|
Док. Документ. Основные понятия и термины, используемые при изучении осложнений фармакотерапии (по определению экспертов воз)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ И ТЕРМИНЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ИЗУЧЕНИИ ОСЛОЖНЕНИЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ (по определению экспертов ВОЗ)
Нежелательные эффекты лекарственных средств (НЭЛС) - любые вредные эффекты, возникающие при применении лекарственных препаратов. Неблагоприятная побочная реакция - это любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, возникающая при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики. Побочные явления - любые неблагоприятные с медицинской точки зрения проявления, которые возникают во время лечения препаратом, но которые не обязательно имеют причинно- следственную связь с этим лечением. Возможно, что неблагоприятные проявления совпадают по времени с приемом препарата. Побочное действие лекарств (ПДЛ), побочный эффект - любое непреднамеренное действие лекарственного средства (выходящее за рамки рассчитанного терапевтического), обусловленное его фармакологическими свойствами, наблюдаемое при использовании лекарства в рекомендуемых дозах. Основные элементы этого определения - фармакологическая природа эффекта, его непреднамеренность и не результат передозировки. Побочная реакция на лекарственное средство- неожиданный и нежелательный эффект, проявляющийся у больного при приеме ЛС в терапевтической (диагностической, профилактической дозе). Под ЛС понимают любое вещество, используемое для диагностики, лечения и профилактики болезни. Побочная реакция возникает в течение определенного времени после введения препарата [8]. Серьезные побочные явления - события, наступившие при применении лекарственных препаратов, такие как смерть, или 5 угрожающие жизни состояния, инвалидизация, госпитализация или ее удлинение, появление врожденных аномалий, злокачественных новообразований, могут быть следствием передозировки. Разница между серьезными и тяжелыми побочными явлениями: * Серьезные - предполагается значительный вред или ущерб для больного вследствие развития состояний, предусмотренных определением «серьезные побочные явления» * Тяжелые - предполагается степень выраженности побочных явлений
Несерьезная неблагоприятная побочная реакция определяется как любая из побочных реакций, которая не отвечает критериям «серьезной побочной реакции». Местные реакции - реакции в месте применения лекарства. Реакции взаимодействия - реакции, возникающие на фоне приема нескольких препаратов, которые являются следствием их взаимного влияния на процессы всасывания, распределения, биотрансформации, выделения и выведения из организма. Идиосинкразия - состояние, при котором неблагоприятная реакция на первое введение препарата проявляется в фармакологически неожиданной и извращенной форме. Аллергические (иммунные) лекарственные реакции - это повышенная чувствительность организма к лекарственному препарату, в основе которой лежат иммунологические механизмы. Кроме аллергических реакций в практике врача могут встречаться сходные по клиническим проявлениям, но отличающиеся механизмами развития псевдоаллергические (неиммунные) реакции.
Проблема безопасности лекарств актуальна для клинической медицины.
О важности и необходимости изучения безопасности лекарств свидетельствует Международная программа ВОЗ по мониторированию лекарств. Прогресс фармакотерапии любого заболевания зависит в значительной степени от знания и умения каждого практикующего врача распознавать побочные реакции на лекарственные препараты, лечить больных, имеющих лекарственные осложнения, уменьшать или предотвращать риск лекарственной терапии. В последние годы в связи с успехами фармакологии и созданием большого числа новых ЛС, применение и злоупотребление лекарственными препаратами постоянно возрастает. К концу 80-х годов номенклатура используемых медикаментов в США составляла 26 000 наименований, в ФРГ- 5000, в Англии - 55 000, в ГДР - 4000, во Франции и Греции- 25 000, в Испании - 15 000, в Швейцарии - 10 000, в Австрии - 8000, в Польше - 6000, в СССР- 5000, в Финляндии - 4400, Нидерландах- 4000, Швеции - 3740, Дании - 2400, Болгарии и Норвегии - 2000, Чехословакии - 1400, Румынии - 900, Венгрии 1150. Статистика и учет побочных эффектов ЛС представляет собой сложную проблему ввиду того, что многие реакции остаются нераспознанными и / или не сообщаются врачами в центры по мониторингу за побочным действием лекарств. Комитеты по контролю за ПДЛ, созданные в России, Франции, Великобритании, компьютеризированная система извещения и контроля за ПДЛ -MedWatch в США, и некоторых других странах, позволяют получить более полную информацию по данной проблеме. Однако число побочных лекарственных реакций неуклонно возрастает, а цифры официальной статистики не в полной мере отражают реальную ситуацию по данной проблеме в связи со сложностью учета и интерпретации нежелательных эффектов ЛС.
2. КЛАССИФИКАЦИЯ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РЕАКЦИЙ.
Существует великое множество классификаций нежелательных лекарственных реакций. Основным принципом разделения нежелательных лекарственных реакций является разграничение их на категории А, В, С и D. В настоящее время современному уровню знаний соответствует в большей степени классификация, в основу которой положены предложения Wade&Beely, Rawlings&Thomson, модифицированные впоследствии Royer (38). Она используется как в работе национальных и региональных центров по изучению нежелательных лекарственных реакций в разных стран, так и в Программе ВОЗ по международному мониторингу лекарств. Согласно этой классификации, нежелательные лекарственные реакции условно подразделяются на четыре типа - А, В, С и D [2]. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ, ЗАВИСИМЫЕ ОТ ДОЗЫ (ТИП А) - частые предсказуемые реакции, связанные с фармакологической активностью ЛС, могут наблюдаться у любого индивидуума;
? Токсичность, связанная с передозировкой ЛС (гепатотоксичность высоких доз парацетамола)
? Второстепенные нежелательные лекарственные реакции (седативный эффект антигистаминных ДС)
? Вторичные нежелательные лекарственные реакции (дисбактериоз при использовании антибиотиков)
? Токсичность, связанная с лекарственным взаимодействием (нежелательная лекарственная реакция при взаимодействии теофиллина с эритромицином)
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ, НЕ ЗАВИСИМЫЕ ОТ ДОЗЫ (ТИП В) - нечастые, непредсказуемые реакции, встречающиеся только у чувствительных людей;
? Неизвестного механизма
? Лекарственная непереносимость
? Идиосинкразия
? Гиперчувствительность (иммунологическая)
? Псевдоаллергические реакции (неиммунологические)
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ ВСЛЕДСТВИЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ (ТИП С) - реакции, связанные с длительной терапией
? Толерантность.
? Зависимость.
? Синдром отмены.
? Кумулятивные эффекты.
? Эффекты подавления выработки гормонов. ОТСРОЧЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ (ТИП D) Нежелательные лекарственные реакции можно разделить на две группы, с позиции прогнозируемости [2]: 1. Прогнозируемые нежелательные лекарственные реакции, которые: а) часто дозозависимы, б) связаны с известными фармакологическими свойствами ЛС, в) составляют до 80% и более нежелательных эффектов при использовании этих ЛС; 2. Непрогнозируемые нежелательные лекарственные реакции, которые: а) обычно не зависят от дозы,
б) обычно не связаны с известными фармакологическими свойствами препарата, в) часто связаны с иммунологической реактивностью больных или с генетическими особенностями больных, подверженных таким реакциям. В классификацию не входят реакции, относящиеся к событиям, совпадающим по времени с введением ЛС или с самой процедурой введения препарата, но не связанные с ЛС как таковым. Такие реакции часто ошибочно расценивают как нежелательное действие ЛС, в связи с чем больные необоснованно избегают употребления этих средств. В частности, после парентерального введения ЛС могут наблюдаться психофизиологические реакции в виде истерического невроза, гипервентиляции, вегетативно-сосудистых расстройств (обмороков). Некоторые из этих реакций представляют собой проявление скрытых психических заболеваний. Прием плацебо может вызывать развитие состояния, напоминающего анафилактический шок. Другую группу субъективных и объективных признаков называют совпадающими реакциями. Они появляются в процессе лечения болезни или на фоне приема препарата и могут быть ошибочно приписаны ЛС (например, появление вызванной вирусом экзантемы или даже крапивницы на фоне лечения антибиотиком). Представленную классификацию нежелательных лекарственных реакций следует рассматривать как рабочую. Нередко ту или иную реакцию невозможно отнести к одной из рассмотренных рубрик. Необходимо, однако, преодолеть распространенную практику отнесения любой реакции на ЛС к аллергическим.
Прогнозируемые нежелательные лекарственные реакции
Непрогнозируемые нежелательные лекарственные реакции, появляющиеся у чувствительных больных
3. СТАТИСТИКА НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РЕАКЦИЙ
Статистика: США
? Нежелательные лекарственные реакции как причина госпитализации - 4,2-6 %
? Ежегодно госпитализируются 5,5 - 8,8 млн. человек вследствие развития нежелательных лекарственных реакций [14].
? Удлинение сроков госпитализации из-за возникших нежелательных лекарственных реакции - от 1 до 5,5 дней
? Частота возникновения нежелательных лекарственных реакции у госпитализированных больных составляет 1,5 - 35% [15].
? Анализ 39 исследований, проведенных в 1989 -2003 г.г., показал, что: * серьезные нежелательные лекарственные реакции возникали у 7 % больных, * летальные -- у 0,32 % больных [16].
? В США в обычной 700-коечной больнице на лечение подобных ятрогенных осложнений ежегодно расходуется 5,6 млн долларов. Расходы, связанные с ПДЛ и смертностью в США ежегодно составляют 76 млрд долларов [2].
? В 2002 году в США зарегестрировано 18 случаев тератогенных эффектов в результате применения витамина А в высоких дозах (от 18000 до 150000МЕ в сутки [17].
? Анафилактический шок развивается с частотой 30:100 000 в популяции [18].
? Анафилактический шок регистрируется у 1 из 3000 госпитализированных больных, с летальными исходами до 500 случаев в год [19].
? Частота развития агранулоцитозов лекарственного происхождения составляет 4,7 случая на 1 млн.популяции в год. Чаще всего агранулоцитозы наблюдают на фоне лечения антитиреодными препаратами - 5,3 случая на 1 млн. принимавших в неделю [20].
Статистика:Германия
? В Германии в 1985 году было выявлено 100 случаев агранулоцитоза, вызванных метамизолом, с 1987 года метамизол отпускается по рецептам ? 1 случай агранулоцитоза приходился на 30 000 потребителей метамизола [21].
Статистика: Испания
? В Испании запрещены все фиксированные комбинированные препараты метамизола.
? Было зарегистрировано 7 случаев агранулоцитозов, в 6 из которых осложнение возникло вследствие приема препарата в форме таблеток [22].
? На долю медикаментозных поражений печени приходится 3,59,5% от числа всех регистрируемых НПР, в 15 % случаев, они заканчивались летальными исходами [23].
Статистика: Бельгия
? В Бельгии было выявлено более 100 случаев нефропатии в результате применения биологически активных добавок (БАД) [24].
Статистика: Франция
? В 2003 году около 10 % от количества всех госпитализированных больных составляли больные с осложнениями лекарственной терапии: в 33 % случаев - серьезными и в 1,4 % - летальными.
? Во Франции в 2000-2002гг. среди 1585 больных в периоперативномпериоде у 813 развивались нежелательные лекарственные реакции ( 51,3%) [25].
Статистика: Великобритания
? Ежегодно регистрируют около 2000 больных с кровотечениями из ЖКТ и 200 летальных исходов (на 11 млн. назначений) в результате применения НПВС [26]. Смертность от ПДЛ (исключая врачебные ошибки и злоупотребления) занимает 5 место после сердечно-сосудистых заболеваний рака
? болезней легких
? травм [11]. В США ежегодно погибают:
? 44 000 человек - вследствие медицинских ошибок
? 43 500 человек - в результате автомобильных аварий
? 42 500 человек - от рака молочной железы
? 16 516 человек - от СПИДА [27]. Статистика: Россия
? Всесоюзным центром по изучению нежелательных лекарственных реакций за 10- летний период (1970-1980гг.) зарегистрировано 13238 ПДЛ, из них 9406 (71,05%) аллергического генеза, 520 случаев лекарственного анафилактического шока (3,9%),
13 48- фатальных (0,3%) Лекарственный анафилактический шок развивался в 1: 4,4 млн в популяции [5].
? По данным скорой помощи только за один год (2004г.) в Москве зарегистрировано 192 случая анафилактического шока [6].
? Количество вызовов скорой медицинской помощи в г. Москве по поводу острых аллергических реакций увеличилось на 36% в 1999г. по сравнению с 1997г [3].
? В Казани по данным скорой медицинской помощи и аллергологического отделения ГКБ № 7, которое оказывает круглосуточную неотложную помощь больным с острыми аллергическими реакциями за 9-летний период (1992- 2000гг.) зарегистрировано 153 случая анафилактического шока, из них 103 - лекарственного генеза, т.о. анафилактический шок развивался с частотой 0,19:10 000 ( 1 случай на 52 тыс взрослого населения в год). Количество обращений за скорой медицинской помощью в связи с острыми реакциями на ЛС возросло с 1995 по 1999гг. на 38,2%, а госпитализированных - более чем в два раза [10].
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРИЧИННО-СЛЕДСТВЕННОЙ СВЯЗИ - ОБЯЗАТЕЛЬНЫЙ ЭТАП ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА. Как распространенный метод определения степени достоверности причинно- следственной связи между возникшей реакцией и получаемым пациентом лекарством, в лечебных учреждениях широко используется, разработанная в 70-х годах XX столетия, шкала Наранжо. Она предусматривает выявление следующих степеней достоверности причинно- следственных связей: определенно, вероятно, возможно, сомнительно (Приложение 1). 4. ХАРАКТЕРИСТИКА НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РЕАКЦИЙ
Факторы, определяющие необходимость мониторинга безопасности лекарств и существующие препятствия фармаконадзора
Проблема безопасности лекарственных средств в мире приобретает все большую актуальность. Основными путями предупреждения осложнений при применении ЛС является контроль выпуска на фармацевтический рынок качественных, эффективных и безопасных ЛС. Факторы, определяющие необходимость мониторинга безопасности лекарств и существующие препятствия фармаконадзора:
? Фармпроизводители часто не располагают или скрывают информацию о безопасности ЛС (нежелательные побочные реакции, взаимодействие ЛС, передозировка, злоупотребление, применение во время беременности и лактации, в случаях почечной или печеночной недостаточности и др.). нежелательный аллергический наранжо
? В получении информации работники здравоохранения практически полностью зависят от производителей фармацевтической промышленности, продукцию которых они используют. Фапмпроизводители стимулируют врачей к назначению более дорогих ЛС, взамен дешевых аналогов.
? Нежелание фармацевтических производителей освещать информацию, в отношении которой есть сомнения и неуверенность и которая может угрожать существованию самого ЛС в связи с боязнью не получить прибыль от продажи ЛС;
? Реклама рекомендаций по применению ЛС, которые зачастую не являются ни здравыми, ни разумными, что говорит о пренебрежении к здоровью населения.
? Условное соблюдение этических критериев фирмамипроизводителями, тратящими огромные финансовые ресурсы на продвижение своих товаров на рынок. Подобная стратегия приводит к предоставлению не вполне объективной информации о ЛС врачам, пациентам.
? Существование на фармацевтическом рынке огромного количества препаратов-аналогов, выпускаемых различными фармацевтическими фирмами под разными коммерческими наименованиями.
? Отсутствие поощрений медицинских работников и пациентов, информирующих о нежелательных лекарственных реакциях со стороны министерства здравоохранения.
? Широкое распространение самолечения вследствие доступности лекарств (возможности приобретения их без рецептов)
? Недостаточная компетентность врачей, фармацевтических работников, медицинских сестер в вопросах мониторинга безопасности ЛС
? Отсутствие обучающих программ, включающих вопросы фармаконадзора, для студентов медицинских и фармацевтических вузов.
? Отсутствие финансирования, достаточного для функционирования органов фармаконадзора и оказания поддержки органами управления здравоохранения;
? Отсутствие более тесного и постоянного рабочего контакта между врачом и клиническим фармакологом;
? Недостаток клинических испытаний ЛС с целью получения дополнительной информации, если это необходимо (например, выявление частоты возникновения каких-либо видов осложнения лекарственной терапии - агранулоцитозов, тератогенных эффектов, соотношения пользы/риска и др.) (39);
? Фальсификация ЛС
? Рост потребления ЛС населением;
? Недостаточность и запаздывание медицинской информации о ПДЛ;
? Полипрагмазия и политерапия;
? Загрязнение окружающей среды промышленными отходами;
? Инфекционные, паразитарные, вирусные и другие заболевания, которые сами по себе не являются аллергическими, но способствуют в силу особенностей патогенеза, формированию сенсибилизации и выработке аллергических антител в ответ на самые различные аллергены, в том числе и лекарственные (в частности на пенициллин у больных с микозами, различными вялотекущими хроническими инфекциями, требующими частого и длительного назначения антибактериальной терапии);
? Применение антибиотиков, витаминов и других препаратов для лечения и откорма скота, создающее возможность сенсибилизации населения, в связи с содержанием данных препаратов в пищевых продуктах ( мясо, молоко), полученных от этих животных.
Передозировка: токсичность. Токсические эффекты ЛС напрямую связаны с его общей или местной концентрацией. Обычно такие эффекты предсказуемы, исходят из результатов исследований на животных, при превышении пороговой концентрации могут развиться у любого пациента. Каждому ЛС присущи свои токсические эффекты. К передозировке может привести случайный или умышленный (попытка суицида) прием избыточной дозы ЛС либо кумуляция вещества в организме, вызванная нарушением нормального метаболизма или выведения ЛС. Так, токсичность морфина повышается при заболевании печени (неспособность к детоксикации ЛС) или микседеме (сниженная интенсивность обменных процессов). Токсичность хлорамфеникола для грудных детей связана с незрелостью глюкуронилконъюгирующей системы, что приводит к накоплению больших концентраций препарата (или его метаболитов). Кумуляция с последующим токсическим эффектом развивается и при почечной недостаточности (например, для аминогликозидов и других средств, выводимых преимущественно с мочой) [4].
Характеристика наиболее распространенных нежелательных лекарственных реакций. Наиболее часто врач встречается с этой группой нежелательных лекарственных реакции. Реакции обычно проявляются при использовании терапевтических доз препарата. ЛС нередко обладает несколькими фармакологическими свойствами одновременно, в то время как поводом для его назначения служит лишь один из эффектов терапевтического воздействия. Другие фармакологические эффекты в этом случае расценивают как побочные. Нежелательные реакции большинства используемых ЛС хорошо известны и описаны в справочниках.
Так, АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПЕРВОГО ПОКОЛЕНИЯ вызывают седативный эффект [28] связанный с нежелательным воздействием на ЦНС; антихолинергические свойства блокаторов гистаминовых рецепторов вызывают сухость во рту, нарушения зрения, задержку мочи. ТЕТРАЦИКЛИН приводит к появлению постоянного серокоричневого окрашивания зубов, вызывая гипоплазию эмали АМИНОГЛИКОЗИДЫ оказывают: Необратимое кумулятивное ототоксическое действие (слуховая и вестибулярная функции): улитка -первично нарушается слышимость высоких тонов (предсказуемый эффект). Гентамицин - 24-27% [29]. Амикацин - 7,4 - 25% [30]. Максимальная кумулятивная доза канамицина - 50 г, стрептомицина - 100 г Пороговые плазменные концентрации (through) гентамицина - 2 мкг/мл амикацина - 10 мкг/мл, канамицина - 10 мкг/мл
Обратимое нефротоксическое действие (острый канальцевый некроз, интерстициальный нефрит) (предсказуемый эффект). - Реакции гиперчувствительности - Угнетение кроветворения ЛИНКОЗАМИДЫ (КЛИНДАМИЦИН, ЛИНКОМИЦИН) приводят к развитию: Псевдомембранозного колита (Clostridiumdificile) до 20%, с возможным летальным исходом, чаще у женщин и пожилых; (предсказуемый эффект) [31]. - Угнетения кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз); - Нарушения функции печени (желтуха, биохимические тесты); - Блокады нервно-мышечной передачи (послеоперационное угнетение дыхания) - Реакции гиперчувствительности - 10% -Линкомицин - гипотензии, остановки сердца.
ФТОРХИНОЛОНЫ вызывают: - Повреждение хрящевой ткани (обратимое): артропатии, артралгии, тендиниты, теносиновиты крупных суставов, разрывы сухожилий (ахиллово сухожилие, сухожилия плечевого пояса), обострение миастении. Риск повышается при одновременном использовании ГКС, в пожилом возрасте, при двигательных нагрузках (предсказуемый эффект). Ципрофлоксацин - 3,2-22% [32].
- Сонливость-бессонница (кошмарные сновидения), нарушения зрения, галлюцинации, психотические расстройства, депрессии. Ципрофлоксацин - 4% [33].
Судороги (предсказуемый эффект) при эпилепсии и без нее; при взаимодействии с НПВС (фенбуфен, напроксен), хлорохином, противовирусными препаратами, ксантинами. Рвоту, диарею, боли в животе, псевдомембранозный колит (предсказуемый эффект). Ципрофлоксацин - 19-22% [34]. Угнетение кроветворения - очень редко Реакции гиперчувствительности: фотосенсибилизация, зуд кожи, сыпь (ципрофлоксацин - 3,5 - 6,2% [35]), синдром СтивенсаДжонсона, токсический эпидермальныйнекролиз.
- Развитие резистентности микроорганизмов.
Нежелательные эффекты МЕТРОНИДАЗОЛА: - угнетение кроветворения вплоть до аплазии костного мозга; - необратимая глухота; - обратимая миопия; - псевдомембранозный колит; - лекарственный гепатит; - судороги, периферические нейропатии; - реакции гиперчувствительности
ХЛОРАМФЕНИКОЛ вызывает: Угнетение костного мозга: А. Обратимое, дозозависимое (Спл>25 мкг/мл). Механизм развития - нарушение белкового синтеза в клетках костного мозга =>лейко-, эритро-, тромбоцито- пении 20% [36]. Б. Необратимое, не зависимое от дозы - тяжелая апластическая анемия (1:20000 - 1:50000). Исходы: смертельный, развитие миелобластного лейкоза.
Развивается через латентный период (месяцы, годы) при любом пути введения - в/в, внутрь и местно (глазные капли). Механизма развития - образование нитро-бензеновых радикалов invivo. В. Серый синдром (1%) [37].
У недоношенных (40% летальных исходов). К нежелательным эффектам отсроченного характера относят мутагенные, тератогенные и канцерогенные эффекты..Так, установлена взаимосвязь между развитием рака эндометрия и длительным приемом эстрогенов; рака мочевого пузыря и применением циклофосфамида.
Непрямые эффекты. Вторичные эффекты - непрямые, не обязательно неизбежные последствия первичного фармакологического действия ЛС. Их часто ошибочно интерпретируют как проявления другого заболевания, а не результат применения ЛС. Пример такого нежелательного действия - развитие псевдомембранозного колита, когда на фоне антибактериальной терапии (прежде всего при использовании ампициллина, клиндамицина и цефалоспоринов) в ЖКТ уменьшается число конкурирующих микробов, приводящее к размножению Clostridiumdifficile. Другие примеры развития дисбактериоза, кандидамикоза, резистентности. Антимикробные средства могут вызывать развитие и других реакций, напоминающих проявления гиперчувствительности. Проявления феномена Яриша - Герцгеймера - лихорадка, озноб, головная боль, кожные высыпания, отек, лимфаденопатия, обострение ранее существовавших кожных заболеваний - развиваются вследствие действия микробных эндотоксинов и других метаболитов, высвобождающихся при гибели микроорганизмов под действием ЛС. Эту реакцию наблюдают при лечении пенициллином сифилиса и лептоспироза, а также при терапии некоторых паразитарных и грибковых инфекций. При продолжении лечения проявления феномена исчезают, что подтверждает его неаллергическую природу. Часто развиваются кожные высыпания у больных с инфекционным мононуклеозом при назначении ампициллина, а также при использовании котримоксазола у больных ВИЧ-инфекцией [4].
Взаимодействие лекарственных средств. Взаимодействие ЛС может приводить к изменению эффекта одного ЛС другим, введенным раньше или одновременно с ним. Такие реакции встречаются относительно редко. Кроме того, не все взаимодействия ЛС приводят к нежелательным реакциям, а некоторые из них могут быть с пользой применены в клинике. Однако в связи с тем, что число одновременно принимаемых больными препаратов растет, вероятность нежелательного лекарственного взаимодействия повышается. Наиболее часто такие реакции отмечены среди пациентов, принимающих от 4 до 8 препаратов одновременно, поэтому группу высокого риска в этом отношении представляют лица пожилого возраста, нередко получающие одновременно большое число медикаментов. Опасность лекарственного взаимодействия возрастает в тех случаях, когда больного лечат несколько врачей. В каждом случае врач должен определить, какие медикаменты принимает больной, так как в их числе могут быть и не прописанные ему средства. Так, теофиллин, применяемый в обычных терапевтических дозах, может вызвать токсическое действие при добавлении к лечению эритромицина, ингибирующего печеночный метаболизм теофиллина и приводящего к передозировке последнего. Антигистаминные препараты второго поколения - терфенадин и астемизол - метаболизируют при участии оксидаз цитохрома Р-450. В связи с этим противопоказано использование этих ЛС в сочетании с препаратами, ингибирующими данную ферментную систему - имидазольными противогрибковыми препаратами (кетоконазолом, итраконазолом) или макролидными антибиотиками (эритромицином, кларитромицином). Возросшие в результате взаимодействия ЛС концентрации исходных антигистаминных препаратов приводят к удлинению интервала QT, вызывая развитие потенциально угрожающих жизни желудочковых аритмий. В то же время применение кетоконазола больными, получающими лоратадин, также повышает его концентрацию в плазме, но не удлиняет интервал QT и не повышает риск возникновения аритмий
Непереносимость. При непереносимости характерный фармакологический эффект ЛС выражен в значительно большей степени и часто развивается при приеме даже очень малой дозы медикамента. Появление шума в ушах при приеме больших доз салицилатов и хинина отмечает большинство больных, но некоторые пациенты жалуются на него после приема даже одной средней или низкой дозы. Такой нежелательный эффект может быть генетически детерминированным, наблюдается он и у лиц, находящихся на крайних точках фармакологической кривой «доза - эффект». Если непереносимость обычно означает количественно возросший фармакологический эффект, то идиосинкразические и аллергические реакции - качественно измененные и необъяснимые с точки зрения фармакологических позиций эффекты при использовании ЛС в обычных терапевтических дозах [13]. 4.7. Идиосинкразические реакции. Идиосинкразия - качественно ненормальный и непредсказуемый ответ на ЛС, отличающийся от его обычного фармакологического действия. Несмотря на то, что идиосинкразия по клиническим проявлениям может напоминать проявления гиперчувствительности, она не имеет ничего общего с аллергическими реакциями. Наиболее известный пример идиосинкразической реакции - гемолитическая анемия, развивающаяся при использовании оксидантов или их метаболитов у аборигенов Африки и Средиземноморья и у 10 - 13 % мужчин афро-американского происхождения (сцепленный с полом доминантный признак). Примерно 25 % афро-американок относятся к носителям детерминанты, из них только у 20% выраженность признака имеет клиническое значение. Более выраженная форма характерна для представителей белой расы - выходцев из Средиземноморья. В эритроцитах таких больных наблюдается недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, ключевого фермента метаболизма глюкозы. Хотя исходные наблюдения этого феномена касались больных, получавших примахин, известно более 50 ЛС, индуцирующих гемолиз у дефицитных по ферменту лиц, среди них клинически наиболее значимы три класса препаратов: сульфаниламиды, нитрофураны и водорастворимые препараты витамина К. При подозрении на недостаточность глюкозо6-фосфатдегидрогеназы диагноз уточняют по результатам простых тестов с использованием оценки окисления гемоглобина, восстановления красителя или флюоресценции.
Исследованием генетических дефектов, приводящих к побочным реакциям на ЛС, занимается раздел клинической фармакологии - фармакогенетика [13].
Аллергические реакции Большинство нежелательных лекарственных реакций имеют неаллергическую природу и только от 2,5% до 7,8% из них имеют аллергическую природу, однако предполагают у себя наличие лекарственной аллергии или ошибочно отнесены к числу сенсибилизированных к лекарственному средству до 15% пациентов. Аллергические реакции развиваются у незначительного числа получающих конкретное ЛС больных. Частота развития аллергических лекарственных рекций зависит от частоты их назначения и предпочтения в различных странах [7]. В основе лекарственной аллергии могут лежать 4 типа аллергических реакций (Gell P., Coombs R., 1975) Таблица 2 Тип аллергической реакции Клинические проявления 1. Реакции немедленного (анафилактического ) типа - I тип, обусловленный IgE - антителами. Крапивница, отек Квинке, анафилактический шок, приступ бронхиальной астмы 2. Цитотоксические реакции (II тип), опосредованные IgG и IgM Иммунные цитопении (агранулоцитоз, гемолитическая анемия, тромбоцитопения), нефрит 3. Иммунокомплексные или артюсоподобные (III тип), протекающие при участии IgG и IgM c образованием Сывороточная болезнь, сывороточноподобные реакции, аллергический васкулит, экзогенный аллергический циркулирующих иммунных комплексов. альвеолит, эозинофильный легочной инфильтрат, феномен Артюса 4. Реакции замедленного типа (IV тип), клеточно- опосредованные, Т- зависимые реакции с участием сенсибилизированных Т- лимфоцитов Контактный аллергический дерматит Аллергические реакции на ЛС встречаются у незначительного числа получающих конкретное ЛС больных; их развитие непредсказуемо (в том числе по типу и выраженности проявлений) и не связано с фармакологическими эффектами препарата. В отличие от идиосинкразии лекарственная аллергия вызвана реакцией иммунной системы. Термин лекарственная аллергия, или гиперчувствительность, применяют только по отношению к реакциям, в основе которых лежат иммунологические механизмы развития [12]. Аллергический механизм подтверждает выявление аллергенспецифических АТ и/или сенсибилизированных лимфоцитов. Диагноз лекарственной аллергии основывается на грамотно собранном аллергологическом анамнезе, сведений о непереносимости лекарственных препаратов и с учетом перекрестных реакций между некоторыми из них; типичных клинических проявлениях; постановке кожных проб ( капельных или скарификационных, но ни в коем случае не с непереносимым по данным анамнеза лекарственным препаратом); в редких случаях под строгим контролем врача аллерголога прибегают к введению подозреваемого вещества. При указании на лекарственную аллергию всегда рассматривается вопрос о назначении альтернативного лекарственного препарата. Аллергическую реакцию на ЛС при наличии клинических и лабораторных данных можно заподозрить и при отсутствии прямых иммунологических доказательств . При этом следует помнить, что ни один из этих критериев в отдельности не относится к абсолютно надежным [8]. Немедленные реакции (острая крапивница и/или ангионевротический отек, анафилактический шок) проявляются в течение первых нескольких минут после приема препарата (как правило первые 30 минут). Отсроченные - спустя 1ч- и в течение первых суток, проявляясь высыпаниями, отеками Квинке. Замедленные реакции (разнообразные и сопровождающиеся лихорадкой высыпания на коже, которые могут напоминать проявления сывороточной болезни; реже встречающиеся гематологические расстройства; реакции с нарушением функции печени, легких, почек; васкулиты и волчаночноподобный синдром) проявляются через 3 дня и более от начала применения ЛС [7]. Для подтверждения аллергической природы реакции на ЛС желательно проводить специальные иммунологические исследования. Однако, за редким исключением, безопасные тесты invivo и простые быстрые ориентировочные тесты invitro для точной диагностики лекарственной аллергии отсутствуют. Наиболее достоверным подтверждением диагноза является провокационный тест с осторожным введением подозреваемого ЛС, но в большинстве случаев такой риск не оправдан [8]. - Аллергические реакции появляются лишь у некоторых больных, получающих ЛС, и не могут быть предсказаны из результатов исследований на животных. - Клинические проявления реакции не имеют ничего общего с 27 известными фармакологическими свойствами препарата. - При отсутствии предшествующего контакта с ЛС симптомы аллергии проявляются не раньше второй недели лечения. При повторном контакте с ЛС (даже через несколько лет после первичного сенсибилизирующего воздействия) реакция на прием препарата может развиться очень быстро. Чаще всего, если ЛС хорошо переносится в течение нескольких месяцев и более, вероятность сенсибилизации к нему мала. Это обстоятельство должно учитываться при определении подозреваемого препарата среди многих принимаемых ЛС. - Аллергическая реакция на ЛС обычно проявляется в виде известных аллергических заболеваний - анафилакттического шока, крапивницы, отека Квинке, бронхиальной астмы или сывороточной болезни. Кроме того, гиперчувствительность к ЛС может вызвать кожные высыпания, лихорадку, легочные инфильтраты с эозинофилией, симптомы гепатита, острого интерстициального нефрита, волчаночного синдрома. - Аллергическую реакцию можно воспроизвести введением малых доз подозреваемого ЛС или других средств, имеющих сходные или перекрестно реагирующие химические структуры. - Эозинофилия (не всегда). - Иногда можно выявить аллергенспецифические антитела или Тлимфоциты, специфически реагирующие с ЛС или его метаболитами. - Нежелательные лекарственные реакции обычно имеют системный характер и исчезают в течение нескольких дней после его отмены.
Псевдоаллергические реакции. Клинические проявления псевдоаллергии напоминают аллергические реакции (чаще всего IgE - опосредованные). Характерным отличительным признаком таких реакций является возможность их проявления у больных, не имевших ранее контакта с данным ЛС [12]. В основе большинства псевдоаллергических реакций лежит гистамин - высвобождающая активность ЛС, опосредованная IgE - независимыми механизмами. Некоторые средства (например, препараты опия, ванкомицин, полимиксин В, тубокурарина хлорид) обладают прямым гистамин - высвобождающим действием на тучные клетки, механизм действия других средств (например, йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ - РКВ) связан с активацией системы комплемента и образованием анафилатоксинов С3а и С5а, что в конечном итоге приводит к развитию крапивницы, ангионевротического отека и/или анафилактоидного шока [9].
Клинические проявления лекарственной аллергии
Аллергические реакции на медикаменты могут быть системными или с преимущественным поражением отдельных органов и тканей. Системные реакции: самые грозные и драматические проявления лекарственной аллергии. К ним относятся анафилактический шок, синдром Лайелла, синдром Стивенса- Джонсона, сывороточная болезнь и др. Анафилактический шок - это острый системный аллергический процесс, развивающийся в сенсибилизированном организме в результате реакции антиген- антитело и проявляющийся острым периферическим сосудистым коллапсом. В основе патогенеза АШ
29 лежит аллергическая реакция 1 (немедленного) типа, обусловленная Ig E - антителами. Наиболее часто ЛАШ вызывают антибиотики -25,2% ( из них в 71% случаев бета- лактамы) и НПВС -24,3%, а так же местные анестетики 11,7%, вакцины и сыворотки -10,7%, дезинтоксикационные и плазмозамещающие растворы - 6,8%. Проявления затрагивают все органы и системы, но два ведущих клинических синдрома - острая сердечно- сосудистая недостаточность ( гипотония) к которой присоединяется острая дыхательная недостаточность ( вследствие отека гортани или бронхоспазма). Препаратом выбора для купирования АШ является адреналин (международное непатентованное наименование - epinephrine), который вводится дробно микродозами по 0,3- 0,5 мл п/к или в/м при первых признаках АШ [10]. Синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальныйнекролиз - Синдром Лайелла - тяжелая, острая, угрожающая жизни аллергическая реакция , характеризующаяся буллезными поражениями кожи и слизистых оболочек, эпидермальнымнекролизом и эксфолиацией кожи, в сочетании с тяжелой интоксикацией и поражением функций всех органов и систем ( глаза, органы дыхания, моче-половой и желудочно-кишечный тракт и др). В 50% случаев причиной этого тяжелого проявления лекарственной аллергии являются сульфаниламидные препараты (сульфален, бисептол, сульфадиметоксин). Синдром Лайелла может протекать при участии разных механизмов аллергических реакций , включая и аутоиммунные реакции. Сывороточная болезнь - это классический пример аллергического заболевания, развивающегося по иммунокомплексному механизму. Развивается как правило при введении гетерологичнсых сывороток (чаще лошадиной), антитоксических, антилимфоцитарной, антимоноцитарной сывороток. Причиной сывороточоно- подобных реакций могут быть антибиотики пенициллинового ряда, НПВС, сульфаниламидные препараты. Симптомы в отличие от других аллергических реакций развиваются спустя 1- 3 недели после введения препарата ( время, необходимое для синтеза и накопления антител) и характеризуется развитием лихорадки ( до фебрильных цифр), кожных полиморфных высыпаний, но чаще уртикарных и ангионевротических отеков Квинке, артралгии, с преимущественным поражением крупных суставов, миалгии и лимфоаденопатии. Длительность симптомов колеблется в зависимости от степени тяжести заболевания, от 7-10 -ти дней до нескольких недель. В тяжелых случаях возможно развивтие системного васкулита, гломерулонефрита, полирадикулонейропатии [12]. Острая крапивница, отек Квинке - реакция, характеризующаяся высыпанием на коже зудящих волдырей, представляющих собой отек ограниченного участка, главным образом сосочкового слоя, размером от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, четко ограниченные, возвышающиеся над поверхностью кожи. Ангионевротический отек или отек Квинке часто сочетается с крапивницей или развивается самостоятельно, клинически проявляется ассиметричным отеком дермы любой области. Общий патогенетический механизм крапивницы - нарушение проницаемости микроциркуляторного русла с последующим местным отеком, при отеке Квинке в процесс вовлекаются более глубокие слои дермы. Крапивницей страдает от 15,5 до 31% населения , хотя бы раз в жизни она возникает у 10-20% населения [8].
ЛИТЕРАТУРА
1. Астахова А., Лепахин В.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств. - М.: Изд-во Когито-Центр.2004.
2. Белоусов Ю.Б., М.В. Леонова, Д.Ю. Белоусов и др. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии: Руководство для практикующих врачей / Под ред. Ю.Б.Белоусова, М.В. Леоновой .-М.:Бионика,2002.-368с.(Рациональная фармакотерапия : Сер. Рук. Для практикующих врачей; Т.1)
3. Гурарий М.Э. Неотл.терапия, 2001, № 1, с.12-13
4. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Уч./ Науч.ред.А.З. Байчурина.- 2 изд., перераб. и доп.- М.:ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999.-528с.
5. Лопатин А.С. Лекарственный анафилактический шок.- М.: Издво Медицина.- 1983.-158 с.
6. Намазова Л.С. Неотл. терапия, 2004, № 2, с. 39-43
7. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова А.В. Аллергические заболевания. - М.: Изд-во «Триада-Х».- 1999.-470 с.
8. Паттерсон Р., Грэммер Л.К., Гринбергер П.А. Аллергические болезни: диагностика и лечение: Пер.с англ./ Под ред.акад.РАМН А.Г. Чучалина (гл.ред), чл.-кор.РАМНИ.С.Гущина (отв. ред.), Э.Г. Улумбекова (отв. ред.), Р.С. Фассахова (отв. ред.).М.:ГЭОТАР МЕДИЦИНА.-2000.-786 с.
9. Решетникова И.Д., Фассахов. Р.С., Низамов И.Г. Аллергология, №.4, 2000, с.3 -6
10. Решетникова И.Д. Острые аллергические реакции среди населения крупного промышленного города (эпидемиология, клиника, организационно- управленческие аспекты). Дисс. канд. мед.наук-.Казань.- 2003г. |
|
|
Скачать 33.83 Kb.