Сенцов Нейротоксический эффект Механизмы. Нейротоксичность Зав кафедрой токсикологии и смп фпк и пп угма, Проф. Сенцов В. Г. Понятие нейротоксичности
 Скачать 1.72 Mb.
|
НейротоксичностьЗав. кафедрой токсикологии и СМП ФПК и ПП УГМА, Проф. Сенцов В.Г. Понятие нейротоксичностиНейротоксичность – это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путем, вызывать нарушение структуры и /или функции нервной системы. В основе развивающего токсического процесса может лежать повреждение любого структурного элемента нервной системы путем модификации пластического, энергетического обмена, нарушения генерации, проведения нервного импульса по возбудимым мембранам, передачи сигнала в синапсах. Нейротоксичность может быть проявлением прямого и опосредованного (других органов и систем) действия токсикантов на нервную систему. Нейротоксичность присуща большинству известных веществ. Поэтому практически любое острое отравление в той или иной степени сопровождается нарушениями функции нервной системы. Нейротоксиканты, что это?Нейротоксиканты – вещества, для которых порог чувствительности всей нервной системы или отдельных её гистологических и анатомических образований существенно ниже, чем других органов и тканей. В их действии выделяют две группы нарушений: Преимущественно функциональные нарушения со стороны центрального и периферического отделов нервной системы. Вызываюшие органические повреждения нервной системы. Нейротоксиканты вызывающие преимущественно функциональные нарушения со стороны нервной системы, даже при смертельных острых отравлениях не вызывают видимой альтерации нервной ткани. Нервная система представлена двумя отделами – центральным (ЦНС) и периферическим (ПНС). Анатомические структуры, входящие в ЦНС, это головной мозг, оптические нервы, спиной мозг. ПНС подразделяется на соматический и автономные отделы, состоящие из различных структурных элементов. Все образования ЦНС и ПНС являются потенциальными мишенями для действия токсикантов. Основные образования центрального и периферического отделов нервной системыЦентральная нервная система: головной мозг спиной мозг оптические нервы (вторая пара церебно – мозговых нервов) Периферическая нервная система: черепно – мозговые нервы спинальные нервы ганглии задних корешков спинного мозга периферические нервы: моторные нервно – мышечные синапсы специализированные сенсорные рецепторы автономный отдел: парасимпатические краниальные и крестовые нервы симпатические ганглии и нервы Клеточное строение ЦНС, её функции чрезвычайно сложны и многообразны. Клетки, составляющие нервную систему и определяющие её функциональное состояние, представлены нервными клетками (нейроны), глиальными клетками, эндотелиальными клетками сосудов мозга. Нормальное функционирование нервной системы возможно только в условиях постоянства среды, окружающей нейроны. Основными характеристиками этой среды являются: адекватное снабжение кислородом, субстратами; постоянство кислотно-основного равновесия, ионного состава; нормальное внутричерепное давление. Поддержание постоянства внутренней среды мозга обеспечивается деятельностью глиальных клеток, с помощью цереброспинальной жидкости, гематоэнцефалического барьера, благодаря мозговому кровотоку и внешнему дыханию. Гематоэнцефалический барьерПервые свидетельства о том, что существует гематоэнцефалический барьер, были получены Паулем Эрлихом в 1885 году. Он выяснил, что краситель, введенный в кровоток крысы, попал во все ткани и органы, за исключением головного мозга. Эрлих высказал предположение, что вещество не распространилось на мозговые ткани в процессе внутривенного введения из-за того, что не имело с ними родства. Этот вывод оказался неверным. В 1909 году ученик Эрлиха, Эдвин Гольдман, определил, что краситель синий трипановый не проникает при внутривенном введении в мозг, но окрашивает сплетение сосудов желудочков. В 1913 году он продемонстрировал, что введенное контрастное вещество в спинномозговую жидкость распределяется по тканям спинного и головного мозга, но не затрагивает при этом периферические органы и системы. Основываясь на результатах опытов, Гольдман выдвинул предположение о том, что между кровью и мозгом существует препятствие, предотвращающее проникновение нейротоксических соединений Эрлих Пауль немецкий врач, иммунолог, бактериолог, химик, основоположник химиотерапии. Лауреат Нобелевской премии 1908 г. Штерн Лина Соломоновна первая женщина-профессор Женевского университета (1918) предложила термин «гематоэнцефалический барьер» (1921) Штерн Лина Соломоновна Награждена Сталинской премия за работу о гематоэнефалическом барьере (1943), орденом Трудового Красного знамени (1944), орденом Красной звезды.Штерн Л.С. - первая женщина-академик Академии наук СССР. Ее жизнь уникальна. Родилась 26 августа 1878 года в Либаве, которая тогда входила в состав России (сейчас это Лиепая). В 1903 году окончила Женевский университет. В 1906 году приват-доцент Женевского университета Штерн начинает чтение курса лекций по физиологической химии, которую в дальнейшем будут называть биохимией. В 1917 году Штерн Л.С. получила звание профессора и стала первой женщиной-профессором Женевского университета. В 1924 г. назначена зав. кафедрой физиологии 2 ММИ, одновременно директором Института физиологии Академии Наук СССР, возглавляет отдел биохимии Института инфекционных болезней имени И.И.Мечникова, создает отдел возрастной физиологии в Институте охраны материнства и младенчества. В 1933 году она получила звание доктора биологических наук, в 1934 - почетное звание «Заслуженного деятеля науки». В 1935 году ее избрали действительным членом АН СССР. Была членом президиума Еврейского антифашисткого комитета, 1949 г. арестована по делу ЕАК и осуждена на 3,5 года тюрьмы. В 1953 г. По амнистии вернулась в Москву. С 1 марта 1951 г. восстановлена в звании академика. С 1954 – 1968 возглавляет отдел физиологии в Институте биологической физики АН СССР . Головной мозг имеет вес, примерно равный 2% от массы всего тела. Потребление кислорода ЦНС находится в пределах 20% от общего объема, поступающего в организм. От прочих органов головной мозг отличается наименьшим запасом питательных соединений. При помощи только анаэробного гликолиза обеспечивать свои энергетические потребности нервные клетки не в состоянии. При прекращении поступления крови в мозг через несколько секунд происходит потеря сознания, а спустя 10 минут гибнут нейроны. Физиология человека устроена таким образом, что энергетические потребности мозговых структур обеспечиваются благодаря активному транспорту питательных соединений и кислорода сквозь ГЭБ. Нормальная деятельность мозга возможна только в условиях биохимического и электролитного гомеостаза. Колебания содержания кальция в крови, рН и прочих показателей не должны оказывать влияние на состояние ткани мозга. Она также должна быть защищена от проникновения нейромедиаторов, циркулирующих в крови и способных изменить активность нейронов. В мозг не должны попадать чужеродные агенты: патогенные микроорганизмы и ксенобиотики. Особенности строения ГЭБ способствуют тому, что он является и иммунологическим препятствием, поскольку непроницаем для большого количества антител, микроорганизмов и лейкоцитов. Гематоэнцефалический барьер, что это?Гематоэнцефалический барьер - это совокупность морфологических структур, физиологических и физико-химических механизмов, функционирующих как единое целое и регулирующих потоки веществ между кровью и тканью мозга. Морфологической основой гематоэнцефалического барьера являются эндотелий и базальная мембрана мозговых капилляров, интерстициальные элементы и гликокаликс (гликокаликс обогащенная углеводами периферическая зона внешнего поверхностного покрытия мебраны) , астроциты нейроглии, охватывающие своими ножками всю поверхность капилляров. Особенности нейротоксических процессовНейротоксиканты, как и другие ксенобиотики попадают в организм ингаляционо, через рот или кожу. Ряд веществ могут действовать несколькими путями. Важнейшим условием прямого действия нейротоксиканта на ЦНС является его способность проникать через гематоэнцефалический барьер. Вещества, не проникающие через ГЭБ, могут вызывать токсические эффекты на периферии, главным образом в области синаптических контактов нервных волокон с иннервируемыми клетками органов, вегетативных и чувствительных ганглиев. Возможно избирательное действие токсикантов на отдельные элементы нервной системы. Так, некоторые вещества повреждают нейроны (причем преимущественно либо тела нервных клеток, либо аксоны, либо синапсы), другие - глиальные элементы. Точки приложения большей части токсикантов не определены. Избирательность токсического действия, носит относительный характер. С увеличением дозы ядов все менее избирательным становится повреждение. ГЭБ и токсикант1. Эндотелий капиллярного русла отличается от эндотелия других органов чрезвичайно тесным контактом клеток друг с другом. Эффективный радиус пор капилляров значительно меньше, чем в других тканях. Крупные молекулы не состоянии проникать через эндотериальный барьер. Водорастворимые и заряженные молекулы могут проходить непосредственно через биомембраны цитоплазму эндотелиальных клеток только в том случае, если имеют малые размеры (СN-). 2. Капилляры мозга плотно окутаны отростками астроцитальной глии. Астроцитарная оболочка превятствует проникновению гидрофильных ксенобиотикой из крови в ткань мозга и их взаимодействию с другими клеточными элементами. В некоторых областях мозга, (срединное возвышение) глиальные элементы развиты сравнительно слабо. В этих регионах возможно проникновение водорастворимых и даже заряженных молекул токсикантов в ЦНС, но также в ограниченном количестве. 3. Последней структурой, вносящей вклад формирования ГЭБ, является базальная мембрана, залегающая между эндотелиальными клетками капилляров и отростками астроцитов. Эта мембрана имеет упорядоченную фибриллярную макропротеидную структуру, обеспечивающая избирательное проникновение в мозг ряда важных для обеспечения его жизнедеятельности молекул (кислород, глюкоза и некоторых др.). Гематоликворный барьерОсобенность капиллярного русла мозга является наличие хориоидального сплетения. Это сплетение образуются капиллярами и клетками однослойного кубического эпителия, выстилающее полости желудочка мозга. Хориоидальное сплетение – место образования ликвора, жидкости заполняющей желудочки мозга. Переход вещества из крови в ликвор определяется проницаемость стенки капилляра и клеточной мембраны эпителия сплетения и в целом затруднен для водорастворимых и заряженных молекул. В свою очередь обмен веществ между ликвором и тканью мозга ограничивается лишь тонким слоем хорошо проницаемой эпендимы. При объяснении закономерностей распределения веществ в мозге допускают, что жидкость межклеточного пространства и ликвор желудочков мозга представляет собой единое целое. В связи с этим концентрация веществ в ликворе принимается равной концентрации в межклеточном пространстве. ГЭБ прохождение токсикантовСвойства веществ, влияющие на способность проникать в мозг, по сути идентичны свойствам, регулирующих проникновение соединений через клеточные мембраны: жирорастворимые соединения легко проникают в мозг; водорастворимые – плохо; слабые кислоты и основания диффундируют через ГЭБ и ликворный барьер только в неионизированной форме; неионизированные молекулы веществ проникают через барьеры тем лучше, чем выше их коэффициент распределения в системе масло/вода; диффундировать через барьеры может лишь фракция вещества, не связанная с белками плазмы крови. Некоторые особенности ГЭБНеобходимые мозгу вещества – субстраты обменных процессов, биорегуляторы (аминокислоты, глюкоза, нуклеотиды и другие) – переносятся через ГЭБ с помощью специальных механизмов активного транспорта и проникают в ЦНС не зависимо от их химических и физико – химических свойств. Для инсулина, трансферина – специальные рецепторы, которые их захватывают, а затем освобождают в интерстициальном пространстве мозга Варианты нейротоксических процессовОстрые нейротоксические процессы в ЦНС проявляются либо гиперактивацией нервных систем (возбуждение, судорожный синдром), либо их угнетением (заторможенность, оглушение, утрата сознания), либо дезорганизацией высшей нервной деятельности с развитием транзиторного психодислептического состояния (неадекватные эмоции, иллюции, галлюцинации, бред и т.д.). при остром отравлении любым центральным нейротоксикантом, в зависимости от действия дозы, можно наблюдать отдельные признаки каждого из упомянутых эффектов. Значительное преобладание в токсическом действии возбуждающего, тормозного или психодислептического элементом позволяют относить вещества, соответственно, к судорожным, седативно – гипнотическим и психодислептическим агентам. Проявления острого нейротоксического действия на периферии – это, как правило, следствия нарушения проведения нервных импульсов по двигательным и вегетативным волокнам и блокады или извращения поступающей сенсорной информации (онемение, конечностей, парестезии, боль). Седативно – гипнотический эффектСедативно – гипнотический эффект развивается при действии на организм огромного числа химических веществ с различным строением и механизмами токсического действия. Острое отравление этими веществами широко распространено в клинической практике. Условно можно выделить две основные группы: агонисты тормозных нейромедиатерных систем мозга (в основном ГАМК – ергической); вещества с неспецифической, как называемым «неэлектролитным» (по определению Н.В. Лазарева), действия на ЦНС. Схема строения ГАМК - рецепторовПо существующим представлениям эти вещества избирательно взаимодействуют с бензодиазепинами, барбитуратами и стероидными сайтами ГАМК А – рецепторами ЦНС, повышая их чувствительность к тормозному нейромедиатору. При передозировке веществ развивается интоксикация, в основе которой лежат хорошо изученные эффекты: седативный – подавляющи реакции организма на внешние раздражители, снижение уровня двигательной активности и мышления; снотворный – сон может быть чрезвычайно грубоким и перерастать в кому; миорелаксирующий – полное расслабление скелетной мускулатуры отмечается лишь при тяжелых отравлениях; угнетение дыхания и сердечной деятельности – основная причина смерти, которая развивается в результате поражения дыхательного и сосудодвигательного центров. Токсиканты «неэлектролиты»Представители группы «неэлектролиты» - многочисленные соединения разного химического строения, но с близкими физико – химическами свойствами. Это неполярные, хорошо растворимые в липидах вещества, инертные в химическом отношении, не диссоциирующие в воде с образованием ионов (отсюда их название), при нормальных условиях представляют собой летучие жидкости или газы. Общее свойство этих веществ – способность вызывать наркоз. Любой «неэлектролит» в той или иной степени обладает наркотической активностью. Некоторые представители этой группы широко используются в клинической практике как ингаляционные анестетики (галотан, энфлуран, метоксифлуран и другие). Химическая классификация веществ, обладающих наркотической активностью
ПсиходислептикамиПсиходислептики – это вещества способные в минимальных дозах, в сотни – тысячи раз меньше тех, в которых они вызывают угнетение сознания или соматические расстройства, извращать психические процессы восприятия, эмоций, памяти, обучения, делать поведения нереальным реальной ситуации. Способность вызывать психодислептический эффект у разных веществ выражены неодинаково. В ряде случаев при интоксикациях формируются лишь минимальные проявления, развивающихся веществ в дозах близких к вызывающим угнетения сознания или тяжелых соматических нарушений. Известны и соединения, для которых психодислептический эффект является основным в профиле их токсической активности и развивается при действиях в дозах, практически не вызывающих другие токсические реакции Химическая классификация психодислептиков
Клиническая классификация психодислептиков
|