ОПУХОЛИ, часть 2.Атипизм. Биологические особенности. (профессор. Опухолевый рост 2
 Скачать 3.29 Mb.
|
|
Лекции по патофизиологии Лектор доктор медицинских наук, завкафедрой патофизиологии, клинической патофизиологии Корпачева Ольга Валентиновна Тема: Опухолевый рост 2 Вопросы: 1. Атипизм злокачественных опухолей 2. Биологические особенности злокачественных опухолей 3. Взаимоотношения злокачественной опухоли и организма АТИПИЗМ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ вопрос Атипизм злокачественных опухолей Атипизм роста Атипизм структуры Атипизм метаболизма Атипизм функций Не такой, как все Проявления атипизма роста. Нарушение пролиферации: В нормальном эпителии число делящихся клеток не превышает 5% В опухоли, иногда Экспрессия SATB1 в клетках ацинусов железистого эпителия молочной железы Проявления атипизма роста. Нарушение дифференцировки клеток опухоли Проявления атипизма роста. Автономность роста независимость опухоли от внешних регуляторных факторов роста Связана со способностью опухоли к аутокринной секреции факторов роста Проявления атипизма роста. Незавершенный а поп то з – отсутствие фагоцитоза апоптозных телец Ведет кв ы ходу он ко генов, факторов роста, цитокинов и др) Результат – стимуляция пролиферации опухолевых клеток и ангиогенеза Результат – стимуляция bbпролиферации опухолевых клеток и ангиогенеза Структурный атипизм (анаплазия) • Клеточный • Тканевый Клеточный атипизм – нарушение дифференцировки клетки как целого и ее органелл Тканевый атипизм – нарушение нормального гистологического строения ткани Клеточный атипизм • Полиморфизм ядра, ядрышек Полиплоидия, включения в ядрах, конденсация хоматина Нарушение ядерно-цитоплазматического соотношения Увеличение числа митозов Патологический характер митозов • Дезорганизация цитоплазмы • Инвагинации ядерной оболочки Изменения структуры рибосом и митохондрий Клеточный атипизм - хромосомные и генные перестройки Структурные изменения ядра сочетаются с хромосомными и генными перестройками хромосомные аберрации, генные мутации (нарушение репарации ДНК, активация протоонкогенов, утрата или супрессия антионкогенов) Делеция в 22 паре в сочетании с активацией протоонкогена при хроническом миелолейкозе так называемая филадельфийская хромосома Клеточный атипизм • Анаплазия – нарушение дифференцировки вплоть до невозможности определения гистологической принадлежности клетки Ката пл аз и я наличие в опухоли слабо дифференцированных или дедифференцированных клеток, похожих на эмбриональные bbМ е та пл аз и я нарушение дифференцировки, при котором клетки одного типа приобретают черты клеток другого типа при сохранении основной видовой принадлежности ткани Тканевый атипизм • Нарушенное соотношение тканевых структур Неравномерность мышечных и волокнистых пучков Неправильные железистые ходы Отсутствие выводных протоков желез • Уменьшение доли стромы и др. Гистология щитовидной железы в норме и при фолликулярном раке Антигенный атипизм • Антигенное упрощение - утрата опухолью антигенов, характерных для здоровой ткани • Появление н о вы хан т иге нов, ранее отсутствовавших в этой ткани Новые антигены появляются: 1. Вследствие соматических мутаций в геноме клетки 2. Вследствие активации ранее ингибированных участков генома Опухоли могут утратить антигены гистосовместимости, тканеспецифические антигены Это делает опухоль антиген bbн е гати в ной Среди новых антигенов: Онкофетальные это антигены, которые обычно экспрессируются только во внутриутробном периоде, но могут обнаруживаться на неопластических клетках Опухолеспецифические это антигены, продуцируемые опухолевыми клетками и способные вызвать иммунный ответ организма Для целого ряда опухолевых антигенов разработаны терапевтические моноклональные антитела Примеры опухолеспецифических антигенов плоскоклеточный рак легкого пищевода прямой кишки • Рак яичника CA-125 • Рак ЖКТ CA-19-9 • Рак молочной железы CA-15-3 • Рак предстательной железы Примеры опухолеспецифических антигенов Меланома • Нейробластома NSE • Остеогенная саркома TRAСP 5b • Рак толстой кишки Лимфолейкоз CD52 Примеры антигенов и разработанных для терапии моноклональных антител выделяется у приблизительно 20 % больных карциномой молочной железы. Антитело – Трастузумаб выделяется в 80 % карцином толстой кишки. Антитело – Цетуксимаб VEGF – антиген метастазированной колоректальной карциномы. Антитело – Бевацизумаб CAMPATH антиген при хроническом лимфолейкозе. Антитело – Алемтузумаб HLA-DR – при остром лимфобластном лейкозе, хроническом лимфолейкозе, неходжкинской лимфоме. Антитело – Аполизумаб Примеры раково-эмбриональных антигенов Первичный рак печени Рак предстательной железы Альфа- фетопротеин • Рак толстой кишки Поджелудочной железы Раково- эмбриональный антиген (РЭА) • Трофобластические опухоли матки, яичников, яичек Бета- хорионический гонадотропин Утрата одних антигенов и появление других имеет 2 важнейших следствия следствие: Феномен способствует ускользанию опухоли из- поди мм у н ног она д з о р а, поскольку антиген негативная опухоль невидима для иммунной системы, а эмбриональные антигены являются « своими для иммунной системы Утрата одних антигенов и появление других имеет 2 важнейших следствия следствие Идентификация новых антигенов иммунологическими, иммуногистохимическими методами) используется для диагностики опухолей -он комар к еры для диагностики предпочтительнее онкофетальных Онкофетальные антигены используются не столько для диагностики опухолей поскольку могут обнаруживаться и при неопухолевых заболеваниях неспецифический язвенный колит, цирроз печении др, сколько для оценки эффективности терапии bbи ранней диагностики рецидивов опухоли Маркеры опухолей Метаболический атипизм (биохимический) Атипизм обмена нуклеиновых кислот и белков • углеводов • липидов • воды и электролитов Атипизм обмена нуклеиновых кислот и белков • Увеличение синтеза ДНК и РНК • Усиленное включение аминокислот в синтез белка « опухоль ловушка азота » • Дисбаланс синтеза различных белков усиление синтеза онкобелков, факторов роста и рецепторов к ним, эмбриональных белков и рецепторов к ним, структурных, ферментов и, напротив, снижение синтеза гистонов • Изменение антигенного профиля опухоли -модификация антигенов Атипизм обмена углеводов Усиленная утилизация опухолевыми клетками глюкозы в реакциях гликолиза « опухоль ловушка глюкозы Атипизм обмена углеводов • Устранение феномена торможения гликолитического окисления глюкозы в аэробных условиях отрицательный эффект Пастера • Отсутствие активации потребления глюкозы в процессе тканевого дыхания при оксигенации опухолевых клеток • При этом интенсивно накапливается bbП В К Эффект Пастера: в животных и растительных тканях O2 тормозит анаэробный гликолиз, происходит переход от анаэробного гликолиза к дыханию, то есть потреблению O2. Значение - переключение клетки на более экономный путь получения энергии. Это означает, что придыхании из того же количества субстрата извлекается примерно враз больше энергии, чем при анаэробном гликолизе. В результате скорость потребления субстрата, например глюкозы, в присутствии O2 снижается. Louis Pasteur 1822-1895 Атипизм обмена углеводов • Уменьшение доли тканевого дыхания: в норме этот процесс обеспечивает синтез АТФ на 80- 85% , в опухолевой ткани на Повышение интенсивности прямого окисления углеводов в пентозофосфатном цикле Атипизм обмена липидов • Усиленная утилизация ВЖК и холестерина опухоль ловушка липидов Усиленный синтез липидных структур • Интенсификация процессов липопероксидации Атипизм водно- электролитного обмена • Избыточное накопление воды • Увеличение содержания ионов калия, меди, водорода или • Уменьшение содержания ионов натрия, магния, цинка • Нарушение нормального соотношения ионов внутри клетки и во внеклеточном пространстве вода Общие признаки атипизма обменных процессов в опухоли • Активное включение в метаболизм всех субстратов Преобладание анаболических реакций над катаболическими • Снижение эффективности местной регуляции обмена веществ по принципу обратной связи Ускользание метаболизма опухоли от системной регуляции нервной и гуморальной Атипизм обменных процессов в опухоли Смысл изменений обмена веществ в опухоли • О беспечен и е энергетических и пластических процессов Приспособление bbопухоли к относительной гипоксии и гипогликемии • Повышение выживаемости опухоли Функциональный атипизм • Г и по функция bb(например, лейкозные клетки не обеспечивают функции здоровых клеток крови) • Г и пер функция например, гормоноактивные опухоли феохромоцитома, инсулома, кортикостерома, альдостерома и др Дисфункция например, клетки карциномы желудка синтезируют коллаген клетки рака легкого синтезируют гомоны аденогипофиза; клетки миеломы синтезируют парапротеины) БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ вопрос Биологические особенности злокачественной опухоли 1. Инвазивный рост 2. Метастазирование 3. Рецидивирование т 1. Инвазивный рост Инвазивный (инфильтративный) рост - проникновение опухолевых клеток в окружающие нормальные ткани, сопровождающееся деструкцией последних инвазивный рост экспансивный рост Биологические особенности опухоли Факторы, обеспечивающие инвазивный рост. Утрата механизмов контактного торможения – опухолевая клетка не перестает делиться, вступив в контакт с другой клеткой того же вида из- за упрощения поверхностной углеводной структуры опухолевой клетки, вследствие чего она перестает узнавать другие подобные обедненные структуры Факторы, обеспечивающие инвазивный рост 2. Дефицит молекул адгезии в опухолевой ткани (интегрины, селектины, кадгерины), следовательно, уменьшение сил сцепления между клетками 3. Деградация базальной мембраны и гидролиз молекул межклеточного вещества под действием ферментов опухоли (коллагеназа IV типа, вызывающая деградацию коллагена IV типа, матриксные металлопротеиназы, катепсин, урокиназа дефицит опухоль может индуцировать синтез таких опухоль может индуцировать синтез таких ферментов клетками стромы ферментов клетками стромы Кроме того, опухоль может индуцировать синтез таких ферментов клетками стромы, лейкоцитами инфильтрата Факторы, обеспечивающие инвазивный рост. Синтез клетками опухоли фактора, стимулирующего их движение (аутокринный фактор подвижности. Синтез клетками опухоли большого количества рецепторов к молекулам адгезии bbбазальных мембран и межклеточного вещества здоровых тканей рецепторов к фибронектину, ламинину и др.) увеличение Это обеспечивает прикрепление bbопухолевой клетки к компонентам экстрацеллюлярного матрикса: ламинину, фибронектину, коллагену Факторы, обеспечивающие инвазивный рост Факторы, обеспечивающие движение опухолевых клеток, могут быть и «внешними»: коллаген ламинин инсулиноподобные факторы роста фактор роста гепатоцитов и др Факторы, обеспечивающие инвазивный рост . Увеличение отрицательного заряда опухолевых клеток и их взаимное отталкивание bb(из-за уменьшения содержания Na+ и Ca2+) Из-за уменьшения сил сцепления между клетками и гидролиза молекул межклеточного вещества контакты между опухолевыми клетками заметно ослабеваю та- рыхлая соединительная ткань с небольшой группой опухолевых клеток опухолевый зачаток) б- экспансивный рост в - инфильтративный рост 2. Метастазирование ние М е та стаз и ров ан и е – перенос клеток опухоли на расстояние от основного материнского) узла и развитие опухоли того же гистологического строения в другом органе или ткани Биологические особенности опухоли Пути метастазирования Лимфогенный - по лимфатическим сосудам в регионарные лимфоузлы характерен для опухолей эпителиального происхождения) Гематогенный - по кровеносным сосудам в любые органы характерен для опухолей соединительнотканного происхождения) Пути метастазирования Имплантационный при соприкосновении опухоли со здоровой тканью другого органа) или при имплантации клеток опухоли, находящихся в биологических жидкостях, на поверхность органа соответствующей полости Интраканаликулярный - по анатомическим пространствам, каналам, щелям например, периневральное метастазирование) Имплантационный путь метастазирования Механизмы метастазирования 1. Те же, что и для инвазивного роста (см. ранее) 2. Особенности лимфо- и кровоснабжения опухоли Особенности лимфо- и кровоснабжения опухоли • Cтойкое расширение сосудов • Неполноценность стенок сосудов опухоли – один слой эндотелия и базальная мембрана как у капилляров) Фактор роста эндотелия сосудов Этапы лимфо- и гематогенного метастазирования метастатический каскад) 1. Формирование метастатического опухолевого субклона 2. Инвазия – проникновение опухолевых клеток, отделившихся от материнского узла, через стенку сосуда в его просвет. Клеточная эмболия – циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке) 4. Проникновение опухолевых клеток в окружающую здоровую ткань, пролиферация и образование там нового опухолевого узла Метастатический каскад В процессе метастазирования опухоль заранее готовит метастатическую нишу Это происходит посредством выделения опухолевыми клетками экз ос ом В экзосомах содержатся вещества, запускающие программы подготовки метастатической ниши Метастазирование * Как только ниша готова, у отдельных клеток опухоли Происходит перестройка цитоскелета , меняется форма, появляется выделенное направление и специфические рецепторы. Это -метастатический опухолевый субклон 2) Появляется белок миозин Мембранные протеазы (коллагеназа, эластаза, катепсин) опухолевой клетки помогают ей преодолеть базальную мембрану сосуда и прикрепиться к эндотелию 4) После этого происходит супрессия молекул адгезии, опухолевые клетки отделяются от эндотелия и становятся эмболами Для того чтобы выжить в кровотоке… Опухолевая клетка запускает вокруг себя коагуляционный каскад: Фосфатидилсерин – создает условия для прилипания тромбоцитов Фактор свертывания активирует тромбоциты и запускает процесс коагуляции Результат – опухолевая клетка защищена оболочкой из тромбоцитов т Опухолевая клетка Тромбоцит Опухолевые клетки метастаза не могут стать полноценной опухолью, пока не образуются сосуды Для этого опухолевые клетки выделяют фактор роста эндотелия сосудов) и формируют предшественники эндотелиальных клеток Новообразованные сосуды не вполне полноценные Это ведет к развитию гипоксии и дефициту питательных веществ в опухоли Активаторы ангиогенеза Активаторы ангиогенеза -белки семейства плацентарный фактор роста (PGF) VEGF-B VEGF-C VEGF-D Опухоль использует сосуды) для извлечения питательных веществ из крови) для метастазирования Метастазы опухолей Метастазы опухоли поджелудочной железы Метастазы опухоли в печени Метастазы опухоли в кости черепа Метастазы опухолей Метастазы опухоли в коже Метастазы при меланоме Метастазы при раке желудка Метастазы опухоли на большом сальнике Метастазы опухоли в печени Метастазы опухоли в почках Органная избирательность метастазов • Рак легкого метастазирует в кости • Рак желудка в яичники • Рак молочной железы в кости, легкие, печень Органная избирательность метастазов определяется • С ход ст во м антигенов bbопухоли и органа, в котором развился метастаз • Особенностями о б мена веществ в органе • Особенностями лимфо- и кровообращения органа • Особенностями механизмов ан т и б ластом ной резисте н т нос т ив органе например, в селезенке опухолевые клетки гибнут, и метастазы развиваются редко) • Наличием в органе онкохемокинов (хематтрактантов) Органная избирательность метастазов Опухолевые клетки экспрессируют на своей поверхности большое количество определенных хемокиновых рецепторов рецепторов к онкохемокинам) Лиганды для этих рецепторов (онкохемокины) содержатся в больших количествах только в тех органах, куда метастазирует данная опухоль Рецепторы и их лиганды * 3. Рецидивирование Р е ц иди в и ров ан и е опухоли возникновение опухоли того же гистологического строения на том же месте после bbее хирургического удаления или разрушения Рецидив меланомы Биологические особенности опухоли Рецидивирование Причины рецидивирования: • Оставшиеся в ткани опухолевые клетки основная причина) • ДНК онкогенов , проникшая в здоровые ткани Факторы, способствующие рецидивированию: • Иммунодепрессия , вызванная самой опухолью • Иммунодепрессия , вызванная проводимой терапией лучевой, цитостатической, хирургической ВЗАИМООТНОШЕНИЯ ОПУХОЛИ И ОРГАНИЗМА вопрос Опухоль ведет себя как паразит? т» т Опухоль лишена чувства самосохранения - убивает хозяина Паразит не подвергает опасности жизнь хозяина Взаимоотношения опухоли и организма Влияние организма на опухоль Влияние опухоли на организм Влияние организма на опухоль • Изменение кровоснабжения иннервации на опухоль гормонов, медиаторов, ц и токи нов bbДействие на опухоль факторов специфической и неспецифической иммунологической защиты Влияние опухоли на организм • Д ест рук ц и я и сдавлен и е окружающих тканей Прорастание стенок сосудов bbНекроз и изъязвление опухоли может привести к кровотечению, присоединению инфекции Выделение опухолью гормонов, факторов роста, ферментов, иммунодепрессантов, вызывающих дисфункцию органов и тканей • Подавление опухолью активности местных факторов иммунного надзора (фагоцитов, лимфоцитов, лизоцима и др.) • С ист ем но е действие опухоли в виде формирования пара не оп ласт и чески х с инд ром о в Паранеопластический синдром Клинико-лабораторное проявление злокачественной опухоли, обусловленное НЕ е локальным или метастатическим ростом, а неспецифическими реакциями со стороны различных органов и с ист ем или эктопической продукцией опухолью биологически активных веществ (БАВ) Паранеопластический синдром (ПНС) Это симптомокомплекс НЕспецифических проявлений опухолевого процесса Характер ПНС НЕ зависит от особенностей новообразования Может предшествовать местным симптомам злокачественной опухоли Паранеопластические синдромы Эндокринные Неврологические Кожно-слизистые Костно-мышечно-суставно-связочные поражения Ревматические синдромы Гематологический Диспротеинемический Аллергические реакции Общие симптомы (лихорадка, анорексия, кахексия Раковая кахексия К ах е кси я - крайнее истощение организма, которое характеризуется общей слабостью, резким снижением веса, активности физиологических процессов, а также изменением психического состояния больного др.-греч. : κακός - плохой ἕξις - состояние Раковая кахексия Диагностируется у 30% всех умерших от злокачественных опухолей Снижает эффективность лучевой терапии и химиотерапии онкологических больных Симптомы кахексии Резко выраженная слабость Утрата трудоспособности Резкая потеря веса дои более) Подкожная клетчатка резко уменьшается или исчезает совсем Признаки обезвоживания Симптомы кахексии Признаки гиповитаминоза Кожа дряблая, морщинистая, бледная или землисто-серого оттенка Трофические изменения волос и ногтей Стоматит Запоры Симптомы кахексии Снижение половой функции Аменорея Снижение клубочковой фильтрации Гипопротеинемия, гипоальбуминемия Железодефицитная или В 12 -дефицитная анемия bbПсихические расстройства кл Некоторые механизмы развития раковой кахексии Механизмы развития раковой кахексии. Алиментарный дефицит нутриентов в связи со снижением аппетита и нарушением нейрогенной регуляции (из-за интоксикации и депрессии Механизмы развития раковой кахексии. Болевой синдром при распаде опухоли, прорастании или сдавливании окружающих тканей Механизмы развития раковой кахексии. Кровотечение из распадающейся ткани или аррозированного сосуда Механизмы развития раковой кахексии. Нарушение процесса пищеварения при развитии опухоли или ее метастазов вор га на х пищеварения Механизмы развития раковой кахексии. Поглощение опухолью субстратов метаболизма и пластических компонентов, что ведет к нарушению обменных процессов в организме слайд Механизмы развития раковой кахексии. Интоксикация организма продуктами распада опухоли и окружающих ее тканей Механизмы развития раковой кахексии. Избыток ТNFα (кахектина) , усиливающего катаболизм липидов Кроме того, сама опухоль синтезирует растворимый фактор, мобилизующий липиды, те. усиливающий катаболизм жировой ткани Результат – потеря жировой массы Механизмы развития раковой кахексии. Избыток цитокинов (ТNFα, ИЛ 1 и др, которые нарушают функции генов, регулирующих биосинтез "тяжёлых цепей" миозина в миоцитах Кроме того, сама опухоль синтезирует растворимый фактор, индуцирующий протеолиз (PIF), те. усиливающий катаболизм белка Результат – потеря мышечной массы летней женщине из Индии удалили опухоль яичника весом 97 кг Итальянцы создали искусственное голубое небо и иллюзию солнечного света |