Нпвс. Нестероидные противовоспалительные средстваЗав каф фармакологии с курсом
 Скачать 2.58 Mb.
|
|
Нестероидные противовоспалительные средства Зав. каф. фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакоэкономики Галустян Анна Николаевна 2022 Нестероидные противовоспалительные средства ( ненаркотические анальгетики) Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) – это группа препаратов, являющихся производными органических кислот и оказывающих противовоспалительное, жаропонижающее и обезболивающее действие, не вызывая пристрастие и лекарственную зависимость, не угнетая дыхание и кашель, не влияя на процессы суммации подпороговых раздражителей. Нестероидные противовоспалительные средства Нестероидные противовоспалительные средства ( НПВС) - одна и из основных групп противовоспалительных ЛС, которые широко применяются в клинической практике, причем многие из них можно купить без рецепта. Более тридцати миллионов людей в мире ежедневно принимают НПВС, причем 40% этих пациентов имеют возраст старше 60 лет. Около 20% стационарных больных получают НПВС Большая популярность НПВС объясняется тем, что они, оказывая противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, приносят облегчение пациентам с симптомами воспаления, которые встречаются при многих заболеваниях Воспаление • Воспаление является защитной реакцией организма, его органов и тканей на воздействие повреждающих факторов, относится к числу наиболее распространенных типовых патологических процессов и одновременно представляет собой важную защитно-приспособительную реакцию • Основные роли воспаления — ограничение и удаление повреждающих факторов, а также восстановление поврежденных тканей Воспаление • Патогенез воспаления представляет собой сложное сочетание нервных, гуморальных и эффекторных механизмов • Воспалительная реакция развивается на территории гистиона – структурной единицы соединительной ткани, которая состоит из микроциркуляторного русла и окружающей микроциркуляторное русло соединительной ткани с различными соединительнотканными клетками и нервными элементами • Различают 3 фазы воспаления: Альтерация Экссудация Пролиферация Воспаление Общие проявления воспаления включают лихорадку лейкоцитоз, повышение СОЭ, ускорение тканевого метаболизма, измененную иммунологическую реактивность, явления интоксикации организма. Клиническими признаками воспаления являются «rubor» – покраснение (гиперемия); «calor» – местное повышение температуры (гипертермия); «tumor» – тканевой отек (следствие гиперосмии); «dolor» – боль (гипералгия); «functio laesa» – нарушение функции, а также местный ацидоз (следствие гипоксии в области воспаления) Фазы воспаления • Альтерация, экссудация и пролиферация Пусковая фаза воспаления – альтерация – проявляется дистрофией и некрозом тканей и клеток на территории гистиона. • При этом происходит выброс медиаторов воспаления плазменного и клеточного происхождения (гистамин, серотонин, лейкокины, лимфокины, монокины и др.) Медиаторы воспаления возбуждают развитие второй фазы – экссудации, которая протекает в 6 стадий: • – воспалительная гиперемия кровеносных сосудов микроциркуляторного русла; • – повышение проницаемости сосудистой стенки; • – экссудация (выход из просвета сосуда) составных частей плазмы крови; • – эмиграция клеток крови; • – фагоцитоз; • – образование экссудата и воспалительного клеточного инфильтрата. Завершающая фаза воспаления – пролиферация (размножение) – обеспечивает восстановление поврежденной ткани или образование рубца. История создания НПВС Салицилаты содержатся в коре ивы (Salix alba). Гиппократ (ок. 460-377до н.э) рекомендовал применять кору ивы для лечения лихорадки и уменьшения боли при родах. Авл Корнелий Цельс (I век н.э.)- римский философ, врач использовал экстракт коры ивы для облегчения симптомов воспаления. Клавдий Гален (130-200 гг.) - обезболивающие свойства коры ивы 1827г. из коры ивы был выделен гликозид салицин. 1838г. - экстрагирована салициловая кислота 1860г. - синтез салициловой кислоты. История создания НПВС Сотрудник немецкой фирмы Байер Феликс Хофман и соавторы 8 октября 1897 года на основе полученной салициловой кислоты из коры ивы синтезировали одно из самых популярных сегодня лекарственных средств — Ацетиловый эфир салициловой кислоты, или Ацетилсалициловую кислоту и назвали его Аспирин Сергей Петрович Боткин одним из первых в мире стал назначать салициловую кислоту при остром ревматизме История создания НПВС • Как лекарственное средство, разные виды ивы широко употреблялись в арабской медицине • Например, Авиценна рекомендовал применять сок ивы для рассасывания отеков, локализованных в разных частях организма • В «Каноне врачебной науки» Авиценна писал, что если выжатый из свежей коры ивы сок смешать с маслом розы и отваром коры граната и закапать этой смесью ухо, то она поможет при ушных болях. Сок ивы этот ученый также рекомендовал употреблять при желтухе, а отвар из ее коры и плодов — при кровохарканье, а также при злокачественных опухолях кожи. • Арабские врачи считали иву также хорошим косметическим средством от перхоти и преждевременного облысения Ива белая Кора и листья ивы белой Классификация НПВС Неселективные ингибиторы циклооксигеназы- 1 и 2 1. Производное салициловой кислоты Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) 2. Производное парааминофенола (анилина) Парацетамол (Ацетаминофен, Панадол) 3. Производные пиразолона и родственные соединения Метамизол натрия (Анальгин), Пропифеназон (в комбинациях), Фенилбутазон (Бутадион) Классификация НПВС 4. Производные пирролизинкарбоновой кислоты Кеторолак (Кеторол, Кетанов) 5. Производные фенилпропионовой кислоты Ибупрофен (Нурофен) Напроксен (Налгезин), Кетопрофен (Кетонал, Фастум) Флурбипрофен (Стрепсилс Интенсив) Классификация НПВС 6. Производные уксусной кислоты Диклофенак (Ортофен, Вольтарен) Индометацин (Метиндол) 7. Оксикамы Пироксикам (Роксикам) Теноксикам (Тексамен) Лорноксикам (Ксефокам) Селективный ингибитор циклооксигеназы-2 Мелоксикам (Мовалис) Классификация НПВС Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 8. Сульфонамиды Нимесулид (Найз) 9. Коксибы Целекоксиб (Целебрекс) Эторикоксиб (Аркоксиа) 10. Флупиртин (Катадолон) КЛАССИФИКАЦИЯ НЕНАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СЕЛЕКТИВНОСТИ К ИЗОФЕРМЕНТАМ ЦОГ • Группы препаратов • Пример • Неселективные • ингибиторы ЦОГ Производное салициловой кислоты Ацетилсалициловая кислота, Производные пиразолона и родственные соединения Пропифеназон, Фенилбутазон Производные пирролизинкарбоновой кислоты Кеторолак Производные фенилпропионовой кислоты Ибупрофен, Кетопрофен, Флурбипрофен 6. Производные уксусной кислоты Диклофенак, Индометацин 7. Оксикамы Пироксикам,Теноксикам,Лорноксикам • Селективные • ингибиторы ЦОГ2 • Коксибы (Целекоксиб, Рефекоксиб) • Другие (Мелоксикам, Нимесулид, Этодолак) • Селективные • ингибиторы ЦОГ3 • Парацетамол • Метамизол • Селективные • ингибиторы ЦОГ1 • Низкие дозы аспирина (блокируют ЦОГ1зависимую агрегацию тромбоцитов) Противовоспалительное действие НВПС НПВС полностью не купируют воспаление, они ограничивают воспаление, или изменяют его временные характеристики. 1. 1. НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации 2. 2. НПВС практически не влияют на фазу альтерации 3. 3. НПВС незначительно влияют на фазу пролиферации Наиболее активные препараты – Индометацин, Диклофенак, Фенилбутазон действуют на фазу эксудации и пролиферации, уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей, но слабее, чем на экссудативную Противовоспалительное действие НВПС По противовоспалительной активности все НПВС уступают глюкокортикоидам, которые, ингибируя фермент фосфолипазу А 2 , тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов, также являющихся важнейшими медиаторами воспаления Противовоспалительное действие НВПС • Главным и общим элементом механизма действия НПВС является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (простагландин- синтетазы) Схема метаболизма простаноидов Фармакодинамика НПВС Роль простагландинов в патогенезе воспаления Простагландины (ПГ) - основные медиаторы воспаления, имеющие разностороннюю биологическую активность а) ПГ являются медиаторами воспаления Они повышают чувствительность сосудистой стенки к гистамину, серотонину, обуславливают локальное расширение сосудов(гиперемия), увеличение сосудистой проницаемости - отек, экссудация, увеличение миграции лейкоцитов(в основном ПГ-Е 2 и ПГ-I 2 ); б) сенсибилизируют ноцицепторы к медиаторам боли гистамину, брадикинину и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности; в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом – ПГ-Е 2 ). Противовоспалительное действие НПВС в фазу эксудации реализуется за счет следующих факторов 1.Торможение синтеза или инактивации медиаторов воспаления - ПГ, свободных радикалов кислорода 2. Стабилизация мембран лизосом и снижение выхода повреждающих лизосомальных ферментов, торможение перекисного окисления липидов 3. Уменьшение проницаемости капилляров, ограничение экссудации 4. Снижение выработки макроэргических соединений и энергообеспечения воспалительного процесса 5. Ограничение клеточной инфильтрации вследствие торможения хемотаксиса и снижения энергообеспечения данного процесса Противовоспалительное действие НПВС в фазу пролиферации реализуется за счет следующих факторов Цитотоксическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления • Торможение образования гранулем за счет уменьшения активности серотонина и брадикинина, стимулирующих деление фибробластов • • Уменьшение образования мукополисахаридов и предотвращение дезорганизации соединительной ткани Циклооксигеназа1 (ЦОГ-1) Существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент – ЦОГ-1– структурная изоформа циклооксигеназы, экспрессирующаяся в физиологических условиях ЦОГ-1 - ответственная за синтез простаноидов ( ПГ, простациклина, тромбоксана А 2 ), участвующих в регуляции физиологических функций организма: гастропротекция, агрегация тромбоцитов, состояние почечного кровотока, тонус матки, сперматогенез Циклооксигеназа2 (ЦОГ-2) Второй изофермент – ЦОГ-2 – индуцированная изоформа циклооксигеназы, участвует в синтезе провоспалительных ПГ ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию- цитокины и другие ЦОГ-2 расположена в эндоплазматическом ретикулуме и ядерной мембране. Активируется при воспалении, что втрое повышает уровень ПГ в воспаленной ткани Экспрессия гена ЦОГ-2 в мигрирующих и других клетках стимулируется медиаторами воспаления- цитокинами: интерлейкином-1, фактором некроза опухолей, а также бактериальными липополисахаридами. Циклооксигеназа2 (ЦОГ-2) • Анальгетический, жаропонижающий (антипиретический) и противовоспалительный эффекты НПВС обусловлены ингибированием ЦОГ-2, тогда как нежелательные лекарственные реакции (ульцерогенность, геморрагический синдром, бронхоспазм, токолитический эффект) обусловлены ингибированием ЦОГ-1. НПВС снижают уровень медиаторов воспаления за счет обратимого или необратимого ингибирования ЦОГ Сравнительная характеристика циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2 (по D. De Witt и соавт., 1993) Структурные особенности ЦОГ-1 и ЦОГ-2 • Трёхмерные структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 сходны, но имеют «мелкие» различия: • ЦОГ-1- только «гидрофобный» карман. • ЦОГ-2 имеет «гидрофильный» и «гидрофобный» карманы (каналы) • Данное различие позволило разработать ряд ЛС, высокоселективно ингибирующих ЦОГ-2- • ЛС- селективные ингибиторы ЦОГ-2 Структурные особенности ЦОГ-1 и ЦОГ-2 • Молекулы ЛС- селективных ингибиторов ЦОГ-2, имеют в своей структуре гидрофильную и гидрофобную часть, поэтому гидрофильной частью они связываются с «гидрофильным» карманом, а гидрофобной частью - с «гидрофобным» карманом ЦОГ • Поэтому селективные ингибиторы ЦОГ -2 могут связываться лишь ЦОГ-2, имеющей «гидрофильный» и «гидрофобный» карманы • Большинство других НПВС, неселективных ингибиторов ЦОГ -1, 2 взаимодействует лишь с «гидрофобным» карманом, поэтому могут связываться как с ЦОГ-2, так и с ЦОГ-1 Соотношение активности НПВП • Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 определяет их потенциальную токсичность. • - чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2, а значит менее токсичен • мелоксикам - 0,33 • диклофенак – 2,2 • теноксикам – 15 • пироксикам – 33 • индометацин – 107 Ингибиторы ЦОГ-3 • ЦОГ-3 обнаруживается в наибольшем количестве в коре головного мозга • ЦОГ-3 участвует в синтезе ПГ(PG), играет важную роль в развитии боли и гипертермии, • ЦОГ-3 не принимает участия в развитии воспаления • Активность ЦОГ-3 ингибируется парацетамолом, который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2. • Активность этого фермента ингибируется жаропонижающими препаратами- парацетамолом и метамизолом Анальгетический эффект НПВС Анальгетический эффект НПВС во многом связан с их противовоспалительным действием НПВС блокируют образование простогладинов PGE 2 и PGI 2 и воздействие их на болевые рецепторы Анальгетический эффект состоит из двух компонентов - центрального и периферического Механизм гипералгезии, вызываемой PGE 2 и PGI 2 при воспалении • 1. PGE 2 и PGI 2 активируют аденилатциклазу через G s -белок , повышают уровень цАМФ, активируют катионные токи (I h ), увеличивают частоту ПД в нервном окончании • 2. PGE 2 |