Нитрофенилалкиламины
 Скачать 364 Kb.
|
|
Нитрофенилалкиламины Впервые в 1947 г. из почвы Венесуэлы был выделен хлорамфеникол – антибиотик широкого спектра действия В 1949 г была установлена его структура и осуществлен синтез в США В 1950 г в нашей стране под руководством Шемякина был получен рацемат – синтомицин, из которого был выделен левовращающий изомер D()-трео-изомер – левомицетин, полностью соответствуетствующий природному антибиотику хлорамфениколу Хлорамфеникол (Chloramphenicolum) Левомицетин D()-трео-1-n-нитрофенил-2-дихлорацетил-аминопропандиол-1,3 Хлорамфеникола стеаратХлорамфеникола стеарат (Chloramphenicolum Stearatum) D()-трео-1-n-нитрофенил-2-дихлорацетил-аминопропандиола-1,3-3-стеарат Хлорамфеникола натрия сукцинат растворимый (Chloramphenicolum Sodium Succinatum) D()-трео-1-n-нитрофенил-2-дихлорацетил-аминопропандиол-1,3-3-сукцинат натрия Физические свойства Хлоамфеникол и хлорамфеникола стеарат – белые или белые с желтовато-зеленоватым оттенком Хлорамфеникол – крист. порошок горького вкуса, без запаха. м.р. воде, л.р. спирте Хлорамфеникола стеарат – порошок без вкуса и запаха, п.н.р. воде, р. спирте, хлф, эфире с образованием мутных растворов Хлорамфеникола натрия сукцинат - пористая масса белого или со слегка желтоватым цветом горького вкуса со слабым специфическим запахом, л.р. воде, м.р. спирте В структуре хлорамфеникола имеется два ассиметрических атома углерода, п/э возможно существование 4-х пространственных изомеров По характеру конфигурации асс. атома С в положении 1 оптически активные соединения относят к D- или L-ряду D()- L(+) D()- L(+)- -трео- изомеры эритро-изомеры Т.е., если соединение имеет конфигурацию, подобную d-глицериновому альдегиду, то его относят к D-ряду, если – l-глиц. альдегиду, то к L-ряду Однако оптическая активность зависит от всех асс. ат. С, п/э как в L-, так и в D-ряду м.б. правовращающие (+) и левовращающие () изомеры Изомеры хлорамфеникола D()-трео-изомер – природный L(+)-трео-изомер - фармакологически неактивное в-во Смесь D()- и L(+)-трео-изомеры – синтомицин, обладающий 50% биологической активностью хлорамфеникола D()- и L(+)-эритро-изомеры – токсичные в-ва ПолучениеПолучение Это первый антибиотик, хим. синтез которого внедрен в промышленном масштабе, большинство антибиотиков получают биосинтезом n-нитро--ацетиламино- -окси-пропиофенон Получают рацемат,Получают рацемат, который разделяют на оптические антиподы последовательной перекристаллизацией водных растворов и на D-изомер действуют метиловым эфиром дихлоруксусной кислоты ФГ-?ФГ-? ФГ-?ФГ-? ФГ ароматическая аминогруппа амидная группа ковалентно связанный хлор втор. и перв. спиртовые гидроксилы сложноэфирная группа ион натрия Физико-химические свойства 1. Определяют Т плавления (хлорамфеникол и хлорамфеникола стеарат) 2. Определяют величину удельного вращения (поляриметрия) – левовращающие изомеры 3. СПФ в УФ-области спектра (кето-группа, бензольное кольцо) 4. ИК, ВЭЖХ Реакции подлинностиРеакции подлинности 1. Реакция щелочного гидролиза (позволяет подтвердить в хлорамфениколе наличие нитрогруппы, аминогруппы и ков. связанного хлора) Образование азосоединения можно объяснить диспропорционированием хлорамфеникола. При этом спиртовые группы окисляются, а нитро-группа восстанавливается Запах аммиака доказывает наличие аминогруппы В фильтрате после подкисления азотной кислотой определяют хлорид-ионы Хлорамфеникола стеарат при нагревании с 15% р-ром NaOH приобретает желтое окрашивание переходящее в красно-оранжевое 2. р. комплексообразования за счет OH-гр. и NH-гр. – с CuSO4 образуется синий осадок (через Na соль), р-римый в н-бутаноле и окрашиваю-щий его в синий цвет 3. р. гидрирования нитрогруппы до амино-группы (Zn пылью в кислой среде), одновремен-но идет минерализация по атому хлора 3.1. Аминогруппу открывают реакцией образ-я азокрасителя, сочетая диазосоединение с -нафтолом, -нафтиламином или другим амином или фенолом 3.2. также образовавшееся аминосоединение открывают n-диметилбензальдегидом ярко-оранжевая соль основания Шиффа 4. На амидную группу - гидроксамовая проба Нагревают со щелочью в присутствии гидрок-силамина, после подкисления и добавления FeCl3 образуются гидроксаматы железа 5. На сложноэфирную группу 5.1. В результате гидролиза хлорамфеникола стеарата и хлорамфеникола сукцината можно обнаружить кислоты, которыми они образованы 5.2. При гидролизе хлорамфеникола сукцината образуется янтарная кислота, которая при нагревании с резорцином и конц. серной к-той образует желтый р-р, имеющий в УФ-свете желтовато-зеленую флуоресценцию Образование флуоресцеинаОбразование флуоресцеина 6. Na+ – желтое окрашивание пламени – р-ция с цинкуранилацетатом 7. Проба Бейльштейна ПримесиПримеси В хлорамфениколе определяют избыточную кислотноть (ЛВ р-рют в нейтрализованном по ф/ф спирту, перемешивают, фильтруют – к фильтрату + ф/ф и NaOH р-р д. окраситься в розовый цвет, не исчезающий 3 минуты) В хлорамфеникола стеарате определяют свободную стеариновую к-ту (доп) титрованием NaOH по ф/ф В хлорамфеникола сукцинате – свободный хлорамфеникол (доп) методом диффузии в агар, устанавливая антимикробную активность Количественное определение 1. после восстановления цинком в кислой среде 1.1. нитритометрия (при Т 20о во избежание разложения соли диазония и потерь азотистой к-ты) 2HNO2 + 2KI + 2HCl I2 + 2KCl + 2NO + 2H2O Ind – иодкрахмальная бумага, титруют до появления синего окрашивания, KBr - катализатор fэкв(хламф) = 1 1.2. обратная броматометрия KBrO3 + 5KBr + 6HCl 3Br2 + 6KCl + 3 H2O Br2 + 2KI I2 + 2KBr I2 + Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6 Ind – крахмал, || к.о. fэкв(хламф) = 1/4 2. Прямое куприметрическое титрование Навеску р-ют в воде, добавляют NaOH и титруют сульфатом меди по мурексиду до фиолетовой окраски, || к.о., fэкв(хламф) = 2 3. После минерализации в щелочной среде R-NH-CO-CHCl2 + H2O2 + 4NaOH R-NH2 + 2NaCl + Na2C2O4 + 3H2 O 3. После минерализации в щелочной среде R-NH-CO-CHCl2 + H2O2 + 4NaOH R-NH2 + 2NaCl + Na2C2O4 + 3H2 O 3.1. Аргентометрия (подкисл-е, м-д Фольгарда) 3.2. Меркуриметрия fэкв(хламф)=1/2, (на 1 моль хламф – 2 моль т-нта) ДЗ: написать химизм 2 и 3 методов см 4. СПФ (сукцинат и стеарат) 5. ФЭК (р-ция с сульфатом меди) Хранение Список Б, в ХУТ, защищенном от света месте Хл. сукцинат – гигроск. в-во, защищают от влаги (гидролиз по сложноэфирной и амидной группам) Применение Для лечения инфекционных заболеваний Хлорамфеникол хорошо всасывается из ЖКТ ФВ: 0,25 и 0,5 г – таблетки 0,25% р-р – глазные капли 0,25-1-3-5% спирт. р-ры для наруж. применения Хл. стеарат применяется в детсткой практике, когда введение хлорамфеникола затруднено из-за горького вкуса ФВ: порошок, таблетки 0,25 г, суспензия 5% Хл. сукцинат – внутрь (тб, капсулы) или в/в, в/м Аминодибромфенилалкиламины Бромгексин (Bromhexinum)Бромгексин (Bromhexinum) N-(2-амино-3,5-дибромбензил)-N-метилцикло-гексиламина гидрохлорид Белый кристаллический порошок без запаха Л.р. воде, спирте, хлф Амброксол (Ambroxolum)Амброксол (Ambroxolum) Транс-4[(2-амино-3,5-дибромбензил)амино]-циклогексанола гидрохлорид Белый кристаллический порошок без запаха Л.р. воде, спирте, хлф ФГ-?ФГ-? ФГ-?ФГ-? ФГ-? ковалентно связанный бром ароматическая аминогруппа вторичный и третичный атомы азота хлорид-ион Качественный анализ 1. Определяют Т плавления 2. СПФ в УФ-области спектра ( бензольное кольцо) 3. ТСХ Реакции подлинностиРеакции подлинности 1. На ароматическую аминогруппу 1.1. образование азокрасителя (после р. диазотиро-вания с -нафтолом) красное окрашивание 1.2. реакция с n-диметилбензальдегидом ярко-оранжевая соль основания Шиффа 2. На вторичный и третичный атом азота – реакция с общеалкалоидными реактивами, например, реактивом Драгендорфа K[BiI4] оранжевый осадок Наличие третичного атома N можно установить нагреванием с лимонной кислотой в уксусном ангидриде красно-фиолетовое окрашивание 3. Ковалентно связанный бром открывают после минерализации, для чего кипятят ЛВ с 30% р-ром NaOH NaBr К фильтрату, подкисленному H2SO4 добавляют р-р хлорамина и органический растворитель (хлф или CCl4), который окрашивается в желтый цвет Примеси Определение посторонних примесей проводят методом ТСХ, сравнивая полученные на плстинке хроматограммы испытуемого и стандартного образцов Количественное определение 1. Неводное титрование Титрант – 0,1 н. хлорная к-та Среда – уксусный ангидрид Ind – крист.фиолет. или потенциометрически 2. По HCl 2.1. Алкалиметрия Ind – ф/ф, в присутствии органического растворителя 2.2. Аргентометрия2.2. Аргентометрия 2.3. Меркуриметрия 3. По аминогруппе – нитритометрия 4. Метод сжигания в колбе с кислородом Т.к. в растворе будут присутствовать хлорид-ионы, то перед сжиганием основание осаждают щелочью и фильтруют. Фильтрат промывают до отрицательной р-ции на Cl, После сжигания в поглощающей жидкости определяют Br 5. СПФ, ФЭК , ГЖХ, ВЭЖХ ДЗ: Написать химизм титримет-ких методов Хранение Список Б, в сухом, защищенном от света месте Применение Муколитические средства ФВ: Тб, драже по 8 мг - бромгекседина г/хл по 30 мг - амброксола г/хл Сироп, микстуры Р-р для ингаляций (амброксола г/хл) |