Нпвс. Нестероидные противовоспалительные средстваЗав каф фармакологии с курсом
 Скачать 2.58 Mb.
|
|
и PGI 2 увеличивают выход медиатора боли - субстанции Р из окончаний С-волокон за счет активации тетродотоксин- резистентных натриевых каналов (TTX-R I Na + ) и изменения ионных токов • 3. PGE 2 и PGI 2 повышают чувствительность периферических ноцицепторов к алгогенному действию гистамина, серотонина и кининов - гипералгезия • 4. PGE 2 и PGI 2 способствуют сенсибилизации сенсорных нейронов, за счет снижения порога активации Na каналов. Механизм гипералгезии, вызываемой PGE 2 и PGI 2 при воспалении • PgE 2 и PgF 2α вызывают сосудистый стаз и отек тканей, что приводит к сдавлению ноцицепторов и усилению боли • В ЦНС PgE 2 и PgF 2α повышают активность нейронов, которые участвуют в передаче болевой импульсации в ядрах таламуса НПВС ингибируют ЦОГ на уровне таламуса, нарушая синтез ПГ Е1, Е2 и F2-альфа, которые не являются медиаторами, но модулируют проведение болевой информации в ЦНС и т. о. оказывают анальгезирующее действие Центральный компонент анальгезии ПГ рецепторы (ПГР) расположены на пресинаптических окончаниях, их активация приводит к длительной гипералгезии ПГР в отличие от ОР оказывают на соответствующие нейроны не тормозное, а активирующее влияние, т.е. усиливают и облегчают проведение болевых импульсов ПГР связаны с G-белками, в зависимости от особенностей строения рецептора и вида ПГ или тромбоксанов, взаимодействие с ними активизирует различные G-белки. Центральный компонент аналгезии НПВС • 1. Подавление синтеза ПГ • 2. Активация спинальных антиноцицептивных процессов путем стимуляции образования эндогенных опиоидных пептидов, например энкефалинов • Доказано, что антагонист опиоидных рецепторов налоксон блокирует спинальное анальгезирующее действие НПВС Периферическое действие НПВС 1. 1.Антиэксудативное действие - уменьшение воспалительного отека, оказывающего механическое давление на болевые рецепторы тканей, приводит к уменьшению боли 2. 2. Снижение алгогенного воздействия на нервные окончания медиаторов воспаления: ПГ, брадикинина, гистамина, серотонина и др. Анальгетический эффект НПВС В наибольшей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, головной или зубной боли При сильных висцеральных болях большинство НПВС уступают по силе анальгезирующего действия препаратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). В ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность при коликах и послеоперационных болях у диклофенака, кеторалака, кетопрофена, метамизола Преимуществом НПВС перед НА является то, что они не угнетают ДЦ, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость. При коликах НПВС не обладают спазмолитическим действием Жаропонижающее действие НПВС • Жаропонижающее действие отличается от гипотермического и является уникальным свойством НПВС • НПВС не изменяют нормальную температуру тела, но при лихорадочных состояниях эффективно снижают температуру до нормального уровня, то есть обладают избирательным антипиретическим эффектом • Снижать температуру тела с помощью НПВС следует лишь тогда, когда она превышает 38,5°С и плохо переносится пациентом. Механизм жаропонижающего действия НПВС • Экзогенные пирогенные факторы (инфекционные или неинфекционные) вызывают в макрофагах и других лейкоцитах выработку эндогенных пирогенов, основным из которых является интерлейкин-1 (ИЛ-1) • Эндогенные пирогены с кровотоком поступают в головной мозг и возбуждают специфические рецепторы эндотелия сосудистого сплетения конечной пластинки гипоталамуса, индуцируется экспрессия ЦОГ-3 и возможно ЦОГ1 и ЦОГ2 • Повышается образование PgE 2 , который проникает в нейроны центра терморегуляции и приводит к стимуляции аденилатциклазного механизма в нейронах, повышению уровня цАМФ , поступлению Са+2 в клетку, изменению соотношения ионов Na+ и Са+2 в переднем отделе гипофиза, изменению активности нейронов, участвующих в механизмах регуляции теплопродукции в гипоталамусе Механизм жаропонижающего действия НПВС 1. НПВС как ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают синтез ПГЕ2, образуемого в гипоталамусе в ответ на интерлейкин-1 и восстанавливают равновесие центров теплопродукции и теплоотдачи. 2. НПВС расширяют сосуды кожи и повышают потоотделение • Жаропонижающий и болеутоляющий эффекты НПВС обычно развиваются через 0,5-2 ч после приема препарата • Противовоспалительные эффекты НПВС развиваются через 3-4 дня и более после начала терапии. • Антиагрегантный эффект НПВС • В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана- тромбаксана А2(ТхА2) • Наиболее сильной и длительной антиагрегантной активностью обладает ацетилсалициловая кислота, которая необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней) • Антиагрегантный эффект различается у разных препаратов НПВС, у других НПВС он слабее и является обратимым • При действии индометацина, эффект которого обратим, агрегационная способность тромбоцитов восстанавливается по мере снижения концентрации препарата в плазме крови • Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов. НПВС , оказывающие выраженный анальгетический и слабый противовоспалительный эффект, часто обозначаются терминами "ненаркотические анальгетики" или "анальгетики-антипиретики". Производные пиразолона •Метамизол Аминофеназон Пропифеназон Производные парааминофенола Фенацетин Парацетамол Производные пирролизинкарбоновой кислоты Кеторолак Важно то, что препараты, относящиеся к одной и той же группе и даже близкие по химической структуре, различаются как по силе эффекта, так и по частоте развития и характеру нежелательных реакций. Взаимодействие НПВС с лекарственными препаратами При совместном применении двух и более НПВС суммируются побочные эффекты. НПВС и опиатные аналгетики - синергисты НПВС усиливают токсическое действие иммунодепрессантов на кроветворение, почки и печень Кортикостероиды и НПВС – с осторожностью, усиление ульцерогенного эффекта Взаимодействие НПВС с лекарственными препаратами НПВС усиливают эффекты антикоагулянтов как прямого, так и непрямого действия и антитромбоцитарных средств. Большинство НПВС и особенно индометацин повышают нефротоксичность петлевых диуретиков. Сочетание индометацина с калийсберегающими диуретиками приводит к развитию гиперкалиемии. НПВС тормозят гипотензивное действие тиазидовых диуретиков Тиазидовые диуретики и фуросемид замедляют выделение салицилатов почками НПВС угнетая синтез простациклина, снижают почечный кровоток и уменьшают диуретическое действие фуросемида НПВС задерживаит ионы натрия, способствуют возникновению отеков Фармакокинетика НПВС Все НПВС являются слабыми кислотами и хорошо всасываются в ЖКТ в кислой среде Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие ЛС, в том числе, антикоагулянт варфарин, что может привести к повышению концентрации варфарина, снижению свертываемости крови и кровотечению, У НВР НПВС могут вытеснять – билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и фенилбутазон. Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов, поэтому широко используются в ревматологии Фармакокинетика НПВС НПВС метаболизируются в печени, выделяются через почки Некоторые НПВС (индометацин, ибупрофен, напроксен) элиминируются из организма на 10-20% в неизменённом виде, в связи с чем состояние выделительной функции почек может существенно изменять их концентрацию и конечный клинический эффект. Скорость выведения НПВС зависит от величины введённой дозы и рН мочи Поскольку многие препараты этой группы - слабые органические кислоты, они быстрее выводятся при щелочной реакции мочи, чем при кислой. Фармакокинетика некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов Основные побочные эффекты НПВС Основной побочный эффект(ПЭ) всех НПВС, за исключением коксибов и парацетамола- ульцерогенный эффект ЖКТ У больных, получающих НПВС, в 30-40% отмечаются диспептические расстройства, у 10-20% – эрозии и язвы желудка и 12перстной кишки, у 2-5% – кровотечения и перфорации • Причина ульцерогенного эффекта – ингибирование ЦОГ1 и ЦОГ2, уменьшение синтеза синтеза ПГI2 и ПГ Е2, оказывающих протективное воздействие на слизистую желудка: снижение выработки НСl, повышение кровотока в слизистой, увеличение выработки слизи в кишечнике • При приеме внутрь НПВС вызывают местное раздражение, вследствие чего, HCl проникает обратно в слизистую желудка, повреждая ее • В/в введение не предотвращает ульцерогенный эффект, вследствие ингибирования синтеза ПГI2 и ПГ Е2 • Ульцерогенный эффект характерен для неселективных ингибиторов ЦОГ1 и ЦОГ2, его можно уменьшить при одновременном приеме мизопростола(аналог ПГ Е1) Основные побочные эффекты НПВС Вторым основным ПЭ является повреждение и некрозы почек • М-м: ПГ участвуют в ауторегуляции и поддержании кровотока в почках, осуществляют контроль кровотока между корой и мозговым веществом почки. • НПВС снижают кровоток коры, поэтому угнетение синтеза ПГ может способствовать папиллярному некрозу • Изредка возможно развитие интерстициального нефрита Третьим ПЭ является задержка родов • М-м: В родах возрастают активность фосфолипазы А2 и уровни простагландинов в амнионе. • Простагландины Е2 и F2a способны вызывать сокращение гладких мышц матки • Для женщин, принимающих ацетилсалициловую кислоту, характерны более длительный период беременности, продолжительные роды и повышенная кровопотеря во время родов. • Прием НПВС на последних сроках беременности может привести к внутриутробному закрытию артериального протока Побочные эффекты НПВС Четвертым ПЭ НПВС является непереносимость ацетилсалициловой кислоты, проявляющееся ввиде вазомоторного ринита, крапивницы, бронхоспазма, отека гортани, аспириновой астмы. • Непереносимость ацетилсалициловой кислоты обычно сопровождается непереносимостью других НПВС, желтого пищевого красителя тартразина. • Парацетамол реже вызывают эти реакции, поэтому в качестве жаропонижающих препаратов у больных с БА рекомедуют назначение парацетамола. • М-м развития данной реакции: переключение метаболизма арахидоновой кислоты с циклооксигеназного пути на липооксигеназный с образованием лейкотриенов, ведущих к этим реакциям. Эффективны антилейкотриеновые препараты. Побочные эффекты НПВС • Гематотоксичность • Наиболее характерна для пиразолидинов (Фенилбутазон) и пиразолонов(Метамизол) • Самые грозные осложнения при их применении – апластическая анемия и агранулоцитоз • Коагулопатия • НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения образования протромбина в печени. В результате могут развиваться кровотечения, чаще из желудочно-кишечного тракта (Ацетилсалицилловая кислота). • Гепатотоксичность • Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других ферментов. В тяжелых случаях – желтуха, гепатит. Побочные эффекты НПВС Реакции гиперчувствительности (аллергия) Сыпи, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона, аллергический интерстициальный нефрит Кожные проявления чаще отмечаются при использовании пиразолонов и пиразолидинов Электролитные нарушения, задержка натрия и воды за счет ингибирования синтеза ПГ в почках Отеки, при непропорциальной задержке воды, возможно развитие гипонатриемии Гипокалиемия за счет подавления функции ренин- ангиотензин-альдостероновой системы, эти эффекты нарушают натруйуретическое, диуретическое и гипотензивное действие мочегонных Показания к применению НПВС Ревматические заболевания Следует учитывать, что при ревматоидном артрите НПВС оказывают только симптоматический эффект, не влияя на течение заболевания. Они не способны приостановить прогрессирование процесса, вызвать ремиссию и предупредить развитие деформации суставов. Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата (Остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма бытовая, спортивная). Нередко при этих состояниях эффективно применение местных лекарственных форм НПВС (мази, кремы, гели, спреи) Неврологические заболевания (Невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго) Почечная, печеночная колика Показания к применению НПВС Болевой синдром различной этиологии, в том числе, головная и зубная боль, послеоперационные боли, боли травматической природы (Кеторолак) Острый болевой синдром, обусловленный спазмом полого органа. Лихорадка (как правило, при температуре тела выше 38,5°С) Профилактика артериальных тромбозов Дисменорея. НПВС применяют при первичной дисменорее для купирования болевого синдрома, связанного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции ПГ-F 2a . Помимо анальгезирующего действия, НПВС уменьшают объем кровопотери. Закрытие артериального протока у НВР в первые 24 часа жизни (Индометацин) Профилактика рака толстого кишечника Анальгетики-антипиретики, производные парааминофенола Парацетамол (Ацетаминофен) • Блокирует ЦОГ1 и ЦОГ2, действуя преимущественно в ЦНС в центрах боли и терморегуляции • В периферических тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ, что объясняет полное отсутствие противовоспалительного эффекта • Не влияет на слизистую оболочку ЖКТ, так как не ингибирует ЦОГ1 в ЖКТ • Препарат селективно блокирует ЦОГ- 3, которая находится только в ЦНС, а на ЦОГ1 и ЦОГ2, расположенные в других тканях, не влияет N-(4- гидроксифенил)ацетам ид C 8 H 9 NO 2 Метаболизм Парацетамола • Метаболизируется в печени (90-95 %) • Образует коньюгаты с глюкуроновой кислотой – реакция коньюгации с глюкуроновой кислотой(60%), таурином(35%), цистеином(3%), декарбоксилированные и деацетилированные метаболиты. • Небольшая часть препарата гидроксилируется с участием микросомальной ферментной системы печени изоферментами CYP2E1и CYP3A4 цитохрома P450 с образованием токсичного высокоактивного метаболита, известного как NAPQI (N-ацетил- н-бензохинонимин или N-ацетилимидохинон) • |