инф блок 1 тема движение. Наследственные синдромы множественных пороков развития с нарушением функций опорнодвигательной системы
 Скачать 32.68 Kb.
|
|
Информативно-дидактический блок по теме: Наследственные синдромы множественных пороков развития с нарушением функций опорно-двигательной системы Наследственные болезни – это патологические состояния, в основе которых лежит изменение наследственного материала. В развитии таких заболеваний главную роль играют нарушения в структуре гена или хромосомы. Любой медицинский работник сталкивается в своей практике с наследственной патологией. По данным Всемирной организации здравоохранения 5-8% детей рождаются с наследственной патологией. Из них около: 1-3% рождается с генными мутациями; 0,5-1% – с хромосомными патологиями; 2,5-3,5% случаев – врожденные пороки развития; 40-50% ранней детской смертности (перинатальной) и инвалидности с детства обусловлены наследственными факторами; 30% больничных коек в детских стационарах занято больными с наследственной патологией. Причиной формирования наследственных нарушений служат мутации – нарушения структуры, количества наследственного материала или его функционирования на различных уровнях организации (ген, хромосома, геном). Процесс формирования мутаций (мутагенез) происходит под действием мутагенов (физических, химических, биологических). Классификация наследственных болезней человека. Наследственные болезни человека классифицируют по характеру изменения наследственных структур. Выделяют два основных типа нарушений: 1. Хромосомные болезни – группа врожденных патологических состояний, проявляющихся аномалиями развития и обусловленных нарушениями числа или структуры соматических хромосом (аутосомные синдромы) или половых хромосом (гоносомные синдромы). 2. Генные болезни: Моногенные болезни (обусловлены нарушением деятельности и поражением одного определенного гена). Полигенные (мультифакториальные) болезни (обусловлены комбинированным действием неблагоприятных внешних и генетических факторов риска, формирующих наследственную предрасположенность к заболеванию). Генные болезни, общая характеристика группы Заболевания, вызванные генными мутациями, определяют как болезни обмена веществ. Генные мутации могут происходить в генах, ответственных за: • синтез cтруктурных белков (гемоглобин и др.); • белков, ответственных за транспорт веществ через клеточные мембраны; • белков-ферментов (энзимов) - наиболее изученный класс заболеваний, имеющих название энзимопатий. Помимо перечисленного, существуют и другие подходы в классификации наследственных, генных болезней. В частности: I. По типу наследования: 1. Аутосомно-доминантные болезни: нейрофиброматоз, несовершенный остеогенез, синдром Марфана, ахондроплазия, болезнь хорея Гентингтона, синдром Элерса-Данло, миотоническая дистрофия, семейная гиперхолестеринемия и др. 2. Аутосомно-рецессивные болезни: муковисцидоз, фенилкетонурия, болезнь Гоше, серповидно-клеточная анемия, талассемия, атаксия Фридрейха, болезнь Тея-Сакса, адреногенитальный синдром и др. 3. Х-сцепленные доминантные болезни: витамин Д - резистентный рахит, синдром Ретта, орофациодигитальный синдром, синдром недержания пигмента и др. 4. Х-сцепленные рецессивные болезни: дальтонизм, гемофилия А и В, миодистрофия Дюшенна-Беккера, синдром ломкой Х-хромосомы, синдром Хантера, синдромы Леша - Нихана, Мартина-Белл и др. II. По органному и системному типу: 1. Болезни нервной системы: системные дегенерации с поражением мозжечка, нервно-мышечные заболевания, факоматозы и т.д. 2. Болезни сердечно-сосудистой системы: семейные формы гиперхолестеринемии, гиперлипопротеидемия и гипертриглицеридемии, семейная недостаточность липопротеиновой липазы, наследственный амилоидоз и др. 3. Болезни органов дыхания: альвеолярный микролитиаз, идиопатический диффузный фиброз легких, изолированный легочной гемосидероз, наследственный спонтанный пневмоторакс, первичная легочная гипертензия, синдром Картегенера, трахеобронхомегалия. 4. Болезни желудочно-кишечного тракта: синдром мальабсорбции, в том числе врожденный дефицит лактазы, непереносимость белка коровьего молока и белка сои, целиакия, врожденная хлоридная диарея, дефицит энтерокиназы и др. 5. Болезни соединительной ткани и скелета: синдром Марфана, ахондроплазия, врожденная косолапость, мукополисахаридозы, муколипидозы, несовершенный остеогенез, синдром Элерса-Данлоса и др. 6. Болезни кожи и ее придатков: ангидротическая и гидротическая эктодермальная дисплазия, врожденная аплазия кожи, ихтиоз и ихтиозоформные дерматозы, ладонно-подошвенные кератодермии, пигментная ксеродерма, буллезный эпидермолиз, синдром Блума и др. 7. Болезни почек и мочевыводящих путей: синдром Альпорта, болезнь де Тони-Дебре-Факони, глюко-диабет, гипофосфатемический рахит, наследственный нефрит, несахарный диабет, поликистозная болезнь, почечный канальцевый ацидоз и др. 8. Болезни эндокринных органов: врожденный гипотиреоз, гипофизарный нанизм, адреногенитальный синдром и др. 9. Болезни органов слуха, зрения, половой сферы и др. III. По виду нарушения обмена веществ. Это наиболее распространенная классификация. Нередко эту группу заболеваний называют энзимопатии или наследственные болезни обмена (НБО). В данной группе заболеваний выделяют: 1. НБО аминокислот: алкаптонурия, альбинизм, гистидинемия, гомоцистинурия, фенилкетонурия, лейциноз и др. 2. НБО углеводов: галактоземия, гликогенозы, мукополисахаридозы, непереносимость фруктозы и др. 3. НБО липидов: ганглиозиды, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, цереброзидозы, муко- и сфинголипидозы и др. 4. НБ стероидного обмена: адреногенитальный синдром, гипоальдостеронизм, гипотиреоз и т.д. 5. НБО пуринов и пиримидинов: оротовая ацидурия, подагра, синдром Леша-Нихана и др. 6. НБО порфирина, билирубина: синдром Жильбера, Криглер-Найяра, порфирии и т.д. 7. НБ эритрона: анемия Фанкони, гемолитическая анемия, недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и др. 8. НБО металлов: болезнь Вильсона-Коновалова, Менкеса, семейный периодический паралич и др. Лизосомные болезни или тезаурисмозы (болезни накопления). Митохондриальные болезни. Согласно перечню Международной классификации болезней, к заболеваниям опорно-двигательного аппарата относятся более 150 нозологий, поражающих скелетно-мышечную систему: мышцы, кости, суставы и соединительные ткани, такие как сухожилия и связки. Наследственные нарушения соединительной ткани (ННСТ) или дисплазия соединительной ткани (dis – нарушения, plasia – развитие, образование) – это нарушение структуры соединительной ткани в эмбриональный и постнатальный периоды вследствие генетически измененного фибриллогенеза внеклеточного матрикса, которое приводит к расстройству гомеостаза на тканевом и органном уровнях с прогредиентным течением. Морфологически заболевание характеризуется изменениями коллагеновых, эластических фибрилл, гликопротеидов, фибробластов и протеогликанов, в основе которых лежат наследуемые мутации генов, кодирующих синтез и пространственную организацию коллагена, белково-углеводных комплексов, а также мутации генов ферментов и кофакторов к ним. Остеохондродисплазия с дефектами роста трубчатых костей и позвоночника – группа врожденных наследственных заболеваний скелета, характеризующихся нарушением эмбрионального развития костно-хрящевой системы и сопровождающихся системным поражением скелета. Согласно Международной номенклатуре наследственных заболеваний костей, к остеохондродисплазиям относят: нарушения роста длинных костей и позвоночника, нарушения развития хряща и фиброзного компонента скелета. Ахондроплазия – аутосомно-доминантное врожденное заболевание. Чаще всего встречаются вновь возникшие мутации у больных. Заболевание характеризуется карликовостью, возникающей из-за нарушения роста костей скелета. Впервые заболевание было описано под названием «хондродистрофия». В дальнейшем, после подробного изучения хондродистрофия была переименована в ахондроплазию, иногда ее называют болезнью Парро-Мари. Возникновение заболевания связывают с мутациями в гене FGFR3. Он кодирует белок рецептора фактора роста фибробластов 3-го типа (FGFR3), который участвует в развитии и поддержании костной и мозговой ткани. FGFR3 принимает участие в регуляции нескольких важных клеточных процессов, включая рост и деление клеток, дифференцировку клеток, образование кровеносных сосудов, заживление ран и эмбриогенез. Мутации приводят к изменению белка FGFR3: замене глицина на аргинин в положении белка. Частота ахондроплазии составляет 1 на 15.000-40.000 новорожденных. Иногда первые признаки заболевания можно увидеть уже с 21-й недели развития плода. При рождении нарушения заметны с первых дней жизни: голова увеличена, руки и ноги укорочены. Больные имеют низкий рост (при рождении – 46-48 см, у взрослых – 120-130 см), большой череп с выступающим затылком и выступающими лобными буграми (псевдогидроцефальная форма черепа). Конечности укорочены за счет проксимальных отделов, широкие и короткие кисти, пальцы расположены в виде трезубца, часто у больных наблюдается изодактилия, выражена варусная деформация коленных суставов, умеренная гипотония. Дети отстают в двигательном развитии. Интеллект, как правило, нормальный. Наблюдается повышенная разгибаемость большинства суставов, за исключением локтевых. Отмечаются частые отиты, нарушения слуха, гидроцефалия, различные неврологические нарушения. Рентгенологически выявляется диспропорция лицевой и мозговой частей черепа, укорочение основания черепа. Трубчатые кости укорочены и утолщены. Гомозиготность при данном заболевании (может быть у потомства в браке двух больных) – летальна. Несовершенный остеогенез (НО) – врожденное метаболическое заболевание кости, также известное как “врожденная недостаточность и ломкость кости” или болезнь Лобштейна-Вролика. НО встречается с частотой 1 на 10.000-20.000 живых новорожденных. Заболевание характеризируется вовлечением в патологический процесс костей и мышц и вызывается дефектом в синтезе первого типа коллагена, который является главным компонентом матрицы кости. Патогенез заболевания. Выявлено более чем 200 мутаций в генах COL1A1 или COL1A2, кодирующих составные цепи коллагена первого типа. Наиболее легкие и распространенные формы НО обусловлены преждевременной остановкой кодонов или дефекта при сплайсинге РНК, что ведет к уменьшению абсолютного количества коллагена первого типа. В результате синтеза дефектного коллагена остеобласты у пациентов с НО производят меньше костного матрикса, чем требуется. Клиническая картина охватывает широкий спектр как скелетных, так и экстраскелетных симптомов. НО зависит от тяжести заболевания и может проявляться летальными вариантами, явными скелетными аномалиями у детей или иметь типичную манифестацию у людей зрелого возраста. Из-за различной и многообразной клинической картины НО часто пропускается или поздно верифицируется, либо пациент лечится под другим диагнозом. У детей с НО выявляют задержку физического развития, сколиоз, прогрессирующие деформации длинных костей, тугоухость, патологию прорезывания зубов. Переломы могут возникать во внутриутробном периоде, в момент родов или в постнатальном периоде. Иногда переломы начинаются в возрасте 7-12 лет. Чаще отмечаются переломы длинных трубчатых костей, ребер, ключиц. Переломы чаще бывают поперечными, иногда – косыми. Множественные переломы одной и той же конечности приводят к ее незначительному укорочению и искривлению. Тяжесть заболевания обусловливается частотой переломов, прогрессирующей деформацией, хронической болью в костях и потерей подвижности. Классификация несовершенного остеогенеза. В настоящее время широко применяют классификацию D. Sillence (1979, 1981), которая базируется на данных клинического и рентгенологического обследования пациента и позволяет выделить четыре генетических типа заболевания. Следует отметить, что во время формирования классификации считали, что НО наследуется как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу, однако сейчас доказано, что единственный тип наследования – аутосомно-доминантный с семейным мозаицизмом. Характеристика типов несовершенного остеогенеза. І тип – является наиболее легкой и распространенной формой НО. Характеризуется легким течением, врожденной или ранней тугоухостью, костными изменениями умеренной тяжести, у пациентов голубые, синие или аспидно-серые склеры. Переломы выявляются в различный период жизни больного, но чаще возникают в раннем неонатальном периоде, в то время, когда ребенок начинает ходить, в пубертате и в пожилом возрасте, когда развивается остеопороз. Изменения со стороны позвоночника (кифоз, сколиоз) встречаются только у 20 % пациентов. II тип (перинатально-летальный) – это самый тяжелый вариант болезни. Новорожденные со II типом НО рождаются с задержкой внутриутробного развития, с голубыми склерами, короткими деформированными нижними конечностями (genu varum), имеют множественные переломы. Как правило, умирают до или сразу же после рождения, иногда живут несколько месяцев. III тип – проявляется тяжелыми прогрессирующими деформациями, несовершенным дентиногенезом. Дети рождаются с несколькими переломами и имеют голубые склеры, которые становятся белыми к отрочеству. С возрастом возникают О-образные деформации конечностей, бочкообразная грудная клетка с последующим формированием килевидной деформации грудной клетки (pectus carinatum). Эти пациенты имеют прогрессирующий кифосколиоз. Иногда широкая грудная клетка “ложится” на узкий таз. Как правило, дети с III типом НО заканчивают жизнь в инвалидном кресле с невозможностью себя обслуживать. IV тип – характеризуется широкой вариабельностью клинических проявлений. Симптоматика подобна I типу НО, за исключением нормального цвета склер. Часто бывают деформации позвоночника. Синдром Марфана (долихостеномелия) – аутосомно-доминантное заболевание соединительной ткани, вызванное мутациями в гене фибриллина 1. Ген FBN1 кодирует фибриллин 1, фибриллин 1 полимеризуется, формируя микрофибриллы как в эластичных, так и в неэластичных тканях, например стенке аорты и кожи. Мутации гена FBN1 приводят к неполноценности фибриллина и нарушению структуры и функции органов и тканей. Частота – 1 : 10.000. Приблизительно 25-35% пациентов имеют новую мутацию. Синдром Марфана – мультисистемное заболевание со скелетными, глазными, сердечно-сосудистыми, легочными, кожными и другими аномалиями. Клиника: Опорно-двигательный аппарат: высокий рост, диспропорция в длине туловища и конечностей, арахнодактилия, плоскостопие, конечности (особенно дистальные отделы) длинные и тонкие, гиперподвижность суставов или контрактура суставов. Часто встречаются сколиоз (60%), грудной лордоз, гиперкифоз, воронкообразная или килевидная грудная клетка, характерны широкие промежутки между рёбрами. Глаза: двусторонний подвывих хрусталика (75%), уплощение роговицы, удлинение глазного яблока и гипоплазию радужки и голубые склеры. Сердечно-сосудистая система: вегето-сосудистые расстройства. Изменены границы сердца, расслоение аорты, аритмия. Наружный покров: паховые грыжи, атрофические бороздки. Легочная система: спонтанный пневмоторакс и расширение концевых пузырьков. ЦНС: эктазия твердой мозговой оболочки, включая пояснично-крестцовое менингоцеле, аномалии развития. Большинство признаков синдрома Марфана появляются с возрастом. Скелетные аномалии типа аномалии грудины и сколиоза ухудшаются с ростом костей. Подвывих хрусталика часто присутствует уже в раннем детстве, но может развиваться и в юности. С повышенной частотой при синдроме Марфана встречаются отслойка сетчатки, глаукома и катаракты. Сердечно-сосудистые осложнения обнаруживаются в любом возрасте и развиваются в течение всей жизни. Основные причины преждевременной смерти пациентов с синдромом Марфана – сердечная недостаточность. Пациенты с синдромом Марфана имеют 50% риск иметь ребенка, больного синдромом Марфана. Электронная база данных "Менделевское наследование у человека" (OMIM- on-line mendelian inheritance of man). Существует постоянно обновляющаяся электронная база данных "Менделевское наследование у человека" (OMIM). Для каждой болезни суммированы клинические и молекулярно-генетические данные (о картировании, идентификации гена, практических возможностях генодиагностики). База находится в Национальном центре биотехнологической информации (США). Основной веб-сайт OMIM доступен по адресу https://omim.org/ . Общие подходы к диагностике включают комплексный анализ результатов клинических, генеалогических, лабораторных, инструментальных и молекулярно-генетических исследований. Исследования проводят для выявления признаков нарушений соединительной ткани, определения конкретного моногенного синдрома по диагностическим критериям или многофакторного нарушения – фенотипа. Клиническое исследование состоит из сбора жалоб пациента, наследственного и семейного анамнеза, оценки фенотипа, антропометрического и физикального исследования. Необходимо выявить накопление признаков соединительнотканных нарушений в семье, поэтому важным является расспрос о состоянии здоровья кровных родственников и генеалогическое исследование членов семьи, позволяющее подтвердить наследственный характер выявленной патологии. Лабораторная диагностика проводится для характеристики состояния отдельных видов соединительной ткани (собственно соединительной, хрящевой, костной, крови, лимфы). В диагностике наследственных и многофакторных НСТ (нарушения соединительной ткани) важную роль играют биохимические методы исследования. Наиболее информативными являются определения уровня оксипролина и гликозоаминогликанов в суточной моче, а также лизина, пролина, оксипролина в сыворотке крови. Для диагностики изменений соотношения коллагенов разных типов и нарушений структуры коллагенового волокна проводят типирование коллагена методом непрямой иммунофлюоресценции по Sternberg L. A. при помощи поликлональных антител к фибронектину и коллагену. При выявлении синдрома Элерса-Данло или несовершенного остеогенеза выполняют биопсию кожи с последующим биохимическим анализом коллагена типов I, III и V. В зависимости от клинической и биохимической оценки дальнейший молекулярный анализ проводится на ДНК, извлеченной из культивируемых фибробластов. |