Антибиотики. Методичка по антибиотикам. Нечаева О. В., Швиденко И. Г., Шуб Г. М
 Скачать 0.53 Mb.
|
|
Структура и биосинтез пептидогликана Пептидогликан (муреин) представляет собой сетчатую структуру – ригидный слой бактериальных клеточных стенок, который придает клеткам прочность. У грамположительных бактерий пептидогликан многослойный, у грамотрицательных он располагается в один слой. Пептидогликан включает в себя остов и два набора пептидных цепочек – боковых и поперечных. Остов пептидогликана одинаков у всех бактерий и состоит из чередующихся молекул аминосахаров – N-ацетилглюкозамина и N-ацетилмураминовой кислоты, связанных между собой β-гликозидными связями. Боковые цепочки в каждой молекуле пептидогликана представлены набором идентичных тетрапептидов. Поперечные цепочки образованы пентапептидами, содержащими глицин (пентаглицин). У разных видов бактерий боковые и поперечные цепочки различны. В составе боковых цепочек пептидогликана обнаружены D- аминокислоты (D-аланин, D-глутамин). Боковые тетрапептиды связаны с N- ацетилмураминовой кислотой остова. Связывание боковых тетрапептидов между собой происходит путем образования поперечных пентаглициновых мостиков между D-аланином одной цепи и аминокислотой другого бокового пептида. Наличие двух типов связей придает пептидогликану структуру 14 молекулярной сети. Биосинтез пептидогликана можно представить в виде четырех стадий: 1. Синтез УДФ-N-ацетилмурамовой кислоты Уридинтрифосфат (УТФ) + N-Ацетилглюкозамин-1-Ф УДФ-N-Ацетилглюкозамин + Фосфоенолпируват Енолпирувил-УДФ-N-Ацетилглюкозамин + НАДФ·Н 2 УДФ-N-ацетилмурамовая кислота 2. Построение пентапептидной боковой цепи Происходит последовательное присоединение пяти аминокислотных остатков к карбоксильной группе УДФ-N-ацетилмурамовой кислоты. Каждый этап этого процесса требует АТФ и специфического фермента. Первым присоединяется L-аланин, затем D-глутаминовая кислота и L-лизин. Биосинтез пентапептида завершается присоединением независимо синтезированного дипептида D-аланил-D-аланина. Итогом этого этапа является образование промежуточного продукта, который представляет собой УДФ-N- ацетилмурамовую кислоту с присоединенной к ней пептидной группой – «нуклеопентапептид» УДФ-N-ацетилмурамовая кислота + L-аланин, D-глутаминовая кислота, L- лизин + D-аланил-D-аланин «нуклеопентапептид» 1 и 2 этапы протекают в цитоплазме, откуда структурные единицы транспортируются на цитоплазматическую мембрану. 15 3. Ассоциированные с мембраной реакции, приводящие к образованию линейного пептидогликанового полимера Образование линейного пептидогликана происходит внутри клетки в тесном контакте с цитоплазматической мембраной. Образовавшийся полимер содержит много полярных групп, что делает его растворимым в воде, он лишен жесткости и прочности. 4. Образование поперечных сшивок Это конечная стадия образования пептидогликана, в результате которой теряет растворимость и приобретает жесткую структуру. Сшивки образуются между концевыми аминогруппами боковых пептидных цепей. Этот процесс протекает на наружной стороне цитоплазматической мембраны Антибиотики, ингибирующие синтез клеточной стенки Эта группа антибиотиков является наименее токсичной для макроорганизма, так как в клетках животных отсутствует пептидогликан, а, следовательно, и мишень для этих препаратов. β-лактамные антибиотики К β-лактамным антибиотикам относится большая группа антимикробных препаратов (пенициллинов, «комбинированных» препаратов, цефалоспоринов, монобактамов и карбапенемов), которые имеют гетероциклическую структуру и характеризуются наличием β-лактамного кольца и бактерицидным действием на микробные клетки. Сходство химической структуры предопределяет одинаковый механизм действия всех β-лактамов, а также перекрестную аллергию к ним у некоторых пациентов. Мишенью действия β-лактамных антибиотиков в микробной клетке являются ферменты транс- и карбоксипептидазы, участвующие в синтезе основного компонента как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов - пептидогликана. Благодаря способности связываться с пенициллином и другими β-лактамами эти ферменты получили второе название - 16 пенициллинсвязывающие белки (ПСБ). Молекулы ПСБ жестко связаны с цитоплазматической мембраной микробной клетки, они осуществляют образование поперечных сшивок. Поскольку пептидогликан является обязательным компонентом микробной клетки, все микроорганизмы, за исключением микоплазм и уреаплазм, в той или иной степени чувствительны к β-лактамным антибиотикам. Подавляющее большинство β-лактамных антибиотиков обладает высокой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов, единственным исключением является группа монобактамов. Связывание β-лактамных антибиотиков с ПСБ ведет к инактивации последних, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки. Таким образом, уровень активности определенных групп β-лактамов в отношении отдельных микроорганизмов в первую очередь определяется их аффинностью (сродством) к ПСБ. Для практики важно то, что чем ниже аффинность взаимодействующих молекул, тем более высокие концентрации антибиотика требуются для подавления функции фермента. Однако для взаимодействия с ПСБ антибиотику необходимо проникнуть из внешней среды через наружные структуры микроорганизма. У грамположительных микроорганизмов капсула и клеточная стенка не являются существенной преградой для проникновения β-лактамных антибиотиков. Однако эти препараты неспособны диффундировать через липополисахаридный слой грамотрицательных бактерий. Их единственным местом проникновения служат пориновые каналы внешней мембраны, которые являются основным путем транспорта питательных веществ внутрь бактериальной клетки. Недостатками β-лактамных антибиотиков является устойчивость к ним факультативных или облигатных внутриклеточных микроорганизмов (риккетсии, хламидии, бруцеллы и др.) из-за неспособности препаратов проникать внутрь пораженных клеток. Истинной природной устойчивостью к β-лактамам обладают микоплазмы и уреаплазмы, поскольку у них отсутствует мишень для этих антибиотиков. 17 Учитывая высокую клиническую эффективность и низкую токсичность, β- лактамные антибиотики занимают ведущее место при лечении большинства инфекций. Пенициллины В настоящее время группа пенициллинов включает большое количество природных антибиотиков и их полусинтетических аналогов (табл. 1). Таблица 1 Классификация пенициллинов Группа антибиотиков Представители Спектр антимикробного действия Природные пенициллины бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин пролонгированные препараты – бензатинпенициллин или бициллин стрептококковые, менингококковые, гонококковые инфекции; инфекции вызванные облигатными анаэробами и пенициллиназоотрицательными стафилококками, сифилис, профилактика ревматизма изоксазолилпенициллины (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин) заболевания, вызванные стафилококками, продуцирующими β-лактамазу аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин, бакампинициллин пивампициллин) Заболевания, вызванные Neisseria meningitidis, Shigella spp., Salmolla spp., Escherichia coli. Полусинтетические пенициллины карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) Заболевания, вызванные представителями семейств Enterobacteriaceae (за исключением Klebsiella sp., Proteus sp.) и Pseudomonadaceae («антисинегнойные» пенициллины). 18 уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин) Заболевания, вызванные грамположительными (Streptococcus spp., Enterococcus spp.) и грамотрицательными (Escherichia coli, Proteus spp., Shigella spp., Yersinia spp.) бактериями, Clostridium spp. и неспорообразующими анаэробы, «антисинегнойные пенициллины» Пенициллины, устойчивые к β-лактамазам (метициллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклосациллин) Помимо микроорганизмов, чувствительных к природным пенициллинам, стафилококки, продуцирующие β-лактамазы Карбоксипенициллины и уреидопенициллины чувствительны к большинству β-лактамаз грамположительных и грамотрицательных бактерий, поэтому госпитальные штаммы возбудителей часто резистентны к этим препаратам. Для профилактики быстрого развития устойчивости в процессе лечения антисинегнойные пенициллины рекомендуется назначать в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами. К недостаткам уреидопенициллинов относится их слабое антимикробное действие на стафилококки. Цефалоспорины Цефалоспорины характеризуются широким спектром антибактериального действия, более высокой устойчивостью к действию стафилококковых β- лактамаз, способностью проникать во многие ткани организма в терапевтических концентрациях и более низкой степенью связывания с белками сыворотки крови. В отличие от пенициллинов они реже вызывают аллергические реакции. В настоящее время антибиотики группы цефалоспоринов чаще всего назначают в лечебных учреждениях для профилактики и лечения инфекционных заболеваний. В зависимости от антимикробной активности, устойчивости к гидролитическому 19 действию β-лактамаз и клинической эффективности цефалоспорины делят на четыре поколения (таб. 2). Таблица 2 Классификация цефалоспоринов Группа антибиотиков Представители Спектр антимикробного действия Цефалоспорины I поколения цефалотин, цефазолин, цефалоридин, цефапирин, цефрадин, цефалексин, цефаклор, цефадроксил Заболевания, вызванные стрептококками, коринебактериями, пенициллиназопродуцирующими стафилококками, кишечной палочкой, трепонемами и клостридиями Цефалоспорины II поколения цефамандол, цефуроксим, подгруппа цефамицинов (цефокситин, цефотетан, цефметазол), пероральные препараты – цефуроксим аксетил , цефаклор Заболевания, вызванные грамотрицательными бактериями (Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Shigella spp., Salmonella spp., Haemophilus spp., Neisseria spp.), стафилококками, неспорообразующими анаэробами (особенно Bacteroides fragilis) Цефалоспорины III поколения цефотаксим (клафоран), цефтриаксон (роцефин), цефтазидим (фортум), моксалактам, цефсулодин, цефоперазон, цефодизим, цефтизоксим, цефменоксим, цефиксим, латамоксеф, лоракарбеф, цефтибутен, цефетамет пивоксил, цефподоксим проксетил Заболевания, вызванные представителями семейства Enterobacteriaceae, Neisseria spp., Haemophyllus spp., MRSA, Streptococcus spp. Цефалоспорины IV поколения цефпиром, цефепим Заболевания, вызванные стрептококками, стафилококками (за исключением MRSA), 20 представителями семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и другими неферментирующими микроорганизмами К недостаткам цефалоспоринов I поколения относятся отсутствие антимикробной активности против целого ряда грамотрицательных бактерий (представители родов Serratia, Providentia, Morganella, Citrobacter, Bacteroides), плохое проникновение через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры, а также в ткани предстательной железы. Цефалоспорины III поколения хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и устойчивы ко многим β-лактамазам (плазмидным β-лактамазам стафилококков, β-лактамазам широкого спектра грамотрицательных бактерий, хромосомным β-лактамазам класса А). Поэтому основным показанием к их назначению являются тяжелые гнойно-септические осложнения, вызванные полирезистентными грамотрицательными бактериями. Однако их действие не распространяется на микроорганизмы, продуцирующие плазмидные β-лактамазы расширенного спектра, а при длительном применении эти антибиотики угнетают нормальную микрофлору организма и с целью своевременной профилактики вторичной инфекции требуют контроля колонизационной резистентности. По сравнению с цефалоспоринами I–II поколений они оказывают более слабое действие на стафилококки. Эмпирическое назначение цефалоспоринов III поколения без тщательного бактериологического контроля, особенно при монотерапии, может привести к селекции мультирезистентных штаммов бактерий. Цефалоспорины третьего поколения обладают различной активностью в отношении псевдомонад. При инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, препаратом выбора является цефтазидим (фортум). Несколько меньшей активностью обладает цефоперазон. Цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон, цефсулодин слабо действуют на неспорообразующие анаэробы. Поэтому при неклостридиальной инфекции 21 необходимо сочетание этих антибиотиков с метронидазолом. Наибольшей активностью в отношении анаэробов среди цефалоспоринов III поколения обладает моксалактам. Пенициллинрезистентные стрептококки (пневмококки, зеленящие стрептококки и др.) сохраняют чувствительность к цефалоспоринам III поколения. Характерными особенностями цефалоспоринов IV поколения являются относительная устойчивость к гидролизу хромосомными β-лактамазами класса С и плазмидными β-лактамазами расширенного спектра, а также более выраженная способность проникать через клеточную стенку грамотрицательных бактерий. Монобактамы Из монобактамных антибиотиков, или моноциклических β-лактамов, в клинической практике применяется только один антибиотик - азтреонам (азактам). Азтреонам внедрен в клиническую практику в 1987 году. Он относится к синтетическим антибиотикам, обладающим бактерицидной активностью в отноше- нии широкого спектра грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных возбудителей (семейство Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Neisseria spp.). Этот препарат обладает резистентностью к большинству микробных β-лактамаз. При парентеральном введении азтреонам хорошо проникает в большинство жидкостей и тканей организма (в том числе в спинномозговую жидкость), обеспечивая создание в них лечебных концентраций. К недостаткам монобактамов следует отнести перекрестную резистентность с аминогликозидами, дефекты в спектре действия против грамположительных кокков, слабую активность в отношении многих анаэробов. Карбапенемы Карбапенемы по сравнению с другими β-лактамными антибиотиками более устойчивы к гидролизующему действию бактериальных β-лактамаз и обладают более широким спектром активности (таб. 3). Эти препараты применяются при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные, чаще как 22 препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии. Таблица 3 Классификация карбапенемов Группа антибиотиков Представители Спектр антимикробного действия Карбапенемы I поколения имипинем Включает практически всех основных возбудителей гнойно-септических инфекций, в том числе и пенициллинрезистентные стафилококки и стрептококки, эффективен в отношении возбудителей анаэробной инфекции Карбапенемы II поколения меропенем Высоко активен в отношении грамотрицательных бактерий Меропенем по сравнению с имипинемом характеризуется меньшей активностью в отношении стафилококков и стрептококков. В последние годы в клинической практике появился новый препарат из группы карбапенемов – 1-бета-метил-карбапенем – эртапенем (МК-0826) фирмы Merk & Co., Inc., зарегистрированный в России под торговым названием “Инванц”. Эртапенем обладает широким антимикробным спектром, охватывающим грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы. Эртапенем проявляет высокую активность (в ряде случаев превышающую имипенем) в отношении представителей семейства Enterobacteriaceae (особенно Citrobacter diversus, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus spp., Providencia spp.). Эртапенем показал хорошую активность в отношении Listeria monocytogenes, оксациллинчувствительных стафилококков, Streptococcus pneumoniae, Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Klebsiella pneumoniae, Neisseria 23 gonorrhoeae. Эртапенем обладает низкой активностью или ее не проявляе в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий (Acinetobacter spp., Pseudomonas spp., Stenotrophomonas maltophilia), энтерококков и оксациллинрезистентных стафилококков. Экспериментальные и клинические исследования эртапенема указывают на его высокую эффективность в лечении широкого спектра внебольничных инфекций. Переносимость и безопасность препарата оказались сравнимы со стандартными препаратами. 17 июня 2008 г. в России был зарегистрирован новый антимикробный препарат из группы карбапенемов — дорипенем («Дорипрекс», компания Janssen-Cilag). Дорипенем обладает широким спектром антимикробной активности в отношении грамположительных, грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, в том числе в отношении грамотрицательных полирезистентных микроорганизмов. В сравнении с другими карбапенемами дорипенем обладает несколько более высокой in vitro активностью в отношении ряда грамотрицательных бактерий (включая P. aeruginosa). В клинических исследованиях была продемонстрирована хорошая переносимость и высокая эффективность дорипенема при осложненных интраабдоминальных инфекциях, осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, мочевых путей, нозокомиальной (в том числе вентилятор-ассоциированной) пневмонии. В настоящее время Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США рассматриваются результаты клинических исследований по использованию дорипенема при нозокомиальной и вентилятор- ассоциированной пневмониях. В Европе и Канаде дорипенем находится на стадии одобрения регуляторными органами. Кроме того, эффективность и безопасность дорипенема также дополнительно изучаются при инфекциях различной локализации, вызванных P. aeruginosa. К недостаткам карбапенемов следует отнести устойчивость к ним MRSA. 24 Ингибиторозащищенные β-лактамы Ингибиторозащищенные β-лактамы разработаны в связи с увеличением числа бактерий, продуцирующих β-лактамазы. Эти антибиотики представляют собой фиксированные комбинации пенициллинов или цефалоспоринов с ингибиторами β-лактамаз (сульбактамом, клавулановой кислотой, тазобактамом), которые не обладают существенной антибактериальной активностью, но содержат в своей структуре дополнительное β-лактамное кольцо (таб. 4). С его помощью ингибиторы способны необратимо связывать различные β-лактамазы, что способствует защите молекулы антибиотика от инактивации этими ферментами. |