Антибиотики. Методичка по антибиотикам. Нечаева О. В., Швиденко И. Г., Шуб Г. М
 Скачать 0.53 Mb.
|
|
В результате резистентные к пенициллинам штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинации этих препаратов с ингибиторами. Таблица 4 Ингибиторозащищенные β-лактамы Группа препаратов Представители «защищенные» аминопенициллины Амоксиклав (аугментин) (амоксициллин/ клавулановая кислота), уназин (ампициллин/ сульбактам) «защищенные» карбоксипенициллины тикарциллин/клавуланат «защищенные» уреидопенициллины пиперациллин/тазобактам «защищенные» цефалоспорины цефоперазон/сульбактам Благодаря устойчивости к действию стафилококковых β-лактамаз, плазмидных β-лактамаз широкого и расширенного спектров, хромосомных β- лактамаз класса А «защищенные» β-лактамы обладают выраженной активностью в отношении таких возбудителей, как Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter diversus, Proteus spp., Bacteroides fragilis, Neisseria spp. и др. Широкое распространение среди госпитальных штаммов возбудителей- продуцентов хромосомных β-лактамаз класса С ограничивает использование ингибиторзащищенных β-лактамов. Наличие в составе препаратов различных ингибиторов β-лактамаз не дает преимуществ в отношении микроорганизмов, 25 устойчивость которых не связана с продукцией разрушающих антибиотики ферментов (пневмококки, энтерококки, псевдомонады и др.). Ингибиторозащищенные β-лактамы широко применяются в клинической практике, причем ампициллин/сульбактам и амоксициллин/клавуланат преимущественно при внебольничных инфекциях, а тикарциллин/клавуланат и пиперациллин/тазобактам – при госпитальных. Показаниями для применения ингибиторозащищенных β-лактамов являются вызванные чувствительными к этим антибиотикам микроорганизмами инфекции дыхательных, мочевыводящих путей, смешанные аэробно-анаэробные гнойно-воспалительные поражения кожи и мягких тканей, а также использование в целях профилактики гнойно-септических осложнений при хирургических вмешательствах. Гликопептиды К гликопептидам относятся антибиотики узкого спектра действия (таб. 5). Таблица 5 Гликопептиды Группа антибиотиков Представители Спектр антимикробного действия Гликопептиды Ристомицин, ванкомицин, за рубежом тейкопланин MRSA, Streptococcus spp., Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium difficile), Peptostreptococcus spp., Enterococcus spp. Гликопептиды обладают уникальным механизмом действия, который существенно осложняет возможность развития резистентности. В отличие от большинства АБП мишенью действия гликопептидных антибиотиков являются не ферменты, а структурный элемент клеточной стенки микроорганизмов. Гликопептиды связываются с терминальным дипептидом (D-аланил–D-аланин) боковой цепи предшественника пептидогликана, блокируя, таким образом, синтез этого биологического полимера. 26 По спектру антимикробной активности ванкомицин и тейкопланин значительно не отличаются. Ванкомицин более активен в отношении коагулазоотрицательных стафилококков, а тейкопланин — по отношению к золотистым стафилококкам, стрептококкам и энтерококкам. К недостаткам этих препаратов относится отсутствие антимикробной активности в отношении грамотрицательных бактерий и внутриклеточных возбудителей. Гликопептиды практически не всасываются при приеме внутрь. Отмечен синергизм гликопептидов в отношении чувствительных микроорганизмов при сочетании гликопептидов с β-лактамами, аминогликозидами, фторхинолонами и рифамицинами. Антибиотики, нарушающие функционирование цитоплазматической мембраны Полипептидные антибиотики Представителями полипептидных антибиотиков являются полимиксины, бацитрацин и грамицидин С (таб. 6). Таблица 6 Полипептидные антибиотики Представители Спектр антимикробного действия Полимиксин В, Полимиксин Е (колистин) Полимиксин М грамотрицательные микроорганизмы (сем. Enterobacteriaceae, неферментирующие бактерии), «антисинегнойные препараты» Бацитрацин грамположительные микроорганизмы Грамицидин С грамположительныеи некоторых грамотрицательные (Neisseria spp., Shigella spp., Salmonella spp., Vibrio spp.) микроорганизмы Механизм действия бацитрацина и грамицидина связан с образованием комплекса с ацил-D-аланином мукопептида клеточной стенки бактерии, нарушением формирования оболочки микроорганизмов и проницаемости их цитоплазматической мембраны, а также с угнетением синтеза предшественников 27 пептидогликана за счет нарушения синтеза РНК. Полимиксины нарушают функцию клеточной мембраны. Они взаимодействуют с фосфолипидами цитоплазматической мембраны бактериальной клетки по типу поверхностно- активных веществ и нарушают их проницаемость и транспортные механизмы, что приводит к их гибели в результате изменения осмотического баланса. Недостатком полимиксинов является природная устойчивость к ним грамположительных микроорганизмов и грамотрицательных аэробных кокков, однако приобретенная резистентность развивается редко, и ее механизмы изучены недостаточно. Полипептидные антибиотики обладают нефро- и нейротоксическим действием, поэтому используются преимущественно местно в виде мазей, глазных капель и т.д. Полиены Полиены – это природные противогрибковые препараты (антимикотики), которые продуцируют виды Streptomyces. Эти препараты используются для лечения поверхностных и тяжелых глубоких микозов (табл.7). Таблица 7 Полиеновые антибиотики Группа антибиотиков Представители Спектр антимикробного действия Полиены нистатин, леворин, амфотерицин В, амфоглюкамин, микогептин Candida spp., Aspergillus spp. и пр. Полиены обладают широким спектром противогрибковой активности. Нистатин активен в отношении грибов рода Candida. Плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте и выводится в неизмененном виде с фекалиями. Применяют внутрь для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых Candida. Леворин проявляет активность в отношении дрожжеподобных грибов (в частности, рода Candida) и некоторых простейших (Trichomonas vaginalis). Антибиотик практически не всасывается при приеме внутрь и выводится в 28 неизмененном виде с фекалиями. Применяют для лечения трихомониаза половых органов и заболеваний, вызываемых Candida. Амфотерицин В обладает широким спектром противогрибкового действия, включающим р. Cryptococcus, р. Blastomyces, р. Histopasma, устойчивые к действию других противогрибковых антибиотиков. К амфотерицину В слабочувствительны возбудители зигомикоза (Mucor spp., Rhizopus spp. и др.) и устойчивы дерматомицеты (Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton spp.) и др. Амфотерицин В обладает фунгистатическим действием. Применяется для лечения генерализованных микозов и некоторых других грибковых заболеваний (гистоплазмоз, бластомикоз, криптококков, кандидосепсис и др.). Амфоглюкамин является водорастворимым препаратом амфотерицина Б и применяется внутрь. Микогеп- тин близок по химическому строению амфотерицину В; активен в отношении возбудителей глубоких микозов и дрожжеподобных грибов. Полиены также активны в отношении некоторых простейших – трихомонад, лейшманий и амеб. Полиены в зависимости от их концентрации могут оказывать фунгиостатическое и фунгиоцидное действие. Эти препараты связываются с эргостеролом грибковой мембраны, что ведет к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки. Антибиотики, подавляющие белковый синтез Аминогликозиды Аминогликозиды – одна из старейших групп антибиотиков природного и полусинтетического происхождения. Их молекулы содержат аминосахара, которые соединены гликозидной связью с агликоновым фрагментом. Аминогликозидные антибиотики на протяжении многих лет широко используются в клинической практике (табл. 8). Они обладают бактерицидным типом действия и по частоте применения в лечебных учреждениях занимают второе место после β-лактамов. В отличие от последних аминогликозиды очень редко вызывают аллергические реакции. Механизм действия препаратов этой группы связан с подавлением 29 синтеза белка за счет повышения сродства аминоацил-тРНК к А-сайту. Это приводит к связыванию ошибочных, не соответствующих кодону матрицы аминоацил-тРНК и обусловливает ошибки при считывании генетической информации. В результате в пептидную цепь включаются необычные аминокислоты и синтезируются неактивные молекулы белка. Таблица 8 Классификация аминоглигозидов Группа антибиотиков Представители Спектр антимикробного действия стрептомицин возбудители особо опасных инфекций (чума, туляремия, бруцеллез) и Mycobacterium spp. канамицин кишечная форма стафилококковой инфекции, шигеллезы и колиэнтериты, Аминогликозиды I поколения неомицин токсичен, применяется только местно Аминогликозиды II поколения гентамицин инфекции, вызванные условно- патогенными энтеробактериями, синегнойной палочкой и другими неферментирующими микроорганизмами Аминогликозиды III поколения сизомицин, тобрамицин, амикацин Заболевания, вызванные грамотрицательными бактериями (Klebsiella рпеитоniае, Serratia marcescens, Proteus spp., Citrobacter spp., Pseudomonas spp.) и стафилококками Аминогликозидные антибиотики применяют преимущественно при инфекционно-воспалительных процессах, вызванных грамотрицательными 30 бактериями. Бактерицидный эффект усиливается при сочетании этих препаратов с аминопенициллинами (против листерий, стрептококков и энтерококков), прочими β-лактамами и фторхинолонами (против грамотрицательных бактерий), гликопептидами (против стрептококков и энтерококков), линкозамидами и цефамицинами (против облигатных анаэробов) и котримоксазолом (против нокардий). При энтеральном применении аминогликозиды практически не всасываются и оказывают только местное действие. В связи с этим, а также с учетом антимикробного спектра, препараты канамицин и неомицин используют в предоперационном периоде для селективной деконтаминации кишечника (при подготовке больных к операциям на желудочно-кишечном тракте). Общими недостатками аминогликозидов являются отсутствие антимикробной активности в отношении внутриклеточно расположенных возбудителей, плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер (увеличение проницаемости при воспалении мозговых оболочек), а также наличие потенциальных ото- и нефротоксического эффектов. Амикацин реже, чем другие аминогликозиды, дает побочные эффекты, обладает выраженной устойчивостью к аминогликозидмодифицирующим ферментам и хорошими фармакокинетическими свойствами (легко проникает в ткани организма, в центральную нервную систему, слабо связывается с белками сыворотки крови и др.). Устойчивые к амикацину грамотрицательные бактерии, как правило, устойчивы и к другим аминогликозидам. Сизомицин превосходит другие аминогликозиды по степени анти- бактериальной активности в отношении ряда грамотрицательных возбудителей. Основными показаниями для назначения аминогликозидов II—III поколений являются антимикробная профилактика и терапия инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями. 31 Тетрациклины Это группа антибиотиков, которые продуцируют виды Streptomyces. Тетрациклины относятся к антибиотикам широкого спектра действия, однако, в последние годы в связи с широким распространением тетрациклиноустойчивых штаммов применение этих препаратов существенно снизилось (табл. 9). Таблица 9 Тетрациклины Группа антибиотиков Представители Спектр антимикробного действия Полусинтетические тетрациклины доксициклин (вибрамицин), метациклин (рондомицин), миноциклин, ролитетрациклин, окситетрациклин, хлортетрациклин, морфоциклин грамположительные (Bacillus anthracis, Clostridium spp.) и грамотрицательные (Brucella spp., Campylobacter spp., Francisella tularensis, Neisseria meningitidis, Shigella,spp., Vibrio cholerae, Yersinia spp., Helicobacter pylori) микрооргазмы, а также внутриклеточно расположенные возбудители (хламидии, микоплазмы и риккетсии) Механизм действия этой группы антибиотиков заключается в связывании с 30S-субъеденицией бактериальной рибосомы, а местом непосредственного приложения их антибактериального эффекта является подавление энзимов, катализирующих связывание тРНК с рибосомальными акцепторами, что нарушает включение новых аминокислот в полипептидную цепь. Синергетическое действие на микробную клетку наблюдают при сочетании тетрациклинов с макролидами, линкозамидами и рифампицином. К недостаткам тетрациклинов следует отнести отсутствие антимикробной активности в отношении многих важных возбудителей. Основной причиной 32 возрастания антибиотикорезистентности бактерий к тетрациклинам является селекция естественно существующих устойчивых вариантов. Чаще всего резистентные к тетрациклинам штаммы обнаруживают среди стафилококков, пневмококков, энтерококков, стрептококков и грамотрицательных бактерий. Устойчивостью к тетрациклинам обладают многие представители семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Mycobacterium tuberculosis, Bacteroides spp. При возникновении аллергических реакций к антибиотикам пенициллиновой группы тетрациклины используют как альтернативные препараты. Наибольшее клиническое применение среди тетрациклинов получил доксициклин. Он обладает активностью в отношении большого числа грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, характеризуется пролонгированным действием и хорошим проникновением в ткани и жидкости организма, однако оказывает только бактериостатический эффект. Самым активным представителем этой группы антибиотиков является миноциклин, но в России он применяется пока редко. Макролиды, линкозамиды и стрептограминовым антибиотикам (МЛС группа) Объединение перечисленных антибиотиков в одну группу связано с общностью их механизмов действия и резистентности к ним микроорганизмов (табл. 10). Таблика 10 Классификация МЛС-антибиотиков Группа антибиотиков Представители Спектр антимикробного действия Макролиды Макролиды I поколения (эритромицин, олеандомицин, спирамицин) Макролиды II поколения (кларитромицин, диритромицин, флуритромицин, азитромицин, грамположительные и некоторые грамотрицательные аэробные бактерии, облигатных анаэробов (Clostridium spp.) и неспорообразующих анаэробов, за исключением 33 мидекамицин, джозамицин, рокитамицин) Bacteroides fragilis. Линкозамиды Линкомицин, клиндамицин грамположительные бактерии, большинство штаммов р. Clostridium, неспорообразующие анаэробы Стрептограминовые антибиотики Пристинамицин, синерцид Спектр действия МЛС, за некоторыми исключениями, ограничен грамположительными микроорганизмами (эти соединения являются относительно высокомолекулярными, их диффузия через пориновые каналы липополисахаридного слоя грамотрицательных микроорганизмов затруднена). Несмотря на различия в структуре, все эти антибиотики имеют общий участок связывания с рибосомой. Механизм действия МЛС препаратов заключается в подавлении биосинтеза белка в микробной клетке в результате связывания антибиотиков с 50S субъединицей рибосомы. В группу макролидов входят природные и полусинтетические антибиотики, основу химической структуры которых составляет лактонное кольцо. В настоящее время группа макролидов насчитывает более десяти различных антибиотиков. В зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце их делят на 14-членные (эритро-, олеандо-, рокситро-, кларитро-, диритро- и флуритромицин), 15- членные (азитромицин) и 16-членные макролиды. Антимикробное действие макролидов обусловлено нарушением синтеза белка на этапе трансляции в клетках чувствительных микроорганизмов. Молекула антибиотика способна обратимо связываться с каталитическим пептидил-трансферазным центром (P-site) рибосомальной 50S-субъединицы и вызывать отщепление комплекса пептидил-тРНК (представляющего собой растущую пептидную цепь) от рибосомы. При этом нарушается цикличность последовательного присоединения пептидной цепи к пептидил-трансферазному центру (P-сайт) и акцепторному аминоацил-тРНК-центру (A-сайт) 50S- субъединицы, то есть ингибируются реакции транслокации и транспептидации. 34 В результате приостанавливается процесс формирования и наращивания пептидной цепи. Связывание макролидов с 50S-субъединицей возможно на любой стадии рибосомального цикла. Преимущества макролидов II поколения заключаются в большей продолжительности антимикробного действия и лучшей переносимости больными. Макролиды II поколения характеризуются более высокой устойчивостью к низким значениям рН. Макролиды являются одной из самых безопасных групп антибиотиков, поскольку, обладая выраженной противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью, характеризуются низкой токсичностью, слабыми аллергизирующими свойствами и практически не накапливаются в тканях человеческого организма. По способности проходить через гистогематические барьеры (за исключением гематоэнцефалического) макролиды превосходят β-лактамные и аминогликозидные антибиотики. Наиболее ценным качеством макролидов является высокая активность в отношении внутриклеточных микроорганизмов, что связано с хорошим проникновением этих антибиотиков в фагоциты. Макролиды обладают способностью накапливаться в микро- и макрофагах и таким образом попадать в очаг воспаления, где под действием бактериальных и клеточных энзимов происходит выделение антибиотиков в инфицированные ткани. Синергитический антимикробный эффект наблюдается при комбинации макролидных антибиотиков с тетрациклинами, фторхинолонами и фузидином, антагонистический — при сочетании с линкозамидами и хлорамфениколом. К недостаткам макролидов относится отсутствие активности в отношении большинства грамотрицательных бактерий, MRSA, энтерококков и нокардий. Отмечается перекрестная резистентность макродов с линкозамидами. Олеандомицин в настоящее время применяют очень редко из-за слабой активности и довольно высокой токсичности. Наибольшей активностью против грамотрицательных бактерий обладает азитромицин, который обеспечивает хороший клинический эффект при гонококковой инфекции. Кларитромицин |