|
куку. Особенности процессов, протекающих в адренергических синапсах
Особенности процессов, протекающих в адренергических синапсах
Как холинопозитивные и холинонегативные средства лекарства, модулирующие влияния симпатических нервов на исполнительные органы, являются синаптотропными и изменяют функции адренергических синапсов, которые образованы постганглионарными симпатическими нервами и мембранами клеток исполнительных органов.
В адренергических синапсах протекают те же 6 процессов: синтез медиатора норадреналина (НА), его накопление в везикулах и вневезикулярных депо, импульсное высвобождение, рецепция, трансдукция и инактивация НА. Остановимся на особенностях этих процессов ы адренергических синапсах.
Синтез НА сложный и медленный.
1 2 3
Тирозин ---Диоксифенилаланин (ДОФА) -- Дофамин ---- НА
1 – тирозингидроксилаза; 2 – ДОФА-декарбоксилаза; 3 – дофамин-бета-оксидаза.
Стадии 1 и 2 протекают в цитоплазме нерва, а стадия 3 – внутри везикулы, куда дофамин перемещается с помощью специфического транспортера. Если в везикуле образуется избыток НА, он транспортером выводится в цитоплазму, где связывается с белками, предотвращающими разрушение НА моноаминоксидазами. Т. о., существует два депо норадреналина – везикулярное и вневезикулярное.
Выделившийся в синаптическую щель НА взаимодействует с расположенными в постсинаптической мембране гликопротеинами – адренорецепторами (АР) , которые классифицируют на две группы – α – АР и β – АР. В свою очередь, α-АР делят на два α1-АР и α2-АР, а β-АР на три подтипа – β1-АР, β2-АР и β3-АР.
Рассмотрим локализацию АР и процессы трансдукции, которые запускаются при активации АР.
α1-АР находятся в миоцитах артерий и вен подкожно-жировой клетчатки и брюшной полости, радиальной мышце радужной оболочки, гепатоцитах, миокардиоцитах желудочков, миоцитах капсулы селезенки, различных сфинктерах. α1-АР через Gq белок связаны с фосфолипазой С, при активации которой образуется инозитол-1,4,5-трифосфат, высвобождающий Са2+ из внутриклеточных депо и повышающий их концентрацию в цитоплазме.
α2-АР локализованы в миоцитах сосудов, желудка и кишечника, в мембранах тромбоцитов, адипоцитов и клеток, продуцирующих инсулин, в терминалях симпатических нервов. В сосудах и тромбоцитах трансдукция как при активации α1-АР. В других клетках α2-АР через Go белок способствуют либо открытию К+, либо затрудняют открытие Са2+ каналов и угнетают клетки или процессы секреции.
β1-АР локализованы во всех типах миокардиоцитов, в миоцитах желудка и кишечника, в ренин-продуцирующих клетках почек.
β2-АР расположены в миоцитах бронхов, коронарных и сосудах скелетных мышц, в гепатоцитах, инсулин-продуцирующих клетках, базофилах и тучных клетках, в миоцитах шейки и тела беременной матки.
Основная локализация β3-АР – мембраны адипоцитов.
Все подтипы β-АР через Ga белок активируют аденилатциклазу, при этом образуется цАМФ, который стимулирует протеинкиназу А, которая фосфорилирует и меняет функциональную активность ферментов, ионных каналов и транспортеров.
Инактивация попавшего в синаптическую щель НА, в отличие от Ацх, многоступенчатый процесс. 80 % НА с помощью пресинаптического транспортера возвращается в цитоплазму симпатического нерва и далее при участии везикулярного транспортера редепонируется в синаптических везикулах. 10 % НА биотрансформируется ферментом катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ), оставшаяся часть НА утекает за пределы синапса.
Классификация адренопозитивных средств
Лекарственные вещества могут усиливать (облегчать), а могут, напротив, угнетать функцинальную активность адренергических синапсов. Первая группа лекарств – это адренопозитивные, а вторая группа – адренонегативные средства.
Адренопозитивные средства делятся на две группы. Лекарства первой группы активируют постсинаптические АР подобно медиатору симпатических нервов НА. Эту группу адренопозитивных средств мы будем называть адреномиметиками (АМ) прямого действия. Посколько есть два типа АР различают три подгруппы АМ прямого действия:
α-АМ, β-АМ и смешанные α,β-АМ.
Другая группа лекарств повышает концентрацию НА в синапсах и усиливает влияния симпатических нервов. Эту группу мы назовем адреномиметиками непрямого действия.
Фармакология α-АМ. Классификация.
К α-АМ относят:
Noradrenalini hydrotartras, α1 = α2;
Mesatonum, α1 >> α2;
Naphthyzinum, α1 << α2
Первое лекарство – природное вещество, остальные синтетические препараты. Продолжительность действия норадреналина при в/в введении до 5 мин; мезатон и нафтизин действуют 1,5 – 2 часа.
Фармакологические эффекты альфа-АМ
Системное введение α-АМ имитирует влияние симпатических нервов на сосуды – повышает их тонус, увеличивает ОПС и это приводит к возрастанию САД. Активируя α-АР желудочков сердца препараты повышают сократимость (сердечный выброс), но рефлекторно снижают частоту сердечных сокращений (ЧСС), в связи с чем МОК не увеличивается. α-АМ уменьшают объем селезенки и выброс депонированной в ней крови в кровоток. α-АМ вызывают мидриаз, но не повышают внутриглазное давление. На фоне α-АМ понижаются тонус и перистальтика желудка и кишечника, но спазмируются все сфинктеры.
Показания к назначению альфа-АМ
1.Вызываемое α-АМ повышение ОПС используют для купирования (норадреналин, мезатон) и профилактики (мезатон) коллапса.
2.Обусловленное α-АМ сужение сосудов и уменьшение секреции слизистой носа применяют для лечения ринита и остановки носовых кровотечений (нафтизин, мезатон).
Фармакология β – АМ. Классификация.
Все β-АМ синтетические препараты; эта группа включает:
Isadrinum, β1 = β2;
Fenoterolum, β2 >> β1;
Salbutamolun, β2 >> β1;
Dobutaminum, β1 >> β2.
Наиболее продолжительно (4 – 8 часов) действуют фенотерол и сальбутамол, изадрин действует до 40 мин, а добутамин при в/в введении – до 5 мин.
Фармакологические эффекты бета-АМ
Имитируя влияния симпатических нервов, β-АМ стимулируют все автономные функции сердца: сократимость, автоматизм (ЧСС, максимально), возбудимость и проводимость. Вызываемое β-АМ возрастание силы и частоты сердечных сокращений приводит к увеличению МОК, однако при этом не происходит повышения САД. Это обусловлено тем, что β-АМ расширяют сосуды скелетных мышц и сердца и снижают ОПС. Поэтому САД либо не изменяется, либо даже снижается. β-АМ расширяют бронхи и снижают сопротивление вдыхаемому особенно выдыхаемому воздуху, которое резко возрастает при бронхоспазме. β-АМ понижают тонус и угнетают перистальтику желудка и кишечника. На небеременную матку β-АМ существенного влияния не оказывают; однако препараты снижают сократимость тела и расслабляют шейку беременной матки. Наконец, β-АМ угнетают высвобождение медиаторов аллергии из базофилов и тучных клеток при аллергических реакциях немедленного типа.
Показания к назначению бета-АМ
1.Изадрин, фенотерол и сальбутамол, главным образом ингаляционно, назначают для купирования и профилактики бронхоспазма, особенно аллергической природы.
2.Добутамин может быть использован для купирования острой сердечной недостаточности.
3.Изадрин можно использовать для улучшения внутрисердечной проводимости при сердечных блокадах.
4.Фенотерол (внутрь в виде таблеток “Partusisten”) назначают для предупреждения преждевременных родов.
Фармакология смешанных α-,β-АМ. Фармакологические эффекты адреналина.
В эту подгруппу относятся природные вещества:
Adrenalini hydrochloridum,
Dofamini hydrochloridum.
Адреналин неизбирательный АМ, одинаково активирующий все типы и подтипы АР. Поэтому действие адреналина – это сумма эффектов, вызываемых α- и β-АМ. Системное введение этого АМ приводит к мидриазу, стимуляции сердца, повышению МОК и САД, но ОПС при этом не возрастает (суживаются емкостные, но расширяются резистивные сосуды). Адреналин вызывает бронходилатацию, угнетает тонус и перистальтику желудка и кишечника, спазмирует сфинктеры, уменьшает объем селезенки.
Помимо этого, адреналин меняет обменные процессы. В гепатоцитах через α- и β-АР, а в сердце и склетных мышцах при участии β-АР усиливается распад гликогена. В гепатоцитах гликоген распадается до глюкозы, которая поступает в кровь и там повышает ее уровень. В мышцах же гликоген трансформируется до лактата, который поступает в кровь. В миокардиоцитах и жировых клетках при участии β-АР происходит усиление распада триглицеридов до жирных кислот, которые поступают в кровоток, а в сердце трансформируются в ацетат.
Продолжительность действия адреналина при в/в введении до 5 мин; его метаболические эффекты развиваются медленнее и длятся до 30 мин.
Показания к назначению адреналина
1.Вызываемую адреналином бронходилатацию используют для купирования бронхоспазма.
2.С большим риском возникновения тяжелых аритмий адреналин вводят в сердечную мышцу при асистолии.
3.Обусловленное адреналином угнетение дегрануляции базофилов и тучных клеток применяют для купирования анафилактического шока.
Фармакология дофамина. Фармакологические эффекты
Дофамин (ДА) в малых (1 – 5 мкг/кг/мин-1) дозах активирует α1-АР и дофаминовые рецепторы (ДАР); в больших дозах (10 – 15 мкг/кг/мин-1) ДА стимулирует α-, β-АР, ДАР и усиливает высвобождение НА из терминалей симпатических нервов.
Вводимый системно в малых дозах ДА повышает сократимость сердца (α1-эффект) и увеличивает сердечный выброс и МОК. Через посредство ДАР препарат расширяет мезентериальные и почечные сосуды, снижает ОПС и облегчает работу сердца.
Продолжительность действия ДА при в/в введении до 5 мин, поэтому препарат вводят капельно на протяжении определенного времени.
Показания к назначению дофамина
1.Вызываемое ДА увеличение МОК используют для купирования острой сердечной недостаточности.
2.Обусловленное ДА уменьшение ОПС и возрастание МОК применяют для купирования различных форм шока (в первую очередь кардиогенного при инфаркте миокарда).
Адреномиметики непрямого действия. Фармакология эфедрина, механизм действия.
В эту группу включен алкалоид
Ephedrini hydrochloridum.
Эфедрин не обладает сродством и не активирует постсинаптические АР, но захватывается пресинаптическим транспортером НА и поступает в цитоплазму симпатического нерва. Эфедрин не проникает внутрь везикул, но эффективно вытесняет НА из вневезикулярных депо. В результате повышается концентрация НА в цитоплазме, происходит реверсия деятельности пресинаптического транспортера НА, и медиатор начинает поступать в синаптическую щель. Таким образом, к НА высвобождаемому из везикул нервными импульсами добавляется НА высвобождаемый эфедрином. Это способствует повышению концентрации НА в синапсах и усилению влияния симпатических нервов на органы.
Фармакология эфедрина. Фармакологические эффекты.
Системное введение эфедрина вызывает практически те же эффекты, которые наблюдаются при введении адреналина: мидриаз, стимуляция работы сердца, увеличение ОПС, повышение САД, сокращение селезенки, расширение бронхов, угнетение тонуса и перистальтики желудка и кишечника, спазм сфинктеров. Эфедрин проникает в мозг, усиливает влияния НА- и ДА-ергических нейронов, возбуждает ЦНС и при длительном применении может вызвать зависимость.
Продолжительность действия эфедрина 4 – 6 часов. При повторных его введения снижаются запасы НА во вневезикулярных депо и быстро развивается привыкание – тахифилаксия.
Показания к назначению эфедрина
1.В связи с медленным (не менее 1 часа) развитием эффектов независимо от пути введения вызываемое эфедрином расширение бронхов применяют для предупреждения бронхоспазма.
2.Способность эфедрина повышать ОПС и САД находит применение для профилактики коллапса особенно при спинномозговой анестезии.
3.Облегчение внутрисердечной проводимости на фоне эфедрина может быть использовано для лечения сердечных блокад.
4.Вызываемое эфедрином сужение сосудов слизистой носа применяют для лечения ринита. |
|
|
Скачать 19.94 Kb.