|
|
синдром красной волчанки. СКВВВ. Ответ на новый вирус
Emerging evidence of a COVID-19 thrombotic syndrome has treatment implications
https://www.nature.com/articles/s41584-020-0474-5
Ответ на новый вирус
Иммунная система человека чрезвычайно разнообразна в процессе воспроизводства, в результате чего случайная перегруппировка бесчисленных генетических переменных формирует бесконечное количество уникальных защитных формул хозяина. Эта неоднородность защищает нас от множества быстро мутирующих микроорганизмов, которые безжалостно бомбардируют нас. Когда возникает новый вирус, для которого не сформировалась иммунологическая память, сложный и изощренный процесс адаптивного иммунитета может занять некоторое время, чтобы созреть. Таким образом, если такой патоген ускользает от раннего контроля с помощью врожденных иммунных реакций, могут возникнуть различные иммунологические стратегии «плана Б», которые будут доминировать 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11. Эти механизмы могут включать то, что было названо «второй волной» секретируемого IL-6 и других цитокинов с дальнейшей активацией местных иммунных клеток 6 . К сожалению, расширенный и удлиненный иммунный ответ может стать разрушительным для хозяина, вызывая сопутствующее повреждение тканей и провоцируя коагуляцию. Нарушение усугубляется постоянством возбудителя инфекции или патогеном, напрямую нарушающим иммунные ответы 11 , 12 , 13 , 14 , на что уже подозревается SARS-CoV-2 15.. При комбинированном нарушении иммунной дисрегуляции вирусом и чрезмерно длительной, но неэффективной иммунной резистентности хозяина может развиться широко распространенное воспаление, вызывающее симптомы, более напоминающие аутореактивность, чем инфекция 13 , 14 , 15 , 16 , 17 . Чистый эффект уникальной мозаики унаследованных иммунных переменных каждого человека при встрече с новым вирусом может зависеть, по крайней мере частично, от уникальных свойств патогена, его инфицирующей дозы или его стойкости 9 , 18 .
Плохие исходы после любой инфекции связаны с пожилым возрастом, сопутствующими заболеваниями или сопутствующими лекарствами, которые прямо или косвенно влияют на иммунитет. Эти переменные могут привести в беспорядок контрольные точки защиты хозяина еще до встречи с патогеном 15 . Реже внезапные катастрофические реакции могут возникать и у людей, у которых нет известных факторов риска неблагоприятного исхода. В таких случаях особые свойства определенного вируса могут оказаться вредными только для меньшинства людей, унаследовавших дисбаланс конкретных, косвенно значимых иммуномодулирующих факторов. Эта модель согласуется с результатами, связывающими воздействие вируса Эпштейна-Барра и его серологическую реактивацию с началом и вспышками системной красной волчанки (СКВ) 13 ,14 , 16 , 17 , создавая прецедент быстрого развития аутоиммунитета во время контакта (или повторного контакта) с патогеном.
Непропорциональный тромботический риск
Общие клинические признаки, о которых сообщалось в начале пандемии COVID-19, включали лихорадку, симптомы со стороны верхних дыхательных путей, головную боль, усталость, диарею, одышку и пневмонит 1 , 2 , 3 , 5 , 19 , 20 , что соответствует многим другим респираторным вирусным инфекциям. Помутнения в виде матового стекла часто выявлялись на КТ грудной клетки у пациентов с ранним COVID-19, даже когда респираторные симптомы оставались отсутствующими или умеренными; было замечено, что у пациентов с такими помутнениями болезнь может прогрессировать за короткое время до более явной пневмонии 4 , 20 , 21с дыхательной недостаточностью и признаками классического острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Лимфопения широко сообщалась 1 , 2 , 3 , 22 , 23 , 24 с большей частотой, чем наблюдаемая при других вирусных инфекциях 25, и была связана с неблагоприятным прогнозом, определенным в одном исследовании как госпитализация в отделение интенсивной терапии (ОИТ), вентиляция требование или смерть 2 .
В серии случаев из 416 китайских пациентов, опубликованной в конце марта 2020 года, у 20% пациентов были доказательства ишемического повреждения сердца на основе повышенных концентраций сердечных ферментов, и этот результат был связан с более тяжелым легочным заболеванием и смертью 26 . Значение этого наблюдения изначально было неясным, потому что пожилой возраст и наличие других сопутствующих заболеваний связаны с более тяжелым COVID-19 (ссылка 27 ), что согласуется с факторами риска тромбоза в любой популяции ОИТ 28 . В одном обзоре 1026 пациентов с диагнозом COVID-19 (ссылка 27),
40% имели в анамнезе сопутствующие заболевания, соответствующие высокой вероятности тромбоза. Однако даже по сравнению с ожидаемой частотой тромбозов у пациентов в отделениях интенсивной терапии 28 , во всем мире стали появляться сообщения, подтверждающие непропорционально высокую распространенность аномальных тестов на свертывание крови и тромботических событий у пациентов с COVID-19, даже среди тех, кто не находился в отделениях интенсивной терапии 5. , 29 , 30 , 31. Характерные лабораторные данные у этих пациентов включали повышенные концентрации D-димера, высокие концентрации лактатдегидрогеназы (ЛДГ), продуктов дегенерации фибрина и фибриногена, повсеместно повышенные концентрации C-реактивного белка и умеренно низкие количества тромбоцитов. Преобладающее поражение легких у пациентов с COVID-19 было признано с самого начала пандемии, как оно сопровождается заболеваниями печени, почек и желудочно-кишечного тракта 3 , 19 , 20 , 32. По мере того, как по всему миру начали публиковаться серии случаев, стало более ясно, что многие из этих поражений органов имеют тромботическую природу. Кроме того, некоторые из пациентов, у которых возникли серьезные тромботические события, были молодыми людьми без известных факторов риска 30 .
Пациенты, лабораторные результаты которых соответствовали риску тромбоза, с большей вероятностью поступали в отделения интенсивной терапии, нуждались в ИВЛ и умирали от осложнений, включая венозную тромбоэмболию. Исследование 184 пациентов с COVID-19 в отделениях интенсивной терапии 31обнаружили кумулятивную частоту артериального или венозного тромбоза в течение 2-недельного периода в 49%, при этом большинство тромботических событий (65 из 75; 87%) описывались как тромбоэмболия легочной артерии, хотя их частое расположение в сегментарной или другой проксимальной (большой) артерии места могут указывать на местный иммунотромбоз. Эти тромботические события произошли, несмотря на то, что пациенты получали тромбопрофилактику стандартной дозой. Сравнение этого исследования с предыдущими исследованиями обычных пациентов в отделениях интенсивной терапии затруднено, поскольку популяции пациентов и методы лечения, как правило, различаются. Однако в качестве сравнительно сопоставимого примера одно исследование показало, что частота тромбоза у пациентов в отделениях интенсивной терапии с высоким риском тромбоза глубоких вен, получавших тромбопрофилактику, составляла 12% 28.. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что тромбоз, связанный с COVID-19, имеет клиническое значение, поскольку он напрямую связан с более высоким риском смерти (ОР 5,4, 95% ДИ 2,4–12) 31 . В другом исследовании с участием 191 пациента с COVID-19 разной степени тяжести, 54 из которых умерли, заметно повышенные концентрации D-димера наблюдались у 81% умерших по сравнению с 24% выживших 5 . Концентрации высокочувствительного сердечного тропонина I, сывороточного ферритина, ЛДГ и ИЛ-6 были также выше у выживших, чем у выживших, и, как было обнаружено, увеличивались по мере обострения болезни, что соответствует иммуноопосредованному состоянию гиперкоагуляции 5 .
В ретроспективном исследовании 183 последовательных пациентов с подтвержденным COVID-19 в Китае 29 , у не выживших (11,5% пациентов) при поступлении в больницу были значительно более высокие концентрации D-димера и продуктов распада фибрина, более длительное протромбиновое время и более продолжительное активированное частичное тромбопластиновое время по сравнению с выжившими. Эти результаты согласуются с классической диссеминированной внутрисосудистой коагуляцией (ДВС-синдром) - и действительно, 71% не выживших, но только 0,6% выживших в исследовании соответствовали критериям ДВС-синдрома, но только если внимание ограничивается этими особенностями, а не только относительно умеренная тромбоцитопения и непостоянно высокие уровни фибриногена 29. В другом исследовании снижение концентрации ЛДГ в сыворотке крови было связано с клиренсом вируса у выздоравливающих пациентов с COVID-19 (ссылка 33 ). Эти результаты, также поддержанные другими [ 32] , демонстрируют нежелательное преобладание маркеров некоторого вида микроангиопатии, которые связаны с сохранением вируса и плохими исходами, включая смерть.
У подгруппы пациентов с COVID-19, включая некоторых молодых пациентов без явной предрасположенности к тромбозам, по-видимому, развились тяжелые нарушения газообмена, когда все или большая часть их легких оставалась хорошо вентилируемой 21 , 34 . Этот профиль, конечно, больше наводит на мысль о легочной сосудистой недостаточности, чем классический тяжелый ОРДС, который, как считалось, был ответственным за большую часть легочной недостаточности.
За короткий промежуток времени многочисленные официальные и неофициальные сообщения подтвердили частоту аномальных маркеров коагуляции и высокую частоту тромбозов крупных и мелких сосудов у пациентов с COVID-19 (ссылки 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39). , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52). Распространенность опасных для жизни тромботических событий была настолько поразительной для медицинских работников, что они начали сообщать о них через многочисленные новостные агентства 34 , 35 , 36 , 37 , 38 . Хотя тромбоз у молодых людей с COVID-19 оставался реже, чем у пожилых пациентов, он происходил слишком часто, чтобы его можно было отклонить как аномалию 30 , 39 . Термин «тихая гипоксия» применялся для описания наблюдений заметно низкой оксигенации при отсутствии какого-либо, не говоря уже о серьезном поражении легких 38. Это состояние низкого содержания кислорода в крови было связано с отеком в интерстициальном и альвеолярном пространствах легких, в сочетании с несоответствием вентиляции и перфузии 39 . То есть кислород попадает в легкие, но не может диффундировать через легочное сосудистое русло в клинических условиях, когда сообщается о множественных тромбозах. Этот результат не редкость у пациентов с COVID-19, но в остальном он согласуется с тяжелой и широко распространенной ТМА.
Имеются многочисленные сообщения о высокой частоте нарушений свертывания крови у пациентов с COVID-19, и широко считается, что эти нарушения являются ДВС-синдромом, возникающим на фоне сепсиса, вызванного SARS-CoV-2 29 , 32 , 33 . Эта интерпретация основана на частом обнаружении низкого количества тромбоцитов, широко распространенного тромбоза, метаболического ацидоза и значительно повышенных концентраций ЛДГ и D-димера 5 , 19 , 29 , 32 , 33 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51. Тем не менее, в литературе часто встречаются наблюдения за дополнительными признаками, которые более соответствуют опосредованной комплементом микроангиопатии, иногда в статьях, в которых обсуждается ДВС-синдром. В отличие от пациентов с ДВС-синдромом, у пациентов с COVID-19 уровни фибриногена часто высоки, а тромбоциты редко снижаются более чем незначительно. Несмотря на несколько сообщений о пролонгированном протромбиновом или частичном тромбопластиновом временах 29 , 52 , в других исследованиях было обнаружено, что эти показатели заметно отклоняются от нормы 41 , 43 , 44., и клинически явных эпизодов кровотечений не наблюдалось. Кроме того, у пациентов с COVID-19 не сообщалось о микроангиопатической гемолитической анемии. Повышение концентрации модулирующего комплемент реагента острой фазы С-реактивного белка (который может наблюдаться у пациентов с ДВС-синдромом из-за его связи с сепсисом), по-видимому, повсеместно встречается у пациентов с COVID-19 и связано с плохим прогнозом 3 , 24 , 51 , 53 , 54 , 55. Прямые измерения активности комплемента или компонентов комплемента лишь изредка сообщаются в лабораторных обзорах пациентов с COVID-19, но в одном комментарии, опубликованном в начале апреля 2020 года, упоминается устное сообщение китайских кардиологов о диффузных окклюзиях мелких сосудов в обзоре аутопсии пациентов. с COVID-19, которые не выжили, и предположили, несмотря на ограниченные подтверждающие данные из других исследований в то время, что патологические данные свидетельствуют о ТМА, опосредованном комплементом 56 .
Концепция вирусного сепсиса 57 использовалась для описания некоторых пациентов с симптомами, напоминающими септический шок, с холодными конечностями и слабым периферическим пульсом, но без гипотонии. Учитывая предположение, что вирусный сепсис является причиной микроангиопатии, связанной с COVID-19, а также предшествующие описания ДВС-синдрома, связанного с другими коронавирусными инфекциями 58 , ДВС-синдром по-прежнему играет важную роль в интерпретации тромботического диатеза, связанного с COVID-19 29 , 40 , 41 , 45 , 46. Однако веб-сайт Американского общества гематологов обновлялся несколько раз, чтобы быть в курсе появляющихся сообщений о том, что есть элементы этого микроангиопатического синдрома, которые не совпадают с DIC 46 .
По состоянию на конец апреля 2020 года и Американское общество гематологии, и Американский колледж кардиологов рекомендовали всем госпитализированным пациентам с COVID-19 пройти тромбопрофилактику, если у них нет значительного риска кровотечения 41 , 46 (отличительный признак ДВС-синдрома, несмотря на то, что о нем не сообщается в COVID-19 населения). Теоретически гепарин может быть полезен как при тромбозе, так и при сепсисе, учитывая его противовоспалительные свойства, включая ингибирующие взаимодействия с несколькими хемокинами и комплементом 59 . Мета-анализ подтвердил снижение смертности при использовании низкомолекулярного гепарина у пациентов с ОРДС, не относящимся к COVID-19 60. Одно исследование показало, что гепарин может обладать специфическими противовирусными свойствами, воздействуя на спайковый белок SARS-CoV-2, вызывая конформационные изменения, предотвращающие прикрепление вируса 61 . Хотя клиническая значимость этого последнего наблюдения неизвестна, теоретические аргументы в пользу использования гепарина у пациентов с COVID-19 убедительны.
Определение тромботической патологии
Является ли поражение нескольких органов дополнительным заболеванием у пациентов с COVID-19 с множественными сопутствующими заболеваниями или вызвано аутореактивным тромботическим расстройством - вопрос, который можно частично решить, изучив опубликованные результаты аутопсии, которые стали доступными. Обе эти возможности могут быть верными, поскольку неофициальные отчеты и результаты небольших опубликованных серий указывают на диапазон от диффузной до незначительной микроангиопатии или отсутствие ее доказательств, несмотря на вовлечение нескольких органов 56 , 62 , 63 , 64 . Неудивительно, что, когда микроангиопатические изменения в исследованных органах не наблюдались, это открытие было связано с признаками сопутствующих заболеваний в этих органах 56 , 64.. Однако микроангиопатические изменения также наблюдались в связи с доказательствами сопутствующей патологии или дополнительных факторов риска тромбоза, таких как сепсис и ОРДС 64 . Одно исследование обнаружило диффузные микротромбы и мегакариоциты тромбоцитов во многих органах в серии из семи аутопсий, что указывает на частое возникновение синдрома ТМА, но пришло к выводу, что синдром ТМА маловероятен, поскольку почечные клубочки были вовлечены только в одно из вскрытий 63 .
В серии из десяти аутопсий в Бразилии 65 диффузное экссудативное альвеолярное повреждение с незначительной лимфоцитарной инфильтрацией было обнаружено в легочной ткани. Частота мелких фибринозных микротромбов была высокой как в пораженных участках легкого, так и в областях, которые, казалось, сохранились. Фибринозные тромбы редко наблюдались в почечных клубочках и сосудистой сети кожи. Другое исследование вскрытия трупа из Китая 66включены образцы почек 26 пациентов с COVID-19, умерших от дыхательной недостаточности. Были обнаружены сложные типы поражения почек, как и следовало ожидать в популяции с сопутствующим сахарным диабетом, гипертонией и суперинфекциями. SARS-CoV-2 был идентифицирован в канальцах и подоцитах и был связан с обширным острым повреждением почек. Также наблюдалась закупорка нейтрофилом мелких сосудов и повреждение эндотелия. Эта серия вскрытий не подтвердила единой убедительной модели патологии почек, но тем не менее были обнаружены микроангиопатические окклюзии сосудов. Гипоксия, протеинурия и полиорганная недостаточность также часто упоминались в анамнезе этих пациентов 66 .
Magro et al. 67исследовали кожу и ткани легких пяти пациентов из США с COVID-19, ассоциированным с дыхательной недостаточностью, у трех из которых была пурпурная кожная сыпь. Легкие были описаны как минимально воспалительные с отложениями фибрина в капиллярах перегородки и инфильтрацией нейтрофилов в межальвеолярные перегородки. Было диффузное альвеолярное повреждение с воспалением и гиперплазия пневмоцитов, но эти особенности не считались характерными для типичного ОРДС. Кроме того, в микроциркуляторном русле легких были идентифицированы отложения терминальных компонентов комплемента C5b-9 (комплекс мембранной атаки), C4d и связывающей маннозу лектин-ассоциированной сериновой протеазы; эти отложения были интерпретированы как демонстрация системной активации как альтернативных, так и основанных на лектинах путей комплемента. Тем временем, пурпурные поражения кожи показали минимально воспалительную тромбогенную васкулопатию, а отложение C5b-9 и C4d было обнаружено как на пораженной, так и на непораженной коже. В образцах от двух пациентов спайковые гликопротеины COVID-19 были обнаружены вместе с C4d и C5b-9 в межальвеолярных перегородках и кожном микроциркуляторном русле. Авторы пришли к выводу, что это проявление повреждения тканей, обнаруженное у всех пяти из этих пациентов, согласуется с «синдромом катастрофического микрососудистого повреждения, опосредованного активацией путей комплемента».67 .
Широко распространенная активация комплемента при посмертной биопсии легких также описана в не прошедшей экспертную оценку предпечатной публикации из Китая 62 . В этом исследовании окрашивание 20 антителами выявило множественные компоненты комплемента в легочной ткани пациентов с COVID-19, а сывороточные концентрации C5a были увеличены у пациентов с COVID-19 при жизни, с более заметным увеличением у пациентов с тяжелым заболеванием.
При сравнении 68 посмертных образцов легочной ткани семи пациентов с COVID-19, семи пациентов, умерших от пневмонии во время пандемии гриппа H1N1 2009 года, и десяти неинфицированных доноров, образцов от пациентов с COVID-19 и образцов от пациентов с H1N1. грипп имел диффузное альвеолярное поражение; однако в образцах от пациентов с COVID-19 капиллярные микротромбы были в девять раз чаще, чем у пациентов с гриппом H1N1. Рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) были идентифицированы на эндотелиальных клетках этих образцов от пациентов с COVID-19, связанных с вирусной инвазией и повреждением эндотелия.
В серии вскрытий десяти афроамериканских пациентов из Нового Орлеана, США, с COVID-19, включая некоторых с очевидным ОРДС, тромбоз мелких сосудов легких был выявлен у всех десяти пациентов с явными признаками микроангиопатии 64 ; на основании результатов тестов, полученных еще при жизни, эта микроангиопатия не была ДВС-синдромом, поскольку у пациентов не было тяжелой тромбоцитопении или длительного времени свертывания крови.
Принимая во внимание эти появляющиеся отчеты о вскрытии трупов различных пациентов, кажется, что ТМА, связанный с COVID-19, не является редкостью. Патология мелких сосудов COVID-19 имеет несколько важных отличий от ДВС-синдрома, которые заметны как в этих отчетах, так и в паттернах аномалий крови, связанных со свертыванием, и предполагают состояние, близкое к синдромам ТМА, опосредованным комплементом, как предполагалось еще ранее. к некоторым из самых последних свидетельств 56 . Если COVID-19 вызывает опосредованный комплементом ТМА, который является более распространенным и / или обширным, чем ожидалось, даже при тяжелых вирусных легочных состояниях, это имеет решающее значение для лечения.
|
|
|
Скачать 225.4 Kb.