синдром красной волчанки. СКВВВ. Ответ на новый вирус
 Скачать 225.4 Kb.
|
СХОДНЫЕ ИММУНОПАТОГЕННЫЕ МЕХАНИЗМЫ COVID-19 И СКВИнтерфероны I типа Различные данные свидетельствуют о решающей роли интерферонов типа I в течении заболевания и исходах COVID-19. Противовирусные свойства IFN типа I хорошо известны, и многие вирусы разработали стратегии, позволяющие избежать их ингибирующего действия. 47 , 48 Более того, у большинства пациентов с СКВ есть доказательства повышенного уровня циркулирующего IFN типа I или наблюдается избыточная экспрессия генов IFN типа I в циркулирующих иммунных клетках 49 , 50 , 51 ; следовательно, можно предположить, что IFN являются критической точкой конвергенции между СКВ и COVID-19. Предыдущие исследования SARS-CoV на мышах продемонстрировали, что обильная репликация вируса в сочетании с отсроченными ответами IFN типа I связаны с уменьшением выживаемости. 52 Модели инфекции SARS-CoV-2 in vivo и in vitro продемонстрировали доказательства несоответствующих противовирусных и нерегулируемых воспалительных реакций, характеризующихся низкими уровнями интерферонов типа I и III, высокими уровнями множественных хемокинов и IL-6. 53 В соответствии с этими наблюдениями, более недавнее исследование показало, что пациенты с тяжелым и критическим COVID-19 демонстрировали значительное нарушение ответа IFN типа I, с отсутствием IFN-β, низкой активностью IFN-и уровнями в плазме, а также более высокая вирусная нагрузка SARS-Co-2 и повышенный фактор некроза опухоли (TNF) -α и IL-6. 54Поскольку определенные состояния, такие как ожирение, рак и старение, могут быть связаны со снижением передачи сигналов IFN типа I, также возможно, что эти состояния способствуют дисфункциональному ответу IFN при COVID-19. 55 , 56 , 57 Кроме того, истощение pDC и функциональные нарушения также были выявлены у пациентов с COVID-19, со снижением продукции IFN-α этими клетками in vitro. 58 , 59 Исследование экспрессии одноклеточных генов периферических иммунных клеток показало повышенную регуляцию нескольких IFN-стимулированных генов (ISG) в моноцитах CD14 + , хотя сигнатура IFN была гетерогенной среди пациентов с COVID-19 и типов клеток. 58Другое исследование, оценивающее клетки, полученные из дыхательных путей пациентов с COVID-19 с помощью бронхоальвеолярного лаважа, показало заметную экспрессию «провоспалительных» ISG по сравнению с клетками пациентов с внебольничной пневмонией и инфекцией SARS-CoV. Экспрессия ISG предположительно снизилась с течением времени у выживших пациентов с COVID-19 при сравнении клеток, собранных у разных пациентов в период с 4 по 15 день с момента появления симптомов. Напротив, клетки умершего пациента показали устойчивую экспрессию ISG, несмотря на то, что они были получены на 12-й день после появления симптомов. 48Хотя небольшой размер выборки и отсутствие продольных данных для каждого пациента являются потенциальными ограничениями этого исследования, эти результаты могут свидетельствовать о том, что стойкий и / или отсроченный ответ IFN типа I может быть связан с худшими результатами. Результаты недавнего исследования также свидетельствуют о временном сдвиге цитокинового ответа у пациентов с COVID-19, варьирующемся от ответа с преобладанием IFN первого типа до провоспалительного ответа на более поздних стадиях заболевания. 59 Интересно, что это исследование также обнаружило нарушенный ответ IFN типа I и заметное снижение продукции провоспалительных цитокинов циркулирующими моноцитами и миелоидными дендритными клетками, несмотря на повышенные уровни этих цитокинов в плазме, что позволяет предположить, что источником, скорее всего, являются легкие, а не периферическая кровь. клетки. 59 Несколько врожденных ошибок, которые прямо или косвенно связаны с путями ИФН типа I и III, также связаны с опасными для жизни вирусными инфекциями, вторичными по отношению к вирусу гриппа, живым аттенуированным вакцинам и другим вирусам. К ним относятся генетические дефекты рецепторов IFN-α / β-1 и -2 (IFNAR-1 и IFNAR-2), IRF3, IRF7, IRF9, IFIH1, TLR3, TBK1, TICAM1 / TRIF, STAT1 и STAT2. 60 , 61 , 62 TLR3 и IFIH1 (также известные как MDA5) являются рецепторами распознавания образов, которые связывают вирусную РНК. TLR3 и TLR7 индуцируют продукцию IFN типа I черезактивация IRF-3 (опосредованная TBK1 и TICAM1 / TRIM) и IRF7 соответственно. IRF9, STAT1 и STAT2 являются компонентами комплекса IFN-стимулированного фактора гена 3 (ISFG3), который является частью внутриклеточного нисходящего пути, активируемого IFN типа I (Рисунок 1 ). 63 Интересно, что структурный белок SARS-CoV-2 N также, как было показано, противодействует передаче сигналов IFN, подавляя фосфорилирование и транслокацию STAT1 и STAT2, что представляет собой потенциальный вирусный механизм уклонения от врожденного иммунного ответа. 64 Дефицит GATA2, плейотропное синдромное расстройство, также связан с повышенной восприимчивостью к вирусным инфекциям, по крайней мере, частично из-за отсутствия pDCs при этом заболевании, основном типе клеток, продуцирующих IFN типа I. 65 Рисунок 1 Открыть в отдельном окне Рисунок 1 Конвергентные пути интерферона I типа и провоспалительных цитокинов являются общими для СКВ и COVID-19. Связывание вирусной РНК с toll-подобным рецептором (TLR) 3 и TLR7 индуцирует активацию фактора регуляции интерферона (IRF) 3 и IRF7, соответственно, что опосредуется несколькими адапторными белками. После активации IRF3 и IRF7 перемещаются в ядро и индуцируют транскрипцию интерферона (IFN) -α или IFN-β. Активация TLR7 (и TLR8) также приводит к ядерной транслокации NF-κB и индукции провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 (IL-1), IL-6 и фактор некроза опухоли-α (TNF-α). Связывание IL-17, секретируемого клетками Th17, с его рецептором (IL-17R) активирует активатор адапторного белка NF-κ (Act1) и TRAF6, вызывая ядерную транслокацию NF-κB. Связывание IL-6 со своим рецептором (IL-6R) активирует путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) -Akt, в свою очередь активируя механистическую мишень комплекса рапамицина 1 (mTORC1). mTORC1 опосредует фосфорилирование S6K (не показано), что способствует образованию комплекса TLR-MyD88 и опосредованной IRF7 продукции IFN типа I. Активированный mTORC1 также стимулирует транскрипцию мРНК IRF7 с помощью механизма, зависимого от фосфорилирования 4E-BP (пунктирная стрелка), и индуцирует активность NF-κB. IFN типа I, секретируемые аутокринным и паракринным веществом, связываются с рецептором IFN-α / -β (IFNAR), что приводит к сборке и транслокации в ядро стимулированного интерфероном гена фактора 3 (ISGF3), которое состоит из STAT1, STAT2 и IRF9. Попадая в ядро, ISGF3 связывается с промоторами IFN-стимулированных генов (ISG), стимулируя их транскрипцию. IRF1 также индуцируется в ответ на IFN типа I, который активирует транскрипцию провоспалительных цитокинов. Красная метка X расположена рядом с каждым компонентом пути, который нарушен генетическими вариантами с потерей функции (1–7), аутоантителами против IFN типа I (8) или белками SARS-CoV-2. Act1, активатор адапторного белка NF-κ; ИФН, интерферон; IFNAR, рецептор IFN-α / -β; IRF - регуляторный фактор интерферона; ISG, гены, стимулированные IFN; ISGF3, фактор 3 гена, стимулированного интерфероном; mTORC1, механистическая мишень комплекса рапамицина 1; MyD88, первичный ответ миелоидной дифференцировки 88; PI3K, фосфатидилинозитол-3-киназа; SARS-CoV-2, тяжелый острый респираторный синдром, коронавирус 2; STAT, преобразователь сигнала и активатор транскрипции; TBK1, TANK-связывающая киназа 1; TLR, толл-подобный рецептор; TNF-α, фактор некроза опухоли-α; TRAF, фактор, связанный с рецептором фактора некроза опухоли; TRIF, интерферон-β, содержащий адаптер, содержащий TIR-домен. (Для интерпретации ссылок на цвет в легенде этого рисунка читателю отсылается ссылка на веб-версию этой статьи.) В соответствии с противовирусной ролью IFN типа I, серия случаев выявила редкие бессмысленные и бессмысленные варианты предполагаемой потери функции (LOF) с участием TLR7 у 4 молодых ранее здоровых мужчин с критическим COVID-19; эти варианты были связаны с нарушением ответа IFN типа I и типа II у этих пациентов. 66Недавнее исследование показало, что редкие варианты LOF, включающие TLR3- и IRF7-опосредованный ответ IFN типа I, были лучше у пациентов с угрожающим жизни COVID-19 по сравнению с пациентами с легкой или бессимптомной инфекцией SARS-CoV-2. Генетические дефекты в 8 локусах (TLR3, UNC93B1, TICAM1 / TRIF, TBK1, IRF3, IRF7, IFNAR 1 и IFNAR2), участвующих в передаче сигналов IFN I типа, были выявлены у 3,5% пациентов. Интересно, что до COVID-19 у этих пациентов не было опасных для жизни вирусных инфекций, что может быть связано с повышенной вирулентностью SARS-CoV-2 по сравнению с гриппом и другими распространенными респираторными вирусами (Рисунок 1). Были недавно идентифицированы некоторые из аутосомно-доминантных генетических нарушений, включая UNC93B1 (шаперон, регулирующий стабильность эндосомных TLR), дефициты IRF7, IFNAR1 и IFNAR2. 67 Напротив, несколько генов риска, связанных с IFN типа I, были связаны с СКВ, многие из которых являются вариантами с усилением функции. 68 Одним из таких примеров является вариант гена IFIH1 rs1990760, который связан с присутствием антител против двухцепочечной ДНК и повышенной чувствительностью к IFN-α при СКВ. 69 Интересно, что другие полиморфизмы IFIH1 были связаны с повышенным риском или защитой от развития сахарного диабета 1 типа, 70 , 71 предполагая спектр иммуномодулирующих функций IFN-родственных молекул I типа, которые варьируются от развития аутоиммунитета до восприимчивости к опасным для жизни вирусным инфекциям. Присутствие нейтрализующих аутоантител к определенным IFN типа I, в основном IFN-α2 и IFN-ω, недавно было продемонстрировано у 101 из 987 (10%) пациентов с тяжелыми исходами COVID-19, включая смерть, преимущественно мужчин (94 %). 72 Интересно, что у 5 из этих пациентов авторы смогли продемонстрировать, что аутоантитела предшествовали развитию COVID-19, предполагая, что их развитие является причиной, а не следствием вирусной инфекции. Кроме того, ни у одного из пациентов с бессимптомным или легкой формой COVID-19, и только у 4 из 1227 здоровых людей не было обнаруживаемых аутоантител к IFN I типа. 72Кроме того, ни у одного из пациентов с мутациями LOF, влияющими на пути IFN, не было нейтрализующих антител против IFN типа I, что убедительно свидетельствует о существовании как минимум двух независимых механизмов, с помощью которых дисфункциональная передача сигналов IFN приводит к повышенной восприимчивости к опасному для жизни COVID-19. 67 Предыдущие исследования показали, что примерно 25% пациентов с СКВ имеют антитела к IFN. 73 , 74 , 75 , 76 , 77 Наиболее распространенными аутоантителами к IFN типа I при СКВ являются IFN-α2 и IFN-ω, как это видно при тяжелой форме COVID-19. 77Кроме того, было показано, что некоторые из этих антител против IFN эффективны при нейтрализации активности IFN типа I in vitro, и пациенты с нейтрализующими антителами, как правило, имели более низкую активность заболевания СКВ. 76 Являются ли пациенты с СКВ и антителами к IFN более восприимчивыми к заражению COVID-19 или имеют худшие результаты, еще предстоит выяснить. Учитывая доказательства того, что отсутствие соответствующего ответа на IFN типа I связано с худшими исходами, и ретроспективные данные, предполагающие улучшение маркеров воспаления и более короткую продолжительность выявляемого вируса у пациентов с COVID-19, получавших IFN-α2b, 78 различных клинических испытаний, оценивающих эффективность терапии IFN типа I при COVID-19. Недавнее исследование фазы 2 распыленного IFN- β 1a дало основной результат клинического улучшения COVID-19. 79 Напротив, промежуточные результаты исследования Всемирной организации здравоохранения солидарности предполагают, что IFN- β -1a не был эффективен для снижения общей смертности от COVID-19, начала искусственной вентиляции легких или продолжительности пребывания в больнице. 80Однако возможно, что время введения имеет решающее значение для обеспечения преимущества введения экзогенного IFN типа I при COVID-19, поскольку для достижения оптимального противовирусного эффекта может потребоваться ранний всплеск IFN, тогда как отсроченный ответ может способствовать пагубному воздействию. гипервоспалительный ответ. 81 , 82 , 83 Эта гипотеза может помочь объяснить некоторые противоречивые результаты в отношении IFN типа I при COVID-19, и противоречивые определения тяжелой формы COVID-19, вероятно, также способствуют разногласиям. 84Возможно, что агенты, усиливающие путь IFN типа I или III, полезны на ранних стадиях инфекции SARS-CoV-2, в то время как иммуносупрессивные препараты, такие как ингибиторы киназы Януса (JAK), препараты против IL1 или sGC могут обеспечить наиболее эффективен при лечении чрезмерной и пагубной воспалительной реакции (например, цитокинового шторма), которая возникает на более поздних этапах курса COVID-19. 85 , 86 , 87 , 88 , 89 , 90 , 91 SARS-CoV-2 проникает в клетки-хозяева, связываясь с ACE2 в клеточной мембране, поэтому вирусный тропизм зависит от уровня экспрессии ACE2 в каждом типе клеток. Например, экспрессия ACE2 широко распространена в пневмоцитах, энтероцитах и секреторных клетках носовых бокалов. Интересно, что ACE2 был постулирован как ISG, поскольку IFN-α управляет экспрессией ACE2 в базальных клетках верхних дыхательных путей человека, что предполагает потенциальные вредные эффекты IFN типа I, вызывая повышенный риск заражения SARS-CoV-2 и распространения вируса. 92 Однако этот вопрос не решен, поскольку недавнее исследование показало, что изоформа ACE2, индуцируемая IFN-α, обозначенная исследователями как dACE2, соответствует новой усеченной версии, которая не дает тропизма для SARS-CoV-2. 93Хотя это еще не подтверждено, было также высказано предположение, что как следствие эпигенетической дисрегуляции, присутствующей у пациентов с СКВ, деметилирование ACE2 может привести к сверхэкспрессии и повышенной чувствительности к SARS-CoV-2, в то время как деметилирование IFN-регулируемых генов и других гены, связанные с экспрессией цитокинов, могут привести к развитию цитокинового шторма на фоне COVID-19. 94 Наконец, большинство исследований, оценивающих риск вирусных инфекций у пациентов с СКВ, носят наблюдательный характер и противоречат длительному применению рГК и иммунодепрессантов. 28 Однако возможно, что исходное повышение активности IFN при СКВ играет защитную роль против заражения или развития худших исходов COVID-19; следовательно, эта концепция требует дальнейшего изучения. Антифосфолипидные антитела и тромбоз Различные обсервационные исследования выявили высокую распространенность антифосфолипидных антител у госпитализированных пациентов с COVID-19. Положительный эффект на антикоагулянтную волчанку обычно обнаруживается у пациентов с COVID-19, в диапазоне от 42% до 83% при тяжелом и критическом COVID-19, хотя распространенность может быть ниже при включении пациентов с более легкими формами. 103 , 104 , 105 , 106 Присутствие антител IgG или IgM к кардиолипину и к бета2-гликопротеину I у пациентов с COVID-19, по-видимому, менее распространено и более вариабельно в различных исследованиях, в диапазоне от 0% до 13%. 104 , 105 , 107 , 108 Интересно, что существуют противоречивые данные о том, насколько хорошо наличие антифосфолипидных антител коррелирует с клинически значимыми тромботическими эпизодами, при этом различные первоначальные исследования предполагают, что они представляют собой невинных свидетелей, а не патогенные антитела. 103 , 104 , 105 , 107 , 108 , 109 , 110 , 111Однако недавнее исследование продемонстрировало потенциальную патогенную роль антифосфолипидных антител при тяжелой форме COVID-19. Это поперечное исследование показало, что 50% госпитализированных пациентов с COVID-19 имели антифосфолипидные антитела, а более высокие титры были связаны с повышенными циркулирующими маркерами NET и более тяжелым течением COVID-19. 112 Кроме того, фракции IgG антифосфолипидных антител способствовали высвобождению NET in vitro и индуцировали ускоренный венозный тромбоз у мышей. 112 Тем не менее, до сих пор отсутствуют продольные исследования, оценивающие стойкость антифосфолипидных антител через несколько недель после диагностики COVID-19, 108 и, возможно, это временное явление, как это было продемонстрировано на фоне других инфекций.113 , 114 , 115 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7880581/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32759254/ |