ззз. О. В. Гриднев Дорохова Евгения Николаевна
 Скачать 3.54 Mb.
|
|
Показания к применению иммуноглобулина человека против COVID-19: Лечение инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, в составе комплексной терапии. Рекомендуется для назначения пациентам с высоким риском тяжелого течения заболевания (возраст старше 65 лет, наличие сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, ожирение, хронические заболевания сердечно-сосудистой системы). Противопоказания к применению иммуноглобулина человека против COVID-19: • повышенная чувствительность к иммуноглобулину человека, особенно в редко встречающихся случаях дефицита в крови иммуноглобулина класса A (IgA) и наличия антител против IgA; • повышенная чувствительность к компонентам препарата; • наличие в анамнезе аллергических реакций на препараты крови человека; • беременность и период грудного вскармливания. Способ применения иммуноглобулина человека против COVID-19: Препарат вводится однократно без разведения внутривенно капельно в дозе 4 мл/кг массы тела. Начальная скорость введения – от 0,01 до 0,02 мл/кг массы тела в минуту в течение 30 минут. Если препарат хорошо переносится, скорость введения можно постепенно увеличивать максимально до 0,12 мл/кг массы тела в минуту. Введение препарата должно осуществляться только в условиях стационара при соблюдении всех правил асептики. Перед началом введения температура раствора должна быть доведена до комнатной или температуры тела пациента. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Не пригоден к применению препарат во флаконах с нарушенной целостностью и/или маркировкой, в случае помутнения раствора, изменения цвета, присутствия в растворе осадка, при истекшем сроке годности, при несоблюдении условий хранения. Любое количество оставшегося после инфузии препарата должно быть уничтожено. 46 Версия 13.1 (09.11.2021) Препарат может применяться в сочетании с другими лекарственными средствами, в частности с антибиотиками. При этом не допускается смешивание препарата с другими лекарственными средствами в одном флаконе. Иммуноглобулин человека может использоваться как компонент любой из схем для стационарного лечения (Приложение 8-2) у пациентов с подтверженным диагнозом COVID-19. Этиотропное лечение беременных, рожениц и родильниц Подробная информация о диагностике, профилактике и лечении беременных, рожениц и родильниц и новорожденных детей представлена в методических рекомендациях Минздрава России «Организация оказания медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при новой коронавирусной инфекции COVID-19» Этиотропное лечение COVID-19 женщин в период беременности и кормления грудью в настоящее время не разработано, однако в качестве этиотропной терапии возможно назначение противовирусных препаратов с учетом их эффективности против COVID-19 по жизненным показаниям. В остальных случаях следует учитывать их безопасность при беременности и в период грудного вскармливания. Лечение должно быть начато как можно раньше, что в большей степени обеспечивает выздоровление. Противовирусные препараты беременным с тяжелым или прогрессирующим течением заболевания необходимо назначать и в более поздние сроки от начала заболевания. При назначении противовирусных препаратов кормящим женщинам решение вопроса о продолжении грудного вскармливания зависит от тяжести состояния матери. 5.2. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ В настоящее время продолжаются клинические исследования эффективности и безопасности таргетных препаратов у пациентов с тяжелым/критическим течением коронавирусной инфекции. Учитывая, что вторичный синдром активации макрофагов (САМ)/гемофагоцитарный лимфогистоцитоз (ГЛГ) при COVID-19 является следствием массированной неконтролируемой активации иммунной системы (гипериммунной реакции), спровоцированной острой вирусной инфекцией, пациентам, наряду с симптоматическим и этиотропным лечением, в большинстве случаев должна проводиться иммуносупрессивная терапия. Учитывая особенности течения заболевания при инфицировании Дельта-штаммом SARS-CoV-2 (раннее развитие гипериммунной реакции и массивного поражения легких), патогенетическую терапию, включая терапевтические схемы, 47 Версия 13.1 (09.11.2021) применяемые в амбулаторных условиях, целесообразно инициировать на ранних этапах болезни. Алгоритмы патогенетического лечения COVID-19 представлены в таблице (Приложение 8-2) в виде альтернативных терапевтических схем , включающих генно-инженерные биологические препараты и/или ГКС . Для терапии в амбулаторных условиях пациентов с COVID-19 легкого течения в качестве дополнительной терапии возможно назначение ингаляционного будесонида (порошок для ингаляций дозированный) в дозе 800 мкг 2 раза в сутки до момента выздоровления, но не более 14 суток. Данная терапия позволяет снизить частоту обращения за неотложной медицинской помощью, риск госпитализации и уменьшить время до выздоровления. На амбулаторном этапе при среднетяжелом течении заболевания возможно назначение ингибиторов янус-киназ (барицитиниба или тофацитиниба). В течение первых 7 дней болезни и/или при положительной РНК SARS-CoV-2 терапия ингибиторами янус-киназ проводится в сочетании с препаратами этиотропного лечения (фавипиравиром и интерфероном-альфа), а также с пероральными антикоагулянтами (Приложение 7-1). В случае госпитализации в стационар пациента с легким/среднетяжелым течением COVID-19 и факторами риска тяжелого течения при наличии патологических изменений в легких, соответствующих КТ1-2, или пневмонии среднетяжелой степени по данным рентгенологического обследования (неоднородные затемнения округлой формы и различной протяженности, вовлечение паренхимы легкого ≤ 50%) в сочетании с двумя и более признаками: • SpO 2 - 97 и выше, без признаков одышки • 3N ≤ Уровень СРБ ≤ 6N • Температура тела 37,5-37,9 °C в течение 3-5 дней • Число лейкоцитов - 3,5-4,0×10 9 /л • Абсолютное число лимфоцитов - 1,5-2,0×10 9 /л рекомендуется назначение ингибиторов янус-киназ 1,2 (тофацитиниба или барицитиниба) или ингибитора интерлейкина 17А (нетакимаба) или антогониста рецептора ИЛ-6 левилимаба (подкожно/внутривенно), или блокатора ИЛ-6 олокизумаба (подкожно/внутривенно) (см. Приложение 8-2). При наличии патологических изменений в легких, соответствующих КТ1-2, или пневмонии среднетяжелой степени по данным рентгенологического обследования (неоднородные затемнения округлой формы и различной протяженности, вовлечение паренхимы легкого ≤ 50%) в сочетании с двумя и более нижеуказанными признаками: • SpO 2 94-97%, одышка при физической нагрузке • 6N ≤ Уровень СРБ < 9N 48 Версия 13.1 (09.11.2021) • Температура тела ≥38°C в течение 3-5 дней • Число лейкоцитов - 3,0-3,5×10 9 /л • Абсолютное число лимфоцитов - 1,0-1,5×10 9 /л рекомендуется внутривенное назначение антагонистов рецептора ИЛ-6 – тоцилизумаба или сарилумаба, или левилимаба, или блокатора ИЛ-6 олокизумаба (см. Приложение 8-2 ). В течение первых 7 дней болезни и/или при положительной РНК SARS-CoV-2 терапия антагонистами рецептора ИЛ-6 или блокаторами ИЛ-6 сочетается с препаратами этиотропного лечения (фавипиравиром, или ремдесивиром, или иммуноглобулином человека против COVID-19) а также с антикоагулянтами (см. Приложение 8-2 ). Таблица 2. «Эмпирическая» визуальная шкала оценки степени тяжести изменений легочной ткани по данным рентгенографии ОГК Степень изменений Основные проявления вирусной пневмонии Среднетяжелая Неоднородные затемнения округлой формы и различной протяженности Вовлечение паренхимы легкого ≤ 50% Тяжелая Сливные затемнения по типу инфильтрации (симптом «белых легких») Вовлечение паренхимы легкого ≥ 50% Глюкокортикостероиды (ГКС) являются препаратами первого выбора для лечения больных с первичным ГЛГ и вторичным САМ/ГЛГ, они угнетают все фазы воспаления, синтез широкого спектра провоспалительных медиаторов, увеличение концентрации которых в рамках цитокинового шторма ассоциируется с неблагоприятным прогнозом при COVID‑19 и риском развития ОРДС и сепсиса. Для проявления полного эффекта ГКС необходимо несколько часов. Максимум фармакологической активности ГКС приходится на тот период времени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади. Не рекомендуется использовать ГКС для перорального и внутривенного введения для лечения легких форм COVID-19, в том числе в амбулаторно-поликлинических и стационарных условиях. Для терапии тяжелой формы COVID-19 (пневмония с дыхательной недостаточностью/ОРДС, признаки «цитокинового шторма») могут применяться различные схемы введения ГКС: дексаметазон в дозе 16-24 мг/сутки внутривенно 49 Версия 13.1 (09.11.2021) в зависимости от тяжести состояния пациента за 1-2 введения; метилпреднизолон в дозе 125 мг/введение/внутривенно каждые 6-12 ч или 250 мг/введение/внутривенно одномоментно. При прогрессировании синдрома активации макрофагов (нарастание уровня ферритина, СРБ сыворотки крови, развитие двух-трехростковой цитопении) метилпреднизолон применяется по схеме 125 мг/введение/внутривенно каждые 6-12 ч или дексаметазон 20 мг/внутривенно. Максимальная доза ГКС применяется в течение 3-4 суток, а затем снижается при стабилизации состояния (купирование лихорадки, стабильное снижение уровня СРБ, ферритина (не менее чем на 15%), активности АЛТ, АСТ, ЛДГ сыворотки крови). Доза ГКС снижается на 20-25% на введение каждые 1-2 суток, далее на 50% каждые 1-2 суток до полной отмены. Применение ГКС должно быть в сочетании с антикоагулянтной терапией. При наличии признаков надпочечниковой недостаточности внутривенно вводится гидрокортизон в дозе 50-100 мг, с последующим медленным внутривенным введением препарата в течение 1 ч в дозе 200 мг в сутки. Пациенты, получающие ГКС, должны находиться под наблюдением на предмет побочных эффектов. У тяжелобольных пациентов к ним относятся гипергликемия артериальная гипертензия, эрозивно-язвенное поражение верхних отделов ЖКТ и повышенный риск инфекций (включая бактериальные, грибковые); частота этих инфекций у пациентов с COVID-19 неизвестна. ГКС необходимо применять с осторожностью при: • Cахарном диабете • Гипертонической болезни • Язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки • Ожирении • Признаках активной бактериальной инфекции • Тромботических нарушениях При отсутствии противопоказаний для лечения тяжелых форм COVID-19 и цитокинового шторма ГКС применяются в сочетании с антагонистами рецептора ИЛ-6, блокатором ИЛ-6 или блокатором ИЛ-1 ( Приложение 8-2 ). При наличии патологических изменений в легких, соответствующих КТ1-4, или пневмонии по данным рентгенологического обследования среднетяжелой степени (неоднородные затемнения округлой формы и различной протяженности; вовлечение паренхимы легкого ≤ 50%) или тяжелой степени (сливные затемнения по типу инфильтрации (симптом «белых легких») вовлечение паренхимы легкого ≥ 50%)) в сочетании с двумя и более нижеуказанными признаками: 50 Версия 13.1 (09.11.2021) • SpO2 ≤ 93%, одышка в покое/прогрессирующая одышка в течение первых 2-3 дней • Температура тела > 38 °C в течение 2-3 дней • Уровень СРБ ≥ 9N или рост уровня СРБ в 3 раза на 3-5 дни заболевания • Число лейкоцитов < 3,0×10 9 /л • Абсолютное число лимфоцитов крови < 1,0×10 9 /л • Уровень ферритина* сыворотки крови ≥ 2 норм на 3-5 дни заболевания • Уровень ЛДГ сыворотки крови≥ 1,5 норм на 3-5 дни заболевания • Уровень ИЛ-6* > 40 пк/мл. рекомендуется назначение антагонистов рецепторов ИЛ-6 (тоцилизумаба, сарилумаба, левилимаба), блокаторов ИЛ-1 (канакинумаба, анакинры) или блокатора ИЛ-6 (олокизумаба) внутривенно ( Приложение 8-2 ). В течение первых 7 дней болезни и/или при положительной РНК SARS-CoV-2 терапия антагонистами рецепторов ИЛ-6 или блокатором ИЛ-1β сочетается с препаратами этиотропного лечения (ремдесивиром или иммуноглобулином человека против COVID-19) и с антикоагулянтами ( Приложение 8-2 ). * Уровень ферритина и ИЛ-6 сыворотки крови определяется при доступности исследований. При неэффективности монотерапии антагонистами рецептора ИЛ-6 (тоцилизумабом, сарилумабом, левилимабом) или блокатором ИЛ-6 (олокизумабом) возможно применение комбинированной терапии, путем назначения антагониста рецептора ИЛ-6 и при неэффективности терапии через 12-24 часа, дополнительное применение блокатора ИЛ-6 (олокизумаба) в рекомендуемых дозах (см. Приложение 6). Антагонисты рецептора ИЛ-6 (тоцилизумаб, сарилумаб, левилимаб), блокаторы ИЛ-6 (олокизумаб) и ИЛ-1 (канакинумаб, анакинра) назначаются в сочетании с ГКС (см. выше). Тоцилизумаб назначается в дозе 4‑8 мг/кг внутривенно (доза препарата рассчитывается на массу тела) в сочетании с ГКС. Повторное введение тоцилизумаба возможно при сохранении фебрильной лихорадки более 12 ч после первой инфузии Сарилумаб назначается в дозе 200 мг или 400 мг п/к или внутривенно. Канакинумаб назначается в дозе 4 мг/кг (не больше 300 мг) внутривенно при невозможности использования или неэффективности тоцилизумаба или сарилумаба. Анакинра назначается в дозе 200 – 400 мг/сут, в течение 10 дней 51 Версия 13.1 (09.11.2021) Необходимо помнить, что при назначении вышеперечисленных генно- инженерных биологических препаратов повышается риск развития вторичной бактериальной инфекции. Противопоказания для назначения генно-инженерных биологических препаратов: • сепсис, подтвержденный патогенами, отличными от COVID‑19; • гиперчувствительность к любому компоненту препарата; • вирусный гепатит В; • сопутствующие заболевания, связанные, согласно клиническому решению, с неблагоприятным прогнозом; • иммуносупрессивная терапия при трансплантации органов; • нейтропения < 0,5×10 9 /л; • повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 5 норм; • тромбоцитопения < 50×10 9 /л; • применение ГИБП при беременности возможно в случае, если потенциальная польза превышает риск. На фоне терапии блокаторами ИЛ‑6 следует помнить о возникновении нежелательных явлений: • инфекционные заболевания: бактериальная пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, и др.; • сыпь, крапивница; • повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП). Пожилой и старческий возраст не является противопоказаниями для применения моноклональных антител к цитокинам и их рецепторам. Пациентам, получающим лечение иммунодепрессантами при трансплантации органов, назначение данных препаратов возможо по решению врачебной комиссии с коррекцией исходной базовой иммуносупрессивной терапии – снижение дозы ингибиторов кальциневрина, концентрации циклоспорина 40-50 нг\мл и такролимуса до 1,5-3 нг\мл, отмена цитостатика, увеличение дозы ГКС в 2 раза. Необходим контроль оппортунистической инфекции. При нарастании признаков дыхательной недостаточности, появлении субфебрильной/фебрильной лихорадки при нормальных/умеренно повышенных/значительно повышенных маркерах воспаления (СОЭ, показатели СРБ, 52 Версия 13.1 (09.11.2021) прокальцитонина и лейкоцитов крови) необходимо заподозрить развитие грибковой и/или оппортунистической инфекции и провести: - микробиологическое (культуральное) исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости, мокроты или эндотрахеального аспирата на бактерии, дрожжевые грибы и на ДНК Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis jirovecii методом ПЦР; - исследование крови на антитела класса А и M (IgА, IgM) к грибам рода аспергиллы (Aspergillus spp.), Pneumocystis jirovecii. - контрольную КТ органов грудной клетки для подтверждения/исключения развития интерстициальной пневмонии. Препараты для упреждающей противовоспалительной терапии представлены в Приложении 6 Характеристика коагулопатии при COVID-19 Следствием тяжелого жизнеугрожающего синдрома высвобождения цитокинов может стать развитие нарушений свертывания крови. В начальных стадиях заболевания характерно развитие гиперкоагуляции без признаков потребления и ДВС‑синдрома. Коагулопатия при COVID-19 характеризуется активацией системы свертывания крови в виде значительного повышения концентрации D-димера в крови. Количество тромбоцитов умеренно снижено, незначительно удлинено протромбиновое время, значительно повышен фибриноген. Единичные исследования указывают, что концентрация в крови антитромбина редко снижается менее 80%. Концентрация протеина С также существенно не меняется. Таким образом, коагулопатия при COVID-19, наряду с признаками, характерными для развернутой фазы ДВС-синдрома в виде высокого уровня D-димера, не имеет типичных признаков потребления фибриногена и тромбоцитов. Также не отмечено потребления компонентов противосвертывающей системы антитромбина и протеина С, характерного для ДВС- синдрома, отмечаемого при сепсисе. Интерес к коагулопатии при COVID-19 связан с тем, что ее наличие ассоциируется с риском смерти. Кроме того, у больных COVID-19 часто находят артериальный и венозный тромбоз. Анализ секционных данных пациентов, погибших от COVID-19, указывает на наличие помимо диффузного повреждения альвеол, множества тромбозов мелких сосудов легких и связанных с ним множественных геморрагий в альвеолах. В тромботический процесс в легких вовлечены мегакариоциты, тромбоциты, 53 Версия 13.1 (09.11.2021) формирующиеся тромбы богаты не только фибрином, но и тромбоцитами. Отмечаются признаки тромботической микроангиопатии в легких. Данные электронной микроскопии свидетельствует о наличии значительного повреждения эндотелиальных клеток, связанного с проникновением в клетки SARS-CoV-2, распространенного тромбоза мелких сосудов, микроангиопатии, окклюзии капилляров альвеол и признаков неоангиогенеза. ДВС-синдром развивается, как правило, на поздних стадиях заболевания. Он встречается лишь у 0,6% выживших больных и в 71,4% у умерших больных. Развитие гиперкоагуляции сопряжено с риском развития тромботических осложнений. Для верификации диагноза ТЭЛА необходимо выполнение КТ с внутривенным контрастированием, для диагностики тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей – проведение УЗИ сосудов нижних конечностей. |