корковой дисплазии с уменьшением ГАМКэргических нейронов, характеризуются потерей цитоархитектуры коры мозга. Они единичны или множественные, размером от миллиметров до нескольких сантиметров. • Существует связь между фокусом на ЭЭГ и тубером, выявленным при МРТ. Тубер может быть «немым» – неэпилептогенным. • Субэпендимальные узлы (СЭУ) встречаются у 95-98%. Множественные, размером 2-10 мм, локализуются в стенках боковых желудочков, частично или полностью кальцифицированы. Прямая зависимость между тяжестью эпилепсии при ТС и числом корковых туберов и СЭУ. Число туберов 8 и более – фактор риска манифестации эпилепсии в первые два года жизни. • Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА) - 5-20% случаев. Опухоль, расположенная у отверстия Монро, более 5 мм в диаметре, с подтвержденным ростом, накапливающая контрастный препарат. • Медленно растущая глионейрональная опухоль, не способная к спонтанной регрессии. Рост связан с риском развития острой гидроцефалии, последствия которой могут быть фатальными • У 85% детей с ТС - признаки поражения ЦНС: инфантильные спазмы, эпилепсия, когнитивные и поведенческие нарушения, аутизм. • Неврологические проявления разнообразны: от нормального интеллекта и отсутствия эпилептических приступов до выраженной задержки умственного развития и эпилепсии, приводящей к инвалидности Изм.кожи = • Гипопигментированные пятна (от 3-4 до 100 и более). Диффузны, асимметричны, появляются с рождения в первые 3 года жизни, содержат клетки со сниженным содержанием меланина. • Депигментированные волосы, брови и ресницы. • Гиперпигментированные пятна цвета «кофе с молоком» встречаются реже, имеют овальную или округлую форму, размеры в пределах 1-5 см, число пятен не выше 5. • Аденома сальных желез (ангиофиброма лица) чаще появляются в возрасте 3-11 лет. Расположены билатерально-симметрично – «крылья бабочки». • Фиброзные бляшки – располагаются на лбу и волосистой части головы унилатерально, выступают над поверхностью кожи, шероховатые на ощупь. • Участки «шагреневой кожи» расположены асимметрично на спине в пояснично-крестцовом отделе в виде пятен желто-коричневого цвета, напоминают свиную кожу или апельсиновую кожуру. • Околоногтевые фибромы - узелки, расположенные на пальцах или латеральной поверхности ногтевого ложа под ногтевой пластинкой. Размер от 1 до 10 мм. Глазные симптомы • У 50% больных, в первые 2 года жизни. • Гамартомы сетчатки (факомы), располагаются поверх сосудов сетчатки, по краю диска зрительного нерва и на периферии. • Ангиофибромы век, депигментация радужной оболочки или сетчатки глаза. • Атипичная колобома, катаракта, отек диска зрительного нерва, выпадение полей зрения, скотомы, кровоизлияния в стекловидное тело. Кардиальные = • Рабдомиома возникает внутриутробно или в первые месяцы жизни. • Расположена интрамурально или пролабирует в полость, становится причиной смерти от сердечной недостаточности. • Является доброкачественной опухолью (фетальная гамартома), четко отграниченная от окружающих тканей. Случаи малигнизации не описаны. • Симптомы: нарушения сердечного ритма и сократительной функции миокарда при интрамуральном расположении, сердечная недостаточность вследствие обструкции камер сердца. Внут органы: • Ангиомиолипомы и кисты почек. • Почечно-клеточная карцинома. • Лимфангиомиоматоз легких. • Ангиомиолипомы надпочечников, печени, ректальные полипы. • Характерной особенностью этих изменений является их множественный характер, двустороннее поражение парных органов, длительное бессимптомное течение. Лечение • Купирование симптомов поражения отдельных органов для повышения качества и продолжительности жизни пациентов. • Препарат Эверолимус – уменьшение некоторых вариантов опухолей. • Первым шагом в лечении остается постановка правильного диагноза. Симптоматическое и хирургическое лечение. • Прогноз неблагоприятен при наличии большого количества туберов (более 10, крупных размеров лобной и парасагиттальной локализации), при наличии полиморфных судорог, резистентных к антиконвульсантам, с дебютом на первом году жизни. • Прогноз более благоприятен при дебюте судорог после 2- летнего возраста, симметричных инфантильных спазмах, одном типе судорог с низкой частотой, хорошей реакцией на противосудорожные препараты, при наличии 5 или менее туберов исключительно затылочной локализации. МЫШЕЧНАЯ ДИСТРОФИЯ ДЮШЕНА • Характеризуется: • ЧАСТОЙ ВСТРЕЧАЕМОСТЬЮ • РАННИМ НАЧАЛОМ (ДО 3-ЛЕТ) • ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМ ТЕЧЕНИЕМ • ПЕРЕДАЕТСЯ ПО РЕЦЕССИВНОМУ ТИПУ, СЦЕПЛЕНА С ХХРОМОСОМОЙ КЛИНИКА • УТИНАЯ ПОХОДКА • УПЛОТНЕНИЕ ИКРОНОЖНЫХ МЫШЦ (ЗА СЧЕТ ПСЕВДОГИПЕРТРОФИИ) • АТРОФИИ МЫШЦ БЕДРА,ТАЗОВОГО ПОЯСА, ПЛЕЧЕВОГО ПОЯСА, РУК • ГИПЕРЛОРДОЗ • БОЛЕЮТ ТОЛЬКО МАЛЬЧИКИ • КРЫЛОВИДНЫЕ ЛОПАТКИ • ГИПО- ИЛИ АРЕФЛЕКСИЯ • МЫШЕЧНЫЕ И СУХОЖИЛЬНЫЕ КОНТРАКТУРЫ • КАРДИОМИОПАТИЯ • УМСТВЕННАЯ ОТСТАЛОСТЬ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ПОВЫШАЕТСЯ • УРОВЕНЬ ФЕРМЕНТА КРЕАТИНФОСФОКИНАЗЫ, • АКТИВНОСТЬ АЛЬДОЛАЗ, ЛАКТАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ СИМПТОМ ГОВЕРСА – ВСТАВАНИЕ ЛЕСЕНКОЙ Перонеальная амиотрофия или болезнь Шарко – Мари ◼ Хроническое прогрессирующее заболевание, основным проявлением которого служит мозжечковая атаксия. ◼ Встречается в нескольких поколениях одной семьи, т.е. передается по аутосомнодоминантному типу • Характеризуется развитием атрофии мышц стоп, затем кистей. Заболевание носит наследственно семейный характер аутосомнодоминантный или рецессивный сцепленный с полом КЛИНИКА • Прогрессирующее похудание мышц. • Парестезии и боли различной интенсивности, вплоть до очень сильных; они локализуются в конечностях, особенно в нижних. • Глубокая атрофия мышц с креатинурией • Патологические гены обладают высокой пенетрантностью и пропуски поколений редки. Начинается в позднем возрасте (20- 45 лет). • Главный признак болезни – атаксия. • мозжечковые нарушения (дизметрия, адиадохокинез, скандированная речь и т.д.) и снижение интеллекта (вплоть до глубокой деменции). • Чаще отмечается оживление сухожильных рефлексов; • повышение мышечного тонуса по спастическому типу; • патологические рефлексы; • деформация стопы наблюдается не всегда. Глазодвигательные и зрительные нарушения: • Птоз • парез отводящего нерва • недостаточность конвергенции • атрофия зрительных нервов • сужение полей зрения • снижение остроты зрения. Лечение Используется поддерживающая терапия: креатина хлорид, антиоксиданты, аминокислотные препараты При прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна может применяться преднизолон Сбалансированное лечебное питание (продукты, содержащие белок, полиненасыщенные жирные кислоты, витамины, микроэлементы). Курсовой прием поливитаминных препаратов и микроэлементов (активал, мультитабс, биовиталь, мильгамма, нейровитан, неуробекс). ОРТОПЕДИЯ При начальных проявлениях контрактур, ретракции сухожилий используются щадящий массаж с применением трофических мазей, ЛФК, фиксация конечности в положении достигнутой коррекции контрактуры суставов, шины, валики для профилактики контрактур, фиксация конечностей в физиологическом положении на ночь с использованием туторов; Для адаптации передвижения с оптимальной коррекцией деформаций используются стельки, ортопедическая обувь, надколенники. При доброкачественных формах миодистрофий в стадии компенсации возможно проведение оперативного вмешательства для предупреждения и коррекции контрактур, сухожильных ретракций, деформаций. |