Генные болезни. Наследственные заболевания человека Наследственные болезни
 Скачать 24.54 Kb.
|
|
Наследственные заболевания человека Наследственные болезни (НБ) - это заболевания, причиной (этиологическим фактором) которых являются мутации, возникшие в гаметах родителей, но проявляются они в фенотипе потомства. НБ встречаются среди близких родственников в ряду поколений и развиваются под влиянием условий среды безвредных для подавляющего большинства людей. НБ следует отличать от профессиональных: они могут повторяться среди родственников нескольких поколений, но возникают под влиянием вредных факторов производства. Пример: шахтерские династии – антракоз легких. Наследственные болезни по времени проявления: врожденные – болезнь сразу в фенотипе у ребёнка; неврожденные – признаки болезни в фенотипе появляются постепенно после рождения при определённых условиях жизни, т.е. наследуется не сама болезнь, а предрасположенность к ней. Однако не все врожденные патологии являются наследственными. Врожденные болезни могут быть обусловлены вредными факторами среды (рентгеновские и др. лучи, лекарства), воздействовавшими на мать во время вынашивания беременности и изменившими эмбриогенез плода (пороки развития) или заражением инфекциями или инвазиями ребенка через плаценту (врождённый сифилис, врождённый токсоплазмоз). В связи с этим различают фенокопии НБ – это болезни, фенотипически сходные с наследственными, но без нарушений в генотипе. Например, хроническое отравление солями тяжелых металлов имеет одинаковую клиническую картину с серповидно-клеточной анемией; расщелина твёрдого нёба может быть вызвана изменениями в эмбриогенезе или как симптом хромосомного заболевания. Среди НБ могут быть генокопии – это НБ, имеющие сходную клиническую картину, но обусловленные разными мутациями. Например, гемофилия А и гемофилия В; различные формы наследственной глухоты (доминантные, рецессивные). Все НБ человека по типу мутаций, их вызывающих, можно условно разделить на две группы: генные и хромосомные. Генные НБ обусловлены генными мутациями, т.е. изменениями структуры отдельных генов. В результате этих мутаций нарушается синтез белка. Известно около 5 тыс. болезней. По типу наследования генные болезни делятся на 2 группы: моногенные – они обусловлены мутацией одного гена и наследуются по законам Менделя; полигенные – обусловлены изменениями нескольких генов. Это мультифакторные заболевания с наследственной предрасположенностью, которые не прогнозируются по законам Менделя. Мутировать может ген любого белка: структурного, ферментного или транспортного. В связи с этим моногенные болезни можно разделить по клинической картине на группы. 1. Энзимопатии – наследственные нарушения ферментных белков организма, в результате которых изменяются различные виды обмена веществ: нарушения аминокислотного обмена (фенилкетонурия - ФКУ); углеводного (галактоземия, гликогенозы); липидного (амавротическая идиотия Тей-Сакса); стероидного, пуринового, пиримидинового и др. 2. Гемоглобинопатии – дефекты транспортных белков крови – серповидно-клеточная анемия (СКА), талассемия. 3. Коллагеновые болезни связаны с дефектами структурных белков соединительной ткани – болезнь Марфана. 4. Генные болезни с невыясненным пока первичным биохимическим дефектом - муковисцидоз, мышечные дистрофии, миопатии. Для них известна только клиническая картина, но неясен первичный генетический дефект, то есть генная мутация, вызывающая болезнь. Различают 2 механизма развития моногенных болезней. 1. Генная мутация изменяет большой фрагмент молекулы ДНК (несколько сотен нуклеотидов), мРНК не образуется, белок не синтезируется, в клетке дефицит белка (полное отсутствие структурного, транспортного или белка-фермента или снижение его активности). Примеры: ФКУ, гликогенозы. 2. Генная мутация изменяет незначительный фрагмент ДНК (один нуклеотид или несколько десятков), мРНК образуется, но с измененной последовательностью нуклеотидов, в результате синтезируется белок с другой последовательностью аминокислот - дефектный белок. Пример: серповидноклеточная анемия (СКА). Гены белков глобинов образуют мультигенное семейство, у человека локализованы на хромосомах в 2-х кластерах на 11р и 16р. Первичный генетический дефект (ПГД): мутация происходит в одном из генов Hb, а именно, 17-й нуклеотид с аденином, заменяется на тимин. Развивается биохимический дефект (БД): в молекуле Hb вместо глутаминовой кислоты – валин. Результат: нормальный Hb А не синтезируется, образуется патологический Hb S (дефект белка). Поэтому эритроциты имеют форму серпа или раздвоены на концах, т.к. Hb S образует кристаллы. В фенотипе: анемия, увеличена печень и селезёнка, дефекты скелета (отсутствуют наружные костные пластинки черепа, дефекты лобной кости). Больные не доживают до репродуктивного периода и не оставляют потомства. Тип наследования А-Р (мутантный аллель – рецессивен). Фенилкетонурия. Первичный генетический дефект (ПГД): мутация гена фермента фенилаланин-гидроксилазы (ФАГ) на 12q. Ген экспрессируется только в клетках печени, относится к группе тканеспецифичных (ТСГ). Биохимический эффект мутантного аллеля: отсутствие или снижение активности ФАГ в клетках печени (дефицит белка). ФАГ катализирует превращение фенилаланина в тирозин, у больных утилизация фенилаланина идет по другому пути: образуется фенилпировиноградная кислота (ФПК), она токсична. Фенотип больных: нарушение физического и психического развития, слабоумие (прогрессирующая деменция), слабость скелетной мускулатуры, повышенный тонус мышц-сгибателей (вынужденная поза «лотоса»), нарушение синтеза меланина (голубоглазые блондины). Диагностика: обнаружение ФПК в крови и моче у новорожденных, проводят биохимический скрининг во всех родильных домах РФ у всех новорожденных, так как частота этого заболевания в популяциях человека очень высока. Заболевание тяжелое, больные погибают в возрасте 30-35 лет, ранняя диагностика позволяет избежать тяжелых последствий. Ребенку назначают специальную диету, не содержащую фенилаланина, в течение 2-3 лет происходит выздоровление. Наследуется аутосомно-рецессивно. Гликогенозы (несколько видов). Один из гликогенозов: ПГД: мутация гена фермента кислой α-гликозидазы на 17q. БД: в клетках печени дефицит фермента; накопление гликогена в тканях. Фенотип: повышенное отложение гликогена в мышцах, печени, сердце, нервной ткани, утиная походка; увеличение левого желудочка (шаровидное сердце). А-Р наследование Галактоземия. ПГД: мутация гена фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы на 9р. БД: снижение активности фермента, поэтому нарушение усвоения молочного сахара галактозы. Фенотип: задержка физического и умственного развития; резкое исхудание; слабоумие; цирроз печени. А-Р наследование. После диагностики назначается специальная диета, не содержащая галактозу. Амавротическая идиотия Тей-Сакса. ПГД: мутация гена фермента гексоз-аминидазы на 15q. БД: дефицит (снижение активности) фермента, гибель нервных клеток из-за накопления ганглиозидов (липидов). Фенотип: изменения сосудов глазного дна (темно-вишневое пятно), атрофия зрительного нерва, прогрессирующая потеря зрения, параличи и парезы мышц. Живут 2-3 месяца; наследование А-Р. Синдром Марфана. ПГД: мутации в генах коллагенов и фибриллина на 15 и 21 хромосомах. БД: нарушение синтеза основных белков соединительной ткани – коллагенов и фибриллина. Фенотип: поражение опорно-двигательной системы (суперподвижность суставов, удлинение всех трубчатых костей, аневризма – патологическое расширение аорты). Наследование А-Д. Диагностика всех генных заболеваний проводится на основе клинической картины (она, как правило, специфична), но этого не достаточно, т.к. существуют фенокопии. Поэтому используют биохимические и молекулярно-генетические методы, для многих болезней доступна пренатальная диагностика. Коррекция генных болезней возможна несколькими способами. При этом назначают диеты, исключающие определенный продукт, либо вводят недостающий фермент в организм. 1. Симптоматическая и патогенетическая - воздействие на симптомы болезни и её патогенез (развитие); но мутация сохраняется и наследуется. Пути достижения: ограничительная диета – исключение определенных веществ (снимает проявление наиболее тяжких проявлений болезни); выведение патологических метаболитов из организма (гемодиализ); введение недостающего продукта (при дефиците белков, ферментов и др.), что временно улучшает состояние больных; хирургические методы - переливание крови при гемофилии и СКУ. 2. Этиологическая - воздействие на причину болезни (кардинальное исправление мутаций). Путь: генотерапия - возмещение гена или подавление его активности (на основе методов генной инженерии). Достигается переносом генов в соматические клетки, которые возвращают в организм, где они компенсируют мутацию. Лечат: комбинированный иммунодефицит, вызванный мутацией гена аденозиндезаминазы (лимфоциты), болезнь Гоше (клетки костного мозга), семейную гиперхолестеринемию (гепатоциты), гемофилию (фибробласты). Перенос генов в яйцеклетки, зиготы или эмбрионы человека запрещен по социально-этическим соображениям (не обоснованы отдаленные последствия). Профилактика генных НБ: снижение частоты НБ путём ограничения появления больного потомства за счёт запрета близкородственных браков и поощрение в деторождении лиц с генетическими преимуществами (позитивная евгеника); борьба с загрязнением среды мутагенами. |