Нпвс. Нестероидные противовоспалительные средстваЗав каф фармакологии с курсом
 Скачать 2.58 Mb.
|
|
NAPQI затем необратимо связывается с сульфгидриловыми группами глутатиона • Все три механизма производят конечные продукты, которые являются неактивными, нетоксичными и в конечном итоге выделяются почками. Метаболизм парацетамола Фармакокинетика парацетамола • При обычной дозировке парацетамола, NAPQI связывается с глутатионом и быстро детоксицируется • При высоких дозах парацетамола запасы глутатиона в печени истощаются, что повышает риск окислительного повреждения гепатоцитов, так как глутатион служит антиоксидантом и позволяет активным метаболитам парацетамола связываться с внутриклеточными макромолекулами, нарушая работу ферментов, приводя к некрозу гепатоцитов • На биопсии печени- центролобулярный некроз с сохранением перипортальных отделов долек • У взрослых преобладает глюкуронирование, у НВР, в том числе недоношенных и маленьких детей - сульфатирование. • Выведение • Т 1/2 - 1-4 часа. Выводится почками в виде метаболитов преимущественно конъюгатов, 3 % в неизменном виде. У пожилых больных снижается клиренс парацетамола и увеличивается Т1/2, проникает через ГЭБ, 1% проникает в грудное молоко. Отравление парацетамолом • У взрослых отравление возможно при приеме однократной дозы – 10-15 г(150-250 мг/кг) • Доза-20-25 г бывает смертельной • У детей суточная доза-не более 2,4 г, разовая 10-15 мг/кг веса • Клиника: поражения печени • Характерна немая фаза , длительностью до 48 и более часов, затем резкое ухудшение с возможным летальным исходом. • Терапия: Ацетилцистеин (АЦЦ), содержащий сульфгидрильную группу, способствующий восстановлению запасов глутатиона в печени, назначают внутрь и в/в • Этанол способствует развитию острого панкреатита, поражению печени • Детям парацетамол назначается с 1 месяца жизни Сравниваемая анальгетическая эффективность НПВП • - Перфалган (Парацетамол) 1г / морфин 10мг • - Перфалган 1г / метамизол 2.5 г • - Перфалган 1г / кеторолак 30мг • - Перфалган 1г x 2 / диклофенак 75 мг • 1. Van Aken H. 1991. Data on file. 2. Farkas JC et al. Curr Therapeut Res 1992;51(1):19- 27. 3. Zhou TJ et al. Anesth Analg 2001;92:1569-75. 4. Hynes D et al.1993. Data on file. Опиоид-сберегающий эффект НПВП • Неопиоидный аналгетик • Диклофенак • • Кетопрфен • • Кеторолак • • Лорноксикам • Метамизол • Парекоксиб • Парацетамол • Снижение потребления • опиоидных препаратов • 30- 46% • 42- 47% • 25- 50% • 24- 50% • 38% • 28- 39% • 24- 46% Показания для Парацетамола Парацетамол как антипиретик 1. Симптоматическое лечение лихорадки 2. Профилактическое средство для купирования пирогенной реакции в ответ на проводимые прививки. Парацетамол как анальгетик 3. Головная и зубная боль 4. Миалгия 5. Невралгия Препарат Парацетамол включен ВОЗ в список важнейших ЛС • Форма выпуска: таблетки по 0,2г, 0,6г,1,0г, сиропы, суппозитории • Раствор для в/в введения (Перфалган) • Парацетамол входит в состав комбинированных препаратов Разовые и максимальные суточные дозы ненаркотических анальгетиков(ННА), интервал между введениями. Ненаркотиче ские анальгетики Путь введения Разовая доза Максимальная суточная доза Интервал между разовыми дозами, каждые Парацетамол через рот ректально 10–15 мг/кг Возраст до 2 лет = 60 мг/кг/сут Возраст старше 2 лет = 90 мг/кг/сут 4–6 часов в/в 1.Вес менее 10 кг =7,5 мг/кг 2.Возраст 1–2 года =15 мг/кг 3.Возраст 2–13 лет, вес менее 50 кг = 15 мг/кг 4.Возраст старше 13 лет, вес более 50 кг = 1000 мг 30 мг/кг/сут 60 мг/кг/сут 75 мг/кг/сут 4000 мг/сут 6 часов Ибупрофен через рот 5-10 мг/кг 400–600 мг/сут 6-8 часов Кеторолак через рот в/в Возраст до 2 лет = 0,25 мг/кг Возраст старше 2 лет = 0,5 мг/кг 30 мг 12–24 часа Производные пиразолона и родственные соединения Метамизол натрия (Анальгин) • Фармакодинамика Обладает обезболивающим, жаропонижающим и слабым противовоспалительным действием, механизм которого связан с угнетением синтеза простагландинов. Является производным пиразолона. Фармакокинетика При внутривенном введении: начало действия - через 5-10 мин, максимальный эффект - через 5-30 мин, продолжительность действия - до 2 часов. Метаболизируется в печени, незначительная концентрация неизменного метамизола натрия обнаруживается в плазме, выводится почками. • В терапевтических дозах проникает в материнское молоко. Показания к применению производных пиразолона 1.Анальгин как аналгетик-антипиритик: - невралгия, - миалгия, - зубная и головная боль, - меналгия. - как жаропонижающее средство 2. Фенилбутазон (Бутадион) как НПВС: - ревматизм - ревматоидный полиартрит - инфекционно-неспецифические полиартриты - болезнь Бехтерева Побочные эффекты производных пиразолона Лейкопения и агранулоцитоз Диспепсические явления Желудочные кровотечения Гипохромная микроцитарная анемия Гемолитическая анемия и тромбоцитопения (иммуноаллергической природы) Лейкопения и агранулоцитоз (связанны с угнетением кроветворения в костном мозге) В США и некоторых странах Европы запрещен в связи с возможностью развития лейкопении и агранулоцитоза Производные пирролизинкарбоновой кислоты Кеторолак (Кеторол, Кетанов) • Оказывает выраженное анальгетическое действие, противовоспалительное и умеренное жаропонижающее действие Механизм действия: неселективный ингибитор ЦОГ 1 и ЦОГ 2, главным образом в периферических тканях, тормозит синтез ПГ • Кеторолак - рацемическая смесь [-]S и [+]R энантиомеров, обезболивающее действие обусловлено [-]S формой. По силе анальгезирующего эффекта сопоставим с морфином, значительно превосходит другие НПВС Препарат не влияет на опиоидные рецепторы, не угнетает дыхания, не вызывает лекарственной зависимости, не обладает седативным и анксиолитическим действием. После в/м введения начало обезболивающего действия отмечается через 0,5 ч, максимальный эффект достигается через 1-2 ч. Производное салициловой кислоты Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) Фармакодинамика Ацетилсалициловой кислоты(АСК) зависит от суточной дозы: малые дозы – 30-325 мг/сут – вызывают торможение агрегации тромбоцитов (ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов, образование ТхА 2) ; средние дозы – 1,5-2 г – оказывают анальгезирующее и жаропонижающее действие (ингибирует ЦОГ-1,2); большие дозы – 4-6 г – обладают противовоспалительным эффектом (ингибирует ЦОГ-1,2) В дозе более 4 г АСК усиливает экскрецию мочевой кислоты (урикозурическое действие), при назначении в меньших дозах ее выведение задерживается. Фармакокинетика АСК • АСК- сложный эфир салициловой и уксусной кислоты. Существуют соли салициловой кислоты. • Действующее начало- салициловая кислота • Фармакокинетика • Хорошо всасывается в ЖКТ • Всасывание АСК усиливается при измельчении таблетки и приеме ее с теплой водой, а также при использовании "шипучих" таблеток, которые перед приемом растворяются в воде. Под действием эстераз слизистой желудка, печени и крови от АСК отщепляется салицилат, который обладает основной фармакологической активностью. • ТСмах АСК — 10-20 минут, салицилатов — от 20 минут до 2 часов. • АСК и СК полностью связываются с плазменным белками и быстро распределяются в организме. • СК проникает через плаценту и попадает в грудное молоко. Фармакокинетика АСК • Салициловая кислота метаболизаруется в печени. • Продуктами метаболизма вещества являются: гентизиновая, гентизинмочевая, салицилмочевая кислоты, а также салицилацил и салицилфенол глюкурониды. • Кинетика выведения СК зависит от дозы, поскольку метаболизм ограничен активностью печеночных ферментов. Т1/2 дозозависим: при низких дозах Т1/2 — от 2 до 3 часов, при высоких дозах, возможно насыщение метаболизирующих ферментов и увеличение Т1/2 СК до 15-30 часов. • Выводятся СК и продукты ее метаболизм главным образом почками Структура и метаболизм салицилатов Meyers F.H.,Jawets E., ColdfienA,1980. Показания к назначению производных салициловой кислоты Ревматизм Ревматоидный артрит Инфекционно-аллергический миокардит Лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях Болевой синдром слабой и умеренной интенсивности (невралгия, миалгия, артралгия, головная и зубная боль и др.) Побочные эффекты производных салициловой кислоты Ульцерогенное действие, диспепсия Аллергические реакции Синдром Рея – острая печеночная энцефалопатия, развивается при назначении АСК детям с вирусными инфекциями. Проявляется тяжелой энцефалопатией, отеком мозга и поражением печени, которое протекает без желтухи, но с высоким уровнем холестерина и печеночных ферментов. (противопоказание для ацетилсалициловой кислоты при ОРВИ - возраст до 15 лет) Тератогенное действие (противопоказан при беременности) Нарушения свертываемости крови (дозозависимые) Побочные эффекты производных салициловой кислоты Нарушения функции печени и почек Нарушения функции ЦНС Передозировка или отравление в легких случаях проявляется симптомами "салицилизма": шум в ушах (признак "насыщения" салицилатом), оглушенность, снижение слуха, головная боль, нарушения зрения, иногда тошнота и рвота. При тяжелой интоксикации развиваются нарушения со стороны ЦНС и водно-электролитные нарушения Отмечается одышка, нарушения КОС, полиурия, гипертермия, обезвоживание. Возрастает потребление кислорода миокардом, может развиться сердечная недостаточность, отек легких. Показания к применению производных фенилпропионовой кислоты Производные фенилпропионовой кислоты - неселективные ингибиторы циклооксигеназы-1,2 Ибупрофен (Нурофен), Напроксен (Налгезин), Кетопрофен (Кетонал, Фастум),Флурбипрофен (Стрепсилс Интенсив) Показания ревматоидный артрит головная и зубная боль. остеопороз суставный синдром при обострении подагры Невралгия, миалгия травматическое воспаление мягких тканей и опорно- двигательного аппарата анкилозирующий спондилит, радикулит тендинит, бурсит Показания к применению Сульфонамидов Нимесулид Нимесулид (Найз) - селективный ингибитор ЦОГ2 • Терапия острой боли: • - боль в нижней части спины и/или области поясницы; • - болевой синдром связанный с заболеваниями опорно- двигательного аппарата в том числе тендиниты бурситы; • - боль при ушибах растяжениях связок и вывихах суставов; • - зубная боль; • - симптоматическое лечение остеоартроза (остеоартрита) с болевым синдромом; • - первичная альгодисменорея. • Препарат предназначен для симптоматической терапии уменьшения боли и воспаления • Нимесулид рекомендуется для терапии в качестве препарата второй линии. Побочные эффекты Нимесулида(Н) • Основной побочный эффект Нимесулида - нарушения со стороны печени и желчевыводящей путей • часто - повышение активности "печеночных" ферментов; • очень редко - гепатит молниеносный (фульминантный), включая летальные исходы, желтуха, холестаз • Нимесулид недоступен в США, однако он используется в других странах при острой боли. • Нимесулид не рекомендуется принимать длительно при хронических состояниях, артрите • Точный механизм гепатотоксичности нимесулида неясен. • 1. Реакция гиперчувствительности. • 2. Наличие в Нимесулиде нитроароматического ядра делает его химически схожим с нитрофурантоином (фурадонином) и толкапоном (ингибитор КОМТ- противопаркинсонический препарат), препаратами токсичными для печени Коксибы • Коксибы - селективные ингибиторы ЦОГ-2 - производные сульфонамида. Коксибы: Целекоксиб (Целебрекс) Эторикоксиб (Аркоксиа) Эторикоксиб не одобрен в США из-за проблем с безопасностью, в РФ и Германии применяется для лиц старше 16 лет Отличия Коксибов от НПВС- неселективных ингибиторов циклооксигеназы-1,2 • В отличие от неселективных НПВС коксибы не ингибируют ЦОГ-1, поэтому у коксибов реже встречается поражение ЖКТ и ульцерогенной эффект • В отличие от неселективных НПВС у коксибов при длительном приеме, редко, возможны побочные эффекты с о стороны ССС –инфаркт миокарда и со стороны ЦНС - ишемический инсульт • • Причина- отсутствие антиагрегантного эффекта и подавление синтеза PgI 2 Антиагрегантный эффект НПВС • В клетках эндотелия экспрессированы ЦОГ-1, и ЦОГ-2, участвующие в синтезе простациклина PgI 2 • В условиях патологии сосудистой стенки, в частности, при воспалении увеличивается образование ЦОГ-2, участвующей в синтезе простациклина PgI 2 - естественного антиагреганта в эндотелиоцитах • Селективные ингибиторы ЦОГ-2 подавляют синтез PgI 2 в эндотелиоцитах, не влияя на синтез тромбоксана • Такое нарушение равновесия в сторону преобладания эффектов тромбоксана может повысить риск тромбоэмболии и артериальной гипертензии. Побочные эффекты коксибов(К) • Наиболее распространенные побочные эффекты • инфекции верхних дыхательных путей, • диарея, диспепсия, • дискомфорт в эпигастрии, • головная боль. • Периферические отеки, повышение артериального давления столь же распространено у коксибов, как и у обычных НПВС • Коксибы имеют преимущество перед классическими НПВС в следующих случаях: 1. Болевой синдром у пациентов с повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения. 2. Болевой синдром у пациентов с нежелательным ингибированием агрегации тромбоцитов. Флупиртин Флупиртин(Ф) - неопиоидный анальгетик центрального действия, не вызывающий зависимости и привыкания, оказывающий миорелаксирующее и нейропротективное действие. Не относится к группе НПВС Флупиртин - селективный активатор нейрональных калиевых каналов («Selective Neuronal Potassium Channel Opener» - SNEPCO). Центральное действие Ф состоит из 3 основных эффектов Анальгетическое действие Миорелаксирующее действие Нейропротективное действие Флупиртин Механизм Анальгетического действия Флупиртина Ф а ктивирует G-белки, способствует активации и открытию потенциалнезависимых калиевых каналов, стабилизирует мембранный ПД нейрона. Ф блокирует NMDA-рецепторы ионом Mg+2 блокирует нейрональные ионные Са2+каналы, снижает внутриклеточный ток Са2+, подавляет возбуждение нейрона в ответ на ноцицептивные стимулы, ингибирует ноцицептивную активацию, способствует развитию анальгезирующего эффекта, тормозит нейрональный ответ на повторные болевые стимулы Снижает восприятие боли через нисходящую норадренергическую систему Флупиртин Механизм Миорелаксирующего действия Флупиртина Ф блокирует передачу возбуждения на мотонейроны и промежуточные нейроны, снимает мышечное напряжение, сопровождающееся болезненными мышечными спазмами (скелетно-мышечные боли в шее и спине, артропатии, тензионные головные боли, фибромиалгия) Механизм Нейропротективного действия Флупиртина Ф блокирует нейрональные ионные кальциевые каналы и снижает внутриклеточный ток Са2+ , защищая нервные структуры от токсического действия высоких концентраций внутриклеточного Са2+ Флупиртин (Катадалон) Обезболивает • При длительном приеме анальгетический эффект сравним с опиоидами • Не вызывает привыкания и зависимости • В отличие от НПВС, нет ульцерогенного эффекта Нормализует повышенный мышечный тонус o В отличие от центральных миорелаксантов, не вызывает генерализованной мышечной слабости • Защищает нейроны от патологической боли Показания: боль в спине и/или шее, ассоциированная с повышенным тонусом скелетной мускулатуры • головная боль напряжения • онкологическая боль; послеоперационная и посттравматическая боль; • альгодисменорея Катадолон ® Флупиртин Селективный активатор калиевых каналов нейронов Флупиртин открывает калиевые каналы нейронов. Выход К+ из клетки приводит к стабилизации потенциала покоя. Нейрон становится менее возбудимым. Это и есть обезболивающий эффект. Рецептор G-протеин Механизм действия α β γ К + Mg 2+ блок NMDA- рецептора Прекращение поступления Са 2+ в клетку и стабилизация нейрона Медиатор Катадолон ® Флупиртин этил {2-амино-6-[(4-фторбензил)амино]пиридин-3-ил}карбамат Лекарственная форма: Капсулы 100 мг №10, №30, №50 Анальгезирующее ненаркотическое средство Принципиально новый анальгетик, обеспечивающий нейропротекцию и нормализацию мышечного тонуса. для эффективного лечения хронической боли в спине. C 15 H 17 FN 4 O 2 Спасибо за внимание. |