Онтогенез, 2015, том 46, 5, с. 295303
 Скачать 88.3 Kb.
|
|
ОНТОГЕНЕЗ, 2015, том 46, № 5, с. 295–303 295 ВВЕДЕНИЕ Морфо функциональная структура организма не является постоянной в течение жизни, изме нения продолжаются также после эмбриогенеза и после полового развития. Изменения происходят непрерывно, что приводит к формированию но вых системных отношения в организме и новых адаптивных взаимодействий со средой. Общее на правление таких изменений после окончания про грамм роста и развития известно как старение. Резкое постарение населения и развитие хро нических заболеваний с возрастом приводит ко все большему вложению средств в программы ле чения старых лиц и увеличению объема выплат пенсионного и социального обеспечения без ощу тимой отдачи обществу результатов такого исполь зования материальных ресурсов. Формирующую ся новая дисциплина – “Anti Ageing Medicine” (“Медицина анти старения” или “Профилактика старения”) предлагает принципиально новые подходы и современные высокие технологии для повышения качества жизни при снижении реаль ных темпов старения и увеличении продолжи тельности активной трудоспособной жизни чело века. Одной из центральных проблем здесь явля ется разработка точных количественных методов диагностики процессов, связанных со старением и процессов старения как такового. БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВОЗРАСТ КАК МЕТОД СИСТЕМНОЙ ОЦЕНКИ ОНТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ СОСТОЯНИЯ ОРГАНИЗМА © 2015 г. В. И. Донцов, В. Н. Крутько Институт системного анализа РАН 117312, Москва, пр. 60 летия Октября, 9 E mail: dontsovvi@mail.ru Поступила в редакцию 07.04.2014 г. Окончательный вариант получен 30.12.2014 г. Старение является общим свойством живых и неживых систем как накапливающиеся с возрастом на рушения структуры системы. Единственной причиной старения живой системы при наличии ее об новления является недостаточность обновления. Последнее проявляется как два глобальных меха низма старения: генетически детерминированная необновляемость ряда структур, которые с возрас том могут только гибнуть (стохастическое старение) и регуляторное снижение скорости самообновления живых структур, наиболее важным здесь является регуляторное снижение клеточно го самообновления – роста и деления клеток. При одинаковом календарном возрасте степень поста рения организмов в целом, а также отдельных органов, элементов и систем их организмов, может быть различна, что отражает понятие биологический возраст (БВ) – показатель уровня развития, измене ния или износа структуры или функции элемента организма, функциональной системы или организ ма в целом, выраженный в единицах времени, путем соотнесения значений определяющих эти про цессы биомаркеров старения с эталонными среднестатистическими зависимостями изменений этих биомаркеров от календарного. Понятие БВ прямо связано с понятием жизнеспособности организма, который определяется через сумму (интеграл) жизнеспособностей его частей, на практике: остаточ ный функциональный ресурс. Для общей количественной характеристики старения используется по казатель интегрального биологического возраста, для детальной характеристики – парциальных биоло гических возрастов, отражающих старение различных систем организма и ряд показателей, отражаю щих его функциональные и психологические возможности, также учитывается вклад патологических процессов в биовозраст. Кроме того, следует выяснять объем сохраненных адаптационных резервов в физическом и нервно психическом плане, факторы риска и факторы долголетия, для чего следует учитывать семейный анамнез (наследственные факторы) и индивидуальный анамнез (приобретен ные факторы). Использование метода определения БВ во врачебной практике активизирует профи лактическое направление в медицине, что актуально для улучшения как индивидуального здоровья, так и качества жизни. Метод определения БВ также является главным инструментом при тестирова нии эффективности средств и методов геропрофилактики. Ключевые слова: возрастные изменения, биологический возраст, старение. DOI: 10.7868/S0475145015050031 УДК 612.017.1+612.014.1 064 OБЗОРЫ 296 ОНТОГЕНЕЗ том 46 № 5 2015 ДОНЦОВ, КРУТЬКО Известно, что при одинаковом календарном возрасте (КВ) для различных лиц уровень поста рения как организма в целом, так и отдельных ор ганов и систем, может выражено различаться, по этому имеется практическая необходимость ко личественной оценки имеющегося реально уровня старения как уровня жизнеспособности организма и его систем, для чего достаточно дав но предложен термин “биологический возраст” (БВ). Однако, наличие значительного разброса тестов для определения БВ и недостаточное по нимание его биологической природы и границ применения (Позднякова и др., 2011) требуют специального рассмотрения методологических и содержательных вопросов его использования. В наиболее общем виде ясно, что научная со временная количественная диагностика старения должна строиться на фундаментальных механиз мах старения и отражать индивидуальные осо бенности старения в каждом отдельном случае. СУЩНОСТЬ, ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ СТАРЕНИЯ К настоящему времени имеется огромное раз нообразие в вопросе о теории старения (Gompertz, 1825; Hayflic, 2000; Linton, Thoman., 2001; Olovni kov, 2005; Trifunovic et al., 2005; Gruber et al., 2008; Strick Marchand et al., 2008; Milewski, 2010; Дон цов, 2011; Khalyavkin, Krutko, 2011; Tabatabaie et al., 2011; Masoro, Austad, 2011; Schuster, 2011; Rando, Chang, 2012; Sohal, 2012). Разные авторы придают значение самым различным причинам: внешним воздействиям и воспалительным процессам, эво люционно выработанным механизмам и эпигене тическому репрограммированию, стохастическим и энтропийным процессам, свободным радикалам и изменениям митохондрий, хроническим стрес сам, возрастному иммунодефициту и аутоиммун ным процессам, повреждениям генома и мутаци ям митохондрий, регуляторным процессам кон троля гормонов роста, половых и тиреоидных гормонов, факторов роста и пр. Важнейшим эле ментом считают возрастные изменения восстано вительных процессов. Все эти теории, однако, описывают отдельные механизмы старения, а не его базисную причину, что не позволяет наметить пути эффективного сдерживания старения и радикального увеличе ния продолжительности активной жизни. Между тем, в наиболее общем, фундаментальном виде, определение старения как глобального явления известно давно – необходимым и достаточным для сущностного определения старения является его определение как возрастного снижения жиз неспособности организма (сравните со “сниже нием жизненной силы” или “энтелехии” древ них), что эквивалентно снижению упорядочен ности структуры и функций, работы организма, то есть, повышению процессов хаоса для орга низма как системы. Такие процессы в природу происходят самопроизвольно и связаны с общим законом повышения энтропии для самопроиз вольно протекающих процессов. Для противо действия им, снижению хаотических процессов и повышению уровня порядка, необходима внеш няя энергия. Эти представления послужили осно вой развития всего комплекса теорий “изнашива ния” организма – от старейших представлений, что организм изнашивается как машина, до со временных теорий изнашивания, искавших кон кретный материальный субстрат такого изнаши вания – уникальные гены, необновляющиеся клетки и пр. Известный биолог старения А. Ком форт в своей классической “Биологии старения” (Комфорт, 1967) прямо пишет о том, что загадоч ная “энтелехия” и “жизненность” на современ ном уровне понимания может быть сведена к до статочно конкретному, хотя и не вещественному субстрату – “в настоящее время представляется вполне вероятным, что информация, содержащая ся в клетках, и есть та “биологическая энергия”, су ществование которой предполагалось ранее и о ко торой думали, что она растрачивается с возрастом”. В настоящее время эти представления положе ны в основу главного – стохастического механиз ма старения, касающегося самых разнообразных структур организма. Наиболее общим механизмом противодей ствия старению является постоянное обновление всех структур организма. Единственной причи ной старения сложной системы при наличии об новления является его недостаточность, то есть, неполнота обновления. Существует два основных механизма, реализующего эту неполноту. Первый – генетически детерминированная необновляе мость ряда структур, которые с возрастом могут только постепенно разрушаться (или терять спо собность функционировать). Этот процесс носит случайный характер и поэтому известен как “сто хастическое старение”. Второй – снижение ско рости самообновления со временем, обусловлен ное изменениями действия программ регуляции процессов в живом организме – “регуляторное старение”; наиболее важным здесь является регу ляторное снижение клеточного самообновления – роста и деления клеток. Обобщенная стохастиче ски регуляторная теория старения наиболее есте ственно и просто объясняет (моделирует) дина мику жизнеспособности и смертности на протя жении полного витального цикла (Донцов и др., 2010; Донцов, 2011). В силу своей природы, регуляторное старение является наиболее доступной мишенью для раз личных способов воздействия на старение живых организмов и включает возможность влияния на центральные, передаточные и периферические регуляторные элементы и сами клетки. Необнов ляющиеся элементы структуры могут быть заме ОНТОГЕНЕЗ том 46 № 5 2015 БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВОЗРАСТ КАК МЕТОД СИСТЕМНОЙ ОЦЕНКИ 297 щены путем механического протезирования или клеточной инженерии. Нами показано, что важнейшим регулятор ным механизмом при старении является ограни чение рост стимулирующих влияний на сомати ческие клетки организма со стороны особой по пуляции лимфоцитов, ответственной не за иммунные функции, а за рост и деление сомати ческих клеток (Донцов, Крутько, 2010; Донцов, 2011) что объясняет известное благоприятное влияние иммуннофармакологических средств на старение и клеточное самообновление, процесса регенерации и роста клеток и тканей и выражен ные изменения системы клеточного иммунитета при старении (Linton, Thoman, 2001; Strick Marc hand et al., 2008; Донцов и др., 2010; Донцов, 2011; Masoro, Austad, 2011; Пучкова, Алишев, 2011; Чи жов и др., 2013) и дало нам основание для созда ния новой иммуно регуляторной теории старе ния (Донцов, Крутько, 2011; Донцов, 2011). Общая причина старения проявляется кон кретным образом в конкретных условиях, при этом количество конкретных механизмов старе ния должно быть, что реально и наблюдается, практически бесконечно, ограничиваясь только известными формами строения живых существ. Конкретная морфо функциональная структура организма задает формы и проявления старения конкретного организма. ДИАГНОСТИКА СТАРЕНИЯ НА УРОВНЕ ПОПУЛЯЦИЙ Первая обоснованная и четкая математиче ская модель старения была создана около 200 лет тому назад Б. Гомперцом (Gompertz, 1825). Она и до сих пор наиболее точно описывает смертность человека и, видимо, большинства других орга низмов и исходит из следующего. Понятие смертности (m) рассматривается как противоположность понятию жизнеспособно сти ( Х): m = 1/Х,которая со временем снижается пропорционально себе самой: dX/dt = –kX. Под становка X = 1/m и интегрирование дает знамени тую формулу Гомперца: m(t) = Rо exp(at), (1) где “m” – смертность, изменяющаяся во време ни – “t”; “Rо” и “а” – коэффициенты, характе ризующие скорость нарастания смертности со временем. Эта формула была впоследствии модифициро вана У. Мейкемом, добавившим в формулу Гом перца постоянный коэффициент “А”, представ ляющий независимый от возраста компонент смертности, имеющий, как теперь становится яс но, эколого социальную природу и выражено ме няющийся в истории человечества. Конечная формула Гомперца Мейкема имеет вид: m(t) = Rо exp(at) + А. (2) Формула указывает, что смертность для от дельного организма с возрастом растет по экспо ненте, а логарифм “ m” будет меняться по линейно му закону, что и наблюдается в действительности. Более точно, следует отметить, что под “ m” в популяционной геронтологии понимается вели чина, известная в демографии как интенсивность смертности (сила смертности, удельная скорость смертности), отражающая смертность в опреде ленной возрастной группе: число умерших в определенный возрастной период к числу дожив ших до этого периода. Интенсивность смертно сти определяется совершенно так же, как и интен сивность отказов в математической теории надеж ности, что сближает старение живых и неживых систем. Отметим также, что первичная формула снижения жизнеспособности ( dX/dt = –kX) отра жает самопроизвольные процессы (закон радио активного распада, например), которые, как и все самопроизвольные процессы разрушения и на копления хаоса, направляются законом повыше ния энтропии, что прямо связывает фундамен тальные причины старения с фундаментальными первичными законами Бытия. Таким образом, для целей количественной популяционной ге ронтологии достаточно вычисления параметров уравнения Гомперца Мейкема, что можно сде лать методами нелинейной регрессии. Нами предложены математические модели для учета стохастических и регуляторных элементов старения, при этом, регуляторная модель, осно ванная на регуляции роста организма с последу ющим снижении факторов роста с возрастом, дает возможность получить график, наиболее точно отражающий все реально наблюдаемые элементы возрастной смертности (Донцов, Кру тько, 2010), а не только ее среднюю часть, как в формуле Б. Гомперца. ДИАГНОСТИКА ИНДИВИДУАЛЬНОГО СТАРЕНИЯ – БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВОЗРАСТ Системный подход является современным ме тодологическим подходом к анализу сущности и механизмов старения, а также к компьютерному вычислению БВ (Артюхов и др., 2013; Крутько и др., 2001; Крутько, Донцов, 2008). При оценке процесса старения у человека обычно учитывают несколько групп характеристик, предполагаю щих различные типы профилактических воздей ствий на них с целью коррекции. Нами при ис следовании более 30 показателей старения у жи вотных удалось выявить до 20 биомаркеров, значительно изменяющихся с возрастом у мышей (Донцов, 2011). Биологический возраст – это показатель уров ня развития, изменения или износа структуры или функции элемента организма, функциональ ной системы или организма в целом, выражен ный в единицах времени, путем соотнесения зна 298 ОНТОГЕНЕЗ том 46 № 5 2015 ДОНЦОВ, КРУТЬКО чений определяющих эти процессы биомаркеров старения с эталонными среднестатистическими зависимостями изменений этих биомаркеров от календарного возраста. Различают методы диагностики БВ: фунда ментальные и прикладные, интегральные и пар циальны, структурированные и унитарные, по статистическим методам: регрессионные, дис криминантные, кластерные, факторные и руд других. Унитарные методы позволяют оценить степень постарения индивидуума с помощью од ной величины – собственно БВ, структурирован ные дают несколько значений, отражающих раз ные стороны процесса старения организма; инте гральные модели БВ позволяют оценить старение различных физиологических систем в их един стве, парциальный БВ оценивает старение каж дой отдельной системы организма. На БВ влияют процессы роста и развития, есть особенности его определения у детей и взрослых (Донцов и др., 2010; Позднякова и др., 20011; Де мин и др., 2012; Черемушникова и др., 2012). Ис пользуют показатели БВ для оценки старения на селения различных регионов, в спортивной меди цине (Астахов, 2013), для оценки развития школьников и дифференцированного подхода к физическому воспитанию и как показатель адап тации студентов к обучению (Черемушникова и др., 2012), как показатель эффективности тре нировок в пожилом возрасте (Власова, 20012; Григорьева, 2013), для оценки качества жизни в разных возрастах и др. БВ используется для оценки здоровья населения, в том числе в профпатологии (Артюхов, 2013; Шпагина, Филимонов, 2013), что делает необходимым изучение показателя БВ сту дентами медиками (Евстигнеева, 2011). Показано влияние на БВ различных заболева ний: хронической сердечной недостаточности, метаболического синдрома, цереброваскулярных заболеваний, вибрационной болезни, а также по лиморбидности в целом (Косарев и др., 2011; Гав рилов, Мещанинов, 2012); на БВ влияют стресс при военных действиях и радиоактивное облуче ние в районах экологических техногенных ката строф (Пучкова, Алишев, 2011). Известно влия ние на БВ крыс продолжительности светового дня (Матвеева и др., 2013). Показатель БВ подвер жен влиянию различных лечебных воздействий: трансфер фактора (Чижов и др., 2013), анестетиков, мезотерапии, низкочастотного магнитного поля, процессов неспецифической адаптации и др. (Донцов и др., 2010; Власова, 2012; Турова и др., 2012; Чижов и др., 2013). Важность использования БВ в клинической практике связана прежде всего с развитием профилактического направления в современной медицине. Метод определения БВ предлагается как аль тернатива методу исследования выживания попу ляции (Karasik et al., 2005). Биологический возраст – это характеристика любого меняющегося с возрастом процесса или биомаркера, но есть классы или группы этих про цессов и элементов, отличающиеся спецификой и поэтому имеющие свои специальные названия: календарный возраст (КВ) отражает старение ор ганизма и его систем в среднем для популяции, дает стандартные средние вероятности смерти и ожидаемой продолжительности жизни (ОПЖ); функциональный возраст – отражает возрастную динамику физиологических функций и функцио нальных резервов, он может заметно уменьшать ся в результате тренировки; патологический воз раст – это отражение интенсивности болезней и предбодезней, влияющих на ОПЖ; психологиче ский возраст – показатели, характеризующие возрастные изменения психики. В дополнение к показателям биовозраста для прогноза витальной траектории (прогноза ОПЖ и зависящего от воз раста уровня здоровья) необходимо определять также факторы риска – наследственные и приоб ретенные; и факторы долголетия – генетические и внешнесредовые факторы. Профиль старения определяется по соотноше нию темпов старения различных органов и систем, стареющих неравномерно. Обычно описывают профиль старения по показателям сердечно сосу дистой, дыхательной, мышечной, нервно психиче ской и анализаторной систем. Стандартами для ко личественной характеристики старения являются средние для человека темпы старения различных органов и систем. Для определения биологического возраста че ловека различными группами отечественных и зарубежных исследователей предложены различ ные наборы тестов (Gary et al., 1980; Крутько и др., 2001; Trifunovic, 2005; Донцов и др., 2010; Masoro, Austad, 2011; Позднякова и др., 2011; Астахов, 2013; ThomasLoba et al., 2013): 1. Показатели внешних проявлений старения: поседение волос (баллы); облысение (баллы); 2. Морфологические показатели: вес; рост; рост сидя; ширина носа; длина уха; ширина плеч; толщина живота; толщина складки кожи (плечо). 3. Физиологические функции в покое: аудио метрия – верхняя частотная граница слышимости (кГц); аудиометрия – порог слышимости (в дБ) на частоте обычно 4 кГц; острота зрения; расстояние ближней точки зрения; сила кисти доминирую щей руки; ЧСС в покое; систолическое, пульсо вое и диастолическое артериальное давление; давление кислорода артериальное; ЖЕЛ и др. 4. Психологические и нервно психические по казатели: статическая балансировка на левой ноге (с); тест распознавания картинок; категориаль ный картиночный тест (время и число ошибок); символьный тест Векслера; тест на концентра цию внимания по Bourdon; тест на скорость дви жения пальцев (скорость закрашивания 10 круж ков); время реакции выбора (из 4 рисунков); точ ОНТОГЕНЕЗ том 46 № 5 2015 БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВОЗРАСТ КАК МЕТОД СИСТЕМНОЙ ОЦЕНКИ 299 ность рук (№ кружка из суживающегося ряда с точным попаданием); тест постукивания; свето вая экстинкция (с); координационная проба ру ка глаз; цветовой тест; тест на концентрацию внимания Ландольта; тест концентрации внима ния в лабиринтном тесте; время звуковой реак ции (м/c); время световой реакции (м/c); вибра ционная чувствительность. 5. Нагрузочные тесты: максимальная эргомет рия (ватт); скорость выполнения физических упражнений; ЧД при физической нагрузке; ЧСС (через 30 с, 1, 2, 3, 4 мин после физических упраж нений); отношение ЧСС при стандартных на грузках к ЧСС в покое; максимальное систоличе ское давление (при физических упражнениях); максимальное поглощение кислорода (при вело эргометрии); форсированный экспираторный объем; форсированная ЖЕЛ; экскреция фенол сульфонфталеина за 15 мин; клиренс креатинина; темновая адаптация (с); сахарная нагрузка; ско рость кислородного обмена. 6. Биохимические и клинические показатели: число эритроцитов и гемоглобин; СОЭ; общий белок; азот мочевины крови; щелочная фосфата за крови; холестерол крови; кальций крови; аль бумин крови; глуПВК трансаминаза; соотноше ние альбумин/глобулин крови; глутОксалацетат трансферраза; фибриноген крови; триглицериды крови; фосфолипиды крови; креатинин крови; мо чевая кислота крови; кариесный зубной индекс. Все перечисленные показатели, как и ряд иных, практически в произвольных сочетаниях используются теми или иными школами по опре делению БВ. Число используемых показателей также значительно варьирует: от 37 для Лейпциг ского Университета до 3 в некоторых тестах Фин ляндского Университета Jyvaskyla. Не удается од нозначно ответить на вопрос, какое же число по казателей оптимально для определения БВ. Ясно, однако, что увеличение числа показателей более 10–15 мало что дает в отношении точности опре деления БВ, небольшое же число показателей БВ (3–4) не позволяет достичь достаточного уровня точности и надежности определения БВ, а также не позволяет дифференцировать типы и профиль старения. Практически полезно учитывать такой крите рий, как отношение изменения величины био маркера старения в течение жизни к межиндиви дуальному разбросу его значения: аудиометрия – 12 раз/10%, расстояние ближней точки зрения – более 10 раз/менее 10%, дегидроэпиандростерон сыворотки крови – 5 раз/10%, реакция бласт трансформации лимфоцитов – 3 раза/10%, мак симальное потребление кислорода – 80%/10%, эластичность кожи – 100 раз/10 раз и др. Наличие монотонных изменений с возрастом некоторых биохимических показателей – гормо ны (мелатонин, гормон роста, половые гормоны, уровень глюкозы натощак и др.) приводят к по стоянным попыткам определения и коррекции БВ по одному показателю и одним методом. Это, однако, не отвечает принципу системного подхо да и содержательной, многосторонней оценки сложного организма, который может стареть по разной “траектории”. Новые исследования старения приводят к по пыткам приспособить для целей определения БВ различные генетические маркеры, иммунологи ческие показатели (интерлейкины), внутриядер ные процессы (например, длину теломер) и пр. По существу, это попытки свести сложную карти ну и множество конкретных механизмов старе ния к частному биохимическому процессу и пока еще авторами этих подходов не получены убеди тельные доказательства надежности и информа тивности данных методов. Более интересны попытки исследования об щих регуляторных механизмов клеток, например, электрокинетического потенциала ядер клеток по Шахбазову. Этот показатель используется как единственный маркер определения БВ и общего состояния организма при ряде процессов. В Ин ституте геронтологии Минздрава РФ были разра ботаны (Шабалин, Шатохина) также методы оценки энтропии целостного организма по кар тинам кристаллизации сыворотки крови – это ед ва ли не единственный пример оценки старения по наиболее фундаментальному показателю, от ражающему процессы хаоса и порядка. Задачи практики, однако, требуют для тестов БВ вполне определенных ответов. Оптимальным, видимо, является набор из наиболее отличаю щихся тестов, охватывающих различные системы и органы и отражающих: – возрастную физиологию; – возрастную хроническую патологию; – пределы адаптации и функциональные ре зервы; – физическую и умственную работоспособ ность; – характеристики постарения важных систем организма; – самооценку состояния здоровья, физиче ского и психического самочувствия. Наконец, следует отметить, что любые модели БВ являются математическими, а любые оценки БВ у конкретного индивидуума имеют статисти ческую природу, что ставит вопрос о формулах определения БВ и их точности и значимости. ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИОВОЗРАСТА МЕТОДОМ МНОЖЕСТВЕННОЙ РЕГРЕССИИ При выборе показателей для оценки биологи ческого возраста из известного множества воз можных биомаркеров следует учитывать ряд тре бований, выполнение которых существенно по вышает информативность и качество оценки. Разработанный авторами данной статьи базовый 2 300 ОНТОГЕНЕЗ том 46 № 5 2015 ДОНЦОВ, КРУТЬКО перечень таких требований выглядит следующим образом. Показатель БВ должен значительно из меняться (в промежутке времени от половозрело сти до глубокой старости, межиндивидуальная дисперсия не должна превышать изменения его среднего значения с возрастом за 5 летний интер вал, низкая чувствительность к болезням, изме нение бимаркера должно наблюдаться для всех членов популяции, тесты должны быть объектив ны, желательно аппаратные. Показатель БВ дол жен быть индикатором значимого процесса воз растной физиологии и иметь смысловую, морфо логическую и функциональную интерпретацию. Изменения в скорости старения индивида под действием средств профилактики старения опре деляют путем последовательного расчета БВ в те чение нескольких лет. При использовании различных тестов опреде ления БВ для каждого обследуемого регистриру ется некоторый набор количественных показате лей M1, M2, …, Mn – так называемых маркеров старения. Наиболее простой и распространенной формой представления комплексного показателя старения является линейная регрессионная зави симость: БВ = A + b1M1 + b2M2 + … + bnMn, (3) где А, b1, b2,…, bn – постоянные коэффициенты пропорциональности. Полученное регрессионное выражение отож дествляют с БВ. Качество полученной аппрокси мации оценивают по величине коэффициента корреляции “r” между двумя выборками – набо ром реальных значений КВ для референтной по пуляции и набором расчетных значений БВ. Квадрат коэффициента корреляции ( r 2 ), значе ние которого обычно приводят в процентах, на зывается коэффициентом множественной детер минации. Эта величина показывает, какую часть вариации БВ можно объяснить за счет представ ления БВ в виде функции от набора маркеров. В целях компенсации математически обнаруживае мого смещения вводится понятие должного био логического возраста (ДБВ), который определя ется в виде линейной функции от КВ: ДБВ = a + bКВ, (4) где коэффициенты a и b определяются путем ли нейной регрессии БВ на КВ. При этом b = r 2 В настоящее время разработано огромное ко личество методов определения БВ с помощью моделей множественной линейной регрессии, однако в геронтологической литературе практи чески отсутствуют работы, в которых сопоставля ются результаты применения разных методов определения БВ для одной и той же популяции или же одного и того же метода для разных попу ляций. Кроме того, характерным недостатком большинства известных регрессионных моделей БВ является отсутствие сведений о статистиче ской достоверности коэффициентов, входящих в формулы БВ. В России до настоящего времени наиболее широко используется разработанная в Институте геронтологии АМН СССР в Киеве ме тодика определения БВ, включающая следующий набор маркеров: 1. АДс, АДд и АДп – систолическое, диастоличе ское и пульсовое артериальное давление (в мм. рт. ст.) 2. Сэ – скорость распространения пульсовой волны по сосудам эластического типа (м/с) – на участке сонная – бедренная артерии. 3. См – скорость распространения пульсовой волны по сосудам мышечного типа (м/с) – на участке сонная – лучевая артерии. 4. ЖЕЛ – жизненная емкость легких (в мл). 5. ЗДвыд. время задержки дыхания на выдохе. 6. А – аккомодация хрусталика (по расстоянию ближней точки зрения, выраженная в диоптриях). 7. ОС – острота слуха или слуховой порог при 4000 Гц (в Дб). 8. СБ – статическая балансировка (с) на левой ноге. 9. МТ – масса тела (кг). 10. СОЗ – самооценка здоровья (количество неблагоприятных ответов на 29 вопросов стан дартной анкеты). 11. ТВ – символьно цифровой тест Векслера (число правильно заполненных ячеек за 90 с). Коэффициент детерминации БВ в этом методе составляет 86.3% для мужчин и 70.6% для женщин. Формулы определения БВ по этой методике сле дующие: Для мужчин: БВ = 58.873 + 0.180 АДс – 0.073 АДд – – 0.141 АДп – 0.262 Сэ + 0.646 См – – 0.001 ЖЕЛ + 0.005 ЗДвыд – 1.881 А + (5) + 0.189 ОС – 0.026 СБ – 0.107 МТ + + 0.320 СОЗ – 0.327 ТВ; ДБВ = 6.58 + 0.863 КВ. Для женщин: БВ = 16.271 + 0.280 АДс – 0.193 АДд – – 0.105 АДп + 0.125 Сэ + 1.202 См – – 0.003 ЖЕЛ – 0.065 ЗДвыд – 0.621 А + (6) + 0.277 ОС – 0.070 СБ + 0.207 МТ + + 0.039 СОЗ – 0.152 ТВ; ДБВ = 12.10 + 0.706 КВ. Нами была оценена эффективность определе ния БВ с использованием данной методики для популяции жителей г. Москвы (Крутько и др., 2001). Было обследовано 195 практически здоро вых мужчин и женщин в возрасте от 20 до 74 лет. Результаты расчетов БВ для обследованной попу ляции москвичей оказались существенно хуже, чем для референтной популяции жителей Украи ны; коэффициенты множественной детермина ции для мужчин и женщин по основному вариан ту методики были равны соответственно 31 и ОНТОГЕНЕЗ том 46 № 5 2015 БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВОЗРАСТ КАК МЕТОД СИСТЕМНОЙ ОЦЕНКИ 301 52%; для двух упрощенных вариантов этой мето дики коэффициенты множественной детермина ции БВ были еще ниже: 28 и 23% для мужчин и 20% и 17% для женщин для двух типов упрощен ных методов, что означает отличие обследован ной нами популяции москвичей от референтной киевской популяции. На основе полученных дан ных мы построили новые формулы БВ, удовле творяющие требованиям: минимальности числа используемых маркеров, надежности всех входя щих в формулы коэффициентов, учета нелиней ного характера возрастной динамики некоторых биомаркеров. Коэффициенты множественной детерминации составили 76% у мужчин и 69% у женщин. Все коэффициенты, входящие в форму лы, достоверно отличались с уровнем значимости p < 0.01. При использовании нелинейной регрес сии разброс данных вокруг прямой БВ = КВ стал значительно более равномерным для всех возрас тов. Полученные нами формулы имеют следую щий вид (аккомодация выражена в мм расстоя ния ближнего зрения): Для мужчин: БВ = 23.400 + 5.246 Сэ – – 0.004 ЖЕД – 3.371 Ln(СБ) + 0.191 ЗД; (7) ДБВ = 10.1 + 0.762 КВ. Для женщин: БВ = –21.337 + 4.911 Сэ – – 0.063 СБ + 0.173 ОС + 5.512 Ln(А); (8) ДБВ = 13.35 + 0.691 КВ. КОМПЛЕКСНЫЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ СТАРЕНИЯ Для более детальной характеристики индиви дуального старения у человека часто предлагается использовать определение так называемых пар циальных биологических возрастов, отражающих старение различных систем организма, что поз воляет сделать заключение о преимущественном типе и профиле старения. Можно выделить также ряд показателей, отражающих функциональные возможности – ФВ, психологические – ПсВ, вклад патологических процессов в биовозраст – ПВ, а также считаем необходимым ориентиро вочно указывать объем сохраненных адаптацион ных резервов в физическом и нервно психиче ском плане. Значительный интерес представляет также выделение факторов риска (ФР) и факто ров долголетия (ФД), для чего следует учитывать семейный анамнез (наследственные факторы) и собственный анамнез (приобретенные факторы). Профиль старения обычно описывают по показа телям сердечно сосудистой, дыхательной, мы шечной, нервно психической и анализаторной систем. Для вычисления биологического возрас та, парциальных биовозрастов, профиля старе ния органов и систем человека следует использо вать компьютерные программы оценки БВ (Дон цов и др., 2011). Значительно хуже разработаны методы опре деления БВ для животных. Это связано прежде всего с тем, что у животных используются в первую очередь биохимические показатели, ко торые часто мало изменяются с возрастом. Наи лучшие корреляции дают показатели БВ у крыс и мышей (Дубина, Разумович, 1975), измеренные по ОВИМ (относительный вес икроножной мышцы) и ОГ (окисленный глутатион), а также для соотношения показателей альбумин/глобу лин сыворотки крови (А/Г коэффициент). Оцен ка БВ низших животных также проводится: для клещей, например, – на основании определения жировых отложений в клетках кишки и жирового тела, у амфибий и рептилий – линейных размеров тела и др. (Григорьева, 2003). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Старение является общим свойством живых и неживых систем и представляет собой накаплива ющиеся со временем нарушения структуры и снижение функции живой системы. Единствен ной причиной старения сложной системы при наличии обновления является его недостаточ ность. Существует два глобальных механизма ста рения: генетически детерминированная необнов ляемость ряда структур (от молекул и клеток до органов), которые с возрастом могут только по степенно разрушаться (или терять способность функционировать); процесс носит случайный ха рактер и известен как “стохастическое старение”; второй механизм связан со снижением скорости самообновления живых структур со временем как результат программ регуляции процессов в жи вом организме – “регуляторное старение”, наи более важным здесь является регуляторное сни жение клеточного самообновления – роста и де ления клеток. При одинаковом календарном возрасте степень постарения организмов в целом, а также отдель ных органов, элементов и систем их организмов, может быть различна, что отражает понятие БВ. Биологический возраст (БВ) – это показатель уровня развития, изменения или износа структу ры или функции элемента организма, функцио нальной системы или организма в целом, выра женный в единицах времени, путем соотнесения значений определяющих эти процессы биомар керов старения с эталонными среднестатистиче скими зависимостями изменений этих биомарке ров от календарного. Для общей количественной характеристики старения используется показатель биологическо го возраста, для детальной характеристики – определение парциальных биологических воз растов, отражающих старение различных систем организма, что позволяет сделать заключение о 2* 302 ОНТОГЕНЕЗ том 46 № 5 2015 ДОНЦОВ, КРУТЬКО преимущественном типе и профиле старения, а также ряд показателей, отражающих функцио нальные возможности, психологические, вклад патологических процессов в биовозраст. Также не обходимо выяснять объем сохраненных адаптаци онных резервов в физическом и нервно психиче ском плане, факторы риска и факторы долголетия, для чего следует учитывать семейный анамнез (на следственные факторы) и индивидуальный ана мнез (приобретенные факторы). Понятие БВ прямо связано с понятием жизне способности организма, который определяется через сумму (интеграл) жизнеспособностей его частей, на практике: остаточный функциональ ный ресурс. Использование метода определения БВ во вра чебной практике врачей активизирует профилак тическое направление в медицине, что актуально для улучшения как индивидуального здоровья, так и качества жизни. Метод определения БВ так же является главным инструментом при тестиро вании эффективности средств и методов геро профилактики. Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ (грант № 14 07 00448). СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ Артюхов И.П., Медведева Н.Н., Николаев В.Г. и др. К вопросу о методологии оценки здоровья населе ния // Казанский медицинский журнал. 2013. Т. XСIV. № 4. С. 522–526. Астахов А.В. Определение биологического возраста сердца по функциональной пробе // Теория и прак тика физической культуры. 2013. № 6. С. 70–71. Власова И.А. Реакции неспецифической адаптации и функциональное состояние организма пожилых лиц // Сибирский медицинский журнал. 2012. Т. 113. № 6. С. 46–48. Гаврилов И.В., Мещанинов В.Н. Влияние полиорганной патологии на биологический возраст пациентов мужского и женского пола разного календарного возраста // Успехи геронтологии. 2012. Т. 25. № 2. С. 228–231. Григорьева Л.А. Исследования биологического возрас та взрослых таежных клещей Ixodes persulcatus (Ixodinae) // Паразитология. 2013. Т. 47. № 3. С. 228–234. Дёмин А.В., Кривецкий В.В., Фесенко В.В. Особенности качества жизни мужчин старших возрастных групп с разными темпами старения // Фундаментальные исследования. 2012. № 72. С. 296–299. Донцов В.И. Новая иммунная теория старения: лимфо циты как регуляторы клеточного роста. Lambert Academic Publishing, 2011. 114 с. Донцов В.И., Крутько В.Н., Труханов А.И. Медицина анти старения: фундаментальные основы. М.: URSS, 2010. 680 с. Донцов В.И., Крутько В.Н. Моделирование процессов старения: новая иммуно регуляторная теория ста рения // Успехи современной биологии. 2010. Т. 130. № 1. С. 3–19. Донцов В.И., Крутько В.Н., Гаврилов М.А. Системный подход к количественной диагностике старения человека с применением компьютерной системы “Диагностика старения” // Информатика и систе мы управления. 2011. № 1. С. 62–64. Дубина Т.Л., Разумович А.Н. Введение в эксперимен тальную геронтологию. Минск, 1975. 168 с. Евстигнеева М.И. Понятие “биологический возраст” как показатель уровня здоровья и необходимость его изучения студентами медиками // Адаптивная физическая культура. 2011. Т. 46. № 2. С. 28–30. Комфорт А. Биология старения. М.: Мир. 1967. 398 с. Косарев В.В., Бабанов С.А., Воробьёва Е.В. Определение темпа биологического старения при вибрацион ной болезни // Успехи геронтологии. 2011. Т. 24. № 2. С. 300–302. Крутько В.Н., Смирнова Т.М., Донцов В.И. и др. Диа гностика старения. Сообщение I. Проблема на дежности линейных регрессионных моделей био логического возраста // Физиология человека. 2001. № 6. С. 88–97. Крутько В.Н., Донцов В.И. Системные механизмы и модели старения. М.: ЛКИ. 2008. 336 с. Матвеева Ю.П., Лотош Т.А., Юнаш В.Д. и др. Влияние сезона рождения самцов крыс на некоторые пока затели биологического возраста // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2013. Т. 99. № 11. С. 1322–1332. Позднякова Н.М., Прощаев К.И., Ильницкий А.Н. и др. Современные взгляды на возможности оценки биологического возраста в клинической практике // Фундаментальные исследования. 2011. № 2. С. 17–22. Пучкова Е.И., Алишев Н.В. Показатели биологического возраста и ускоренное старение у ликвидаторов последствий радиационных аварий // Успехи ге ронтологии. 2011. Т. 24. № 1. С. 99–104. Турова Е.А., Кончугова Т.В., Балабан Е.И. и др. Влияние электрофореза прокаина и мезотерапии на показа тели биологического возраста // Вопросы курор тологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2012. Т. 89. № 4. С. 19–22. Черемушникова И.И., Давыдова Н.О., Гривко Н.В. и др. Мониторинг биологического возраста студентов как показатель адаптации в вузе // Врач аспирант. 2012. Т. 53. № 4. С. 285–292. Чижов А.Я., Зенчук Е.С., Крутько В.Н. и др. Примене ние корректора иммунной системы Трансфер Фактора для снижения биологического возраста человека // Технологии живых систем. 2013. Т. 10. № 1. С. 41–46. Шпагина Л.Н., Филимонов С.Н. Оценка биологическо го возраста и темпа старения как показателя состо яния здоровья шахтеров Кузбасса // Фундамен тальные исследования. 2013. № 73. С. 666–669. Gary A., Borkan A.H., Norris G. Assessment of biological age using a profile of physical parameters // J. Gerontol. 1980. V. 35. P. 177–184. Gompertz B. On the nature of the function expressive of the low human mortality and new model of determining life contingencies // Philos. Trans. Roy. Soc. London. 1825. V. 115. P. 513–585. ОНТОГЕНЕЗ том 46 № 5 2015 БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВОЗРАСТ КАК МЕТОД СИСТЕМНОЙ ОЦЕНКИ 303 Gruber J., Schaffer S., Halliwell B. The mitochondrial free radical theory of ageing where do we stand? // Front Biosci. 2008. V. 13. P. 554–579. Hayflick L. Biological aging is no longer an unsolved prob lem // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2000. V. 1100. P. 1–13. Khalyavkin A.V., Krutko V.N. Plasticity of aging via external influences // Rejuvenation Res. 2011. V. 14. № 1. P. 24–30. Karasik D., Demissie S., Cupples A. et al. Disentangling the genetic determinants of human aging: biological age as an alternative to the use of survival measures // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2005. V. 60. P. 574–587. Linton P., Thoman M.L. T cell senescence // Front Biosci. 2001. V. 6. P. 248–661. Masoro E., Austad S. [editors]. Handbook of the Biology of Aging, 7th ed., San Diego: Academic Press, 2011. 586 p. Milewski L.A. The evolution of aging // Biosci. Horizons. 2010. V. 3. № 1. P. 77–84. Olovnikov A.М. Lunasensor, infradian rhythms, telomeres, and the chronomere program of aging // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2005. V. 1057. P. 112–132. Rando T.A., Chang H.Y. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock // Cell. 2012. V. 148. № 1–2. P. 46–57. Schuster P. Mathematical modeling of evolution. Solved and open problems // Theory Biosci. 2011. V. 130. № 1. P. 71–89. Sohal R.S., Orr W.C. The redox stress hypothesis of aging // Free Radic. Biol. Med. 2012. V. 52. P. 539–555. Strick Marchand H., Masse G.X., Weiss M.C. et al. Lympho cytes support oval cell dependent liver regeneration // J. Immunol. 2008. V. 181. № 4. P. 2764–2771. Stuart W.S., MacDonald S.W., DeCarlo C.A. et al. Linking biological and cognitive aging: toward improving char acterizations of developmental time // J. Gerontol. 2011. V. 66B. P. i59–i70. Tabatabaie V., Atzmon G., Rajpathak S.N. et al. Exceptional longevity is associated with decreased reproduction // Aging (Albany NY). 2011. V. 3. № 12. P. 1202–1205. TomasLoba A., Bernardes de Jesus B., Mato J.M. et al. A metabolic signature predicts biological age in mice // Aging Cell. 2013. V. 12. P. 93–101. Trifunovic A., Hansson A., Wredenberg A. et al. Somatic mtDNA mutations cause aging phenotypes without af fecting reactive oxygen species production // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. V. 102. № 50. P. 17993–17998. Biological Age as a Method for Systematic Assessment of Ontogenetic Changes in the State of an Organism V. I. Dontsov and V. N. Krut’ko Institute of System Analysis, Russian Academy of Sciences, pr. 60 letiya Oktyabrya 9, Moscow, 117312 Russia e mail: dontsovvi@mail.ru Received April 7, 2014; in final form, December 30, 2014 Aging is a common feature of living and nonliving systems as a disturbance of the structure of the system ac cumulating with age. The only cause of aging of a living system, which is capable of renewal, is the insuffi ciency of renewal. The latter manifests itself as two global mechanisms of aging: the genetically determined nonrenewal of a number of structures that can only die with age (stochastic aging) and the regulatory reduc tion in the rate of self renewal of living structures. The regulatory reduction in cellular self renewal (cell growth and division) is most important. At the same chronological age, the degree of aging of the organism in general, as well as individual organs, cells, and systems of the organism, may be different, reflecting the concept of biological age (BA)—an indicator of the level of development, changes, or deterioration of a struc ture or function of an element of the organism, a functional system, or the organism as a whole. It is expressed in units of time by relating the values of biomarkers defining the processes of aging with the standard average sta tistical dependences of changes in these biomarkers with the chronological age. The concept of BA is directly related to the concept of viability of the organism, which is determined by the sum (integral) of viabilities of its parts (in practice, the residual functional resource). For quantitative characterization of aging in general, the in dex of integrated biological age is used. To give a detailed characterization, the partial biological ages are used, which reflect the aging of different systems of the organism, as well as a number of indices reflecting its functional and psychological possibilities. The contribution of pathological processes to BA is also taken into account. In addition, the amount of retained adaptive reserves in the physical and nervous and mental aspects, the risk fac tors, and the factors of longevity should be determined. For this purpose, it is necessary to take into account the family history (hereditary factors) and the individual history (acquired factors). The use of the BA determination method by doctors in clinical practice stimulates the development of preventive medicine, which is important to improve both the individual health and the quality of life. The BA determination method is also the main tool for testing the effectiveness of tools and methods of geroprophylaxis. Keywords: age related changes, biological age, aging |