синдром красной волчанки. СКВВВ. Ответ на новый вирус
 Скачать 225.4 Kb.
|
|
Синдромы ТМА: спектр В таблице 1 приведены сходства и различия между COVID-19-ассоциированной коагулопатией, ДВС-синдромом и другими ТМА, включая катастрофический антифосфолипидный синдром (CAPS), гемолитико-уремический синдром (HUS), атипичный HUS (aHUS) и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (TTP) 33 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 58 , 68 , 69 , 70 , 71 , 72, 73 , 74 , 75 , 76 , 77 , 78 . Однако эти различия не абсолютны. Известно, что все эти синдромы частично совпадают, и иногда бывает трудно провести различие между этими ТМА. Таблица 1 Сравнение коагулопатии COVID-19 и других синдромов ТМА Полноразмерный стол ДВС-синдром обычно включает нарушения на нескольких уровнях свертывающей и фибринолитической систем, которые приводят к чахоточной коагулопатии, которая характеризуется как чрезмерной тромботической активностью, так и низкими уровнями фибринолитических и антикоагулянтных факторов 59 . Активация и потребление тромбоцитов может привести к сопутствующему тромбозу и кровотечению, что не является основным признаком других ТМА, хотя может наблюдаться при ТТП и СКВ. Напротив, активированный комплемент и тромбы тромбоцитов играют центральную роль в патогенезе большинства ТМА без ДВС-синдрома 68 , 71 , 73 , 77., предполагая, что комплемент является важным интегративным фактором этих тромботических диатезов. Как здесь рассмотрено, патология COVID-19, как и ТМА без ДВС-синдрома, по-видимому, связана с активацией комплемента и тромбоцитов без учета степени потребления тромбоцитов, наблюдаемой при ДВС-синдроме. Некоторые ТМА заслуживают обсуждения в контексте инфекции SARS-CoV-2: CAPS 71 , 72 , которой иногда предшествует инфекция; HUS 74 , 75 , который возбуждается связанным с бактериями токсином Shiga 74 , 75 ; и aHUS, который включает унаследованные варианты комплемента 75 . У пациентов с COVID-19 патология комплемента, отсутствие сообщений о гемолитической анемии или кровотечениях, а также быстро прогрессирующая мультиорганная декомпенсация с тромбозами как крупных, так и мелких сосудов с большой вероятностью указывает на CAPS-подобный или aHUS- как беспорядок 71 , 72 , 74 , 75. Также есть предварительные сообщения о том, что у пациентов с COVID-19 выявляются аутоантитела, связанные с CAPS, включая волчаночный антикоагулянт, антитела против β2-гликопротеина I (β2GPI) и антикардиолипиновые (aCL) или другие антифосфолипидные (aPL) антитела 52 , 79 , 80 . Тем не менее, у пациентов, прошедших тестирование на антикоагулянт против волчанки, фоновая антикоагулянтная терапия либо не сообщалась, либо была обычной 52 , 79 , хотя некоторые из протоколов тестирования включали гепариназу, которая снизила бы частоту ложноположительных тестов у пациентов, принимающих гепарин. Титры и изотипы антител против aCL и анти-β2GPI не были известны 80, а также статус аутоантител у пациентов до COVID-19. Антитела к aPL могут быть патогенными или невинными свидетелями в тромбофилических состояниях, а при вирусных инфекциях концентрации антител к aPL часто временно повышаются 81 . Более того, волчаночный антикоагулянт часто встречается у пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии 82 , поскольку эти антитела могут быть связаны с сепсисом и / или лечением катехоламинами. В настоящее время клиническое значение этих антител неизвестно, и дальнейшие исследования в этой области могут быть ценными. Обнаружение SARS-CoV-2 в определенных регионах, где наблюдалась микроангиопатия 67 , 68, предполагает, что этот вирус может напрямую участвовать в тромботическом диатезе, аналогично хорошо известной патологии HUS, опосредованной токсином Шига 74 , 75. Кроме того, некоторые другие синдромы ТМА иногда связаны с инфекциями или иммунными реакциями, связанными с инфекциями. Различить различные синдромы ТМА часто бывает сложно, поскольку дифференциальный диагноз основан на том, возникают ли они из-за генетической предрасположенности, инфекции или аутоиммунитета, что может быть трудно отсортировать, в то время как клинические и патофизиологические особенности сильно пересекаются. Эта загадка проиллюстрирована недавней идентификацией вариантов в регуляторных генах комплемента (отличительный признак aHUS), которые связаны с аутоиммунным синдромом CAPS 83 . Отличить aHUS от СКВ или связанных с aPL микроангиопатических расстройств, как правило, сложно, потому что активация комплемента и перекрывающиеся патологии являются важными характеристиками всех этих расстройств 70 ,71 , 83 . Это лучше всего рассматривать как расстройство спектра, а не список независимых заболеваний. Патогенная модель COVID-19 TMA На рисунке 1 показана предлагаемая модель заболевания, которая начинается с повреждения пневмоцитов и соседних эндотелиальных клеток мелких сосудов легких в результате инвазии SARS-CoV-2 и последующей активации врожденного иммунитета, которая приводит к высвобождению тканевого фактора 6 . Эта стадия заболевания может быть похожа на провоцирующие события в DIC 58 . Однако SARS-CoV-2 может вызывать гораздо более сильный воспалительный ответ, чем типичный для ДВС-синдрома, включая индукцию более широкого спектра цитокинов (таких как IL-6), и с прокоагулянтными эффектами и активацией и / или отложением комплемента. наводящий на мысль о спектре CAPS – HUS ТМА. Вирус может закрепиться, нарушая иммунный ответ хозяина с помощью различных механизмов 12., и эта дестабилизация иммунитета может способствовать запуску или поддержанию двунаправленной оси иммунной коагуляции. Рис. 1: Модель патогенеза микроангиопатии COVID-19.  На основе появляющейся литературы о нарушениях свертывания крови и патологии кровеносных сосудов у пациентов с коронавирусной болезнью 19 (COVID-19) 6 , 12 , 18 , 22 , 23 , 24 , 32 , 47 , 55 , 56 , 57 , 62 , 63 , 64 , 65 , 66 , 67 , 68 , 84 , 86 , 87, мы выдвигаем гипотезу об уникальном синдроме тромботической микроангиопатии (ТМА), который не идентичен другим ТМА, но разделяет ключевые особенности с опосредованными комплементом состояниями ТМА, которые включают индуцированные инфекцией, связанные с трансплантацией органов, аутоиммунные или наследственные нарушения системы комплемента. 71 , 72 , 74 , 75. Вирус SARS-CoV-2, вероятно, проникает в альвеолярные пневмоциты через дыхательные пути, а также может инфицировать соседние эндотелиальные клетки, которые снабжают легкие и другие органы, которые экспрессируют рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), рецептора этого патогена. Как и следовало ожидать, эта инвазия вызывает быстрый врожденный иммунный ответ нейтрофилов и макрофагов, активируемый в значительной степени интерферонами типа I. Если этот процесс неэффективен или если адаптивный иммунный ответ задерживается (отчасти из-за того, что SARS-CoV-2 является новым инфекционным агентом, для которого не установлена иммунологическая память), может произойти существенное повреждение капилляров или других мелких сосудов, окружающих альвеолярные пространства, активируя прокоагулянтное состояние. При дальнейшей персистенции вируса усиливается инициируемое комплементом повреждение сосудов, и воспалительные клетки индуцируют более широкий и сильный выброс цитокинов, включая IL-6, который поддерживает двунаправленное продвижение оси иммуно-коагуляции. Этот процесс может или не может перерасти в вирусный сепсис с полномасштабным цитокиновым штормом и пневмонией, но часто это происходит. Опасная для жизни коагулопатия не редкость при этом тромботическом синдроме, связанном с COVID-19.26 , 27 , 29 , 30 , 31 , 34 , характеризующиеся микротромбами в мелких сосудах и / или быстро прогрессирующими тромбозами как в крупных, так и в мелких сосудах во многих органах. MASP, маннан-связывающая лектин-серинпротеаза; MBL; лектин, связывающий маннозу; ТФ, тканевой фактор. Полноразмерное изображение Вирусная инвазия в эпителиальные клетки легких будет привлекать моноциты и нейтрофилы на ранней стадии инфекции SARS-CoV-2, что сопровождается активацией интерферонов типа I как части врожденного иммунного ответа, который, в свою очередь, способствует состоянию гиперкоагулянта 6 . Рецептор ACE2 является основным порталом входа SARS-CoV-2 в клетки, и, помимо того, что он расположен на легочных и эндотелиальных клетках, этот рецептор, как известно, экспрессируется в печени, проксимальных канальцах почек и во всем желудочно-кишечном тракте. 84. Тот факт, что эти органы - одни и те же, пораженные микротромбами во время COVID-19, не доказывает, что SARS-CoV-2 напрямую вызывает повреждение органа или микроангиопатию в каждом случае органной дисфункции. Однако косвенные доказательства, полученные от нескольких пациентов с COVID-19, обнаружили вирус в мелких кровеносных сосудах, которые питают эти же органы 84 . Это совпадение может включать возможность встречи с подготовленным дисфункциональным органом, который, как оказалось, содержит необходимые рецепторы ACE2, помогая поймать вирус (или быть в ловушке). Поскольку моноциты также экспрессируют рецепторы ACE2, вирус может проникать в эти клетки этим путем или через более общий фагоцитоз, потенциально нарушая функцию макрофагов, как было описано для других коронавирусов 12 . Затем Т-клетки прибывают для взаимодействия с антигенпрезентирующими клетками, инициируя адаптивный иммунный ответ 85, хотя этот процесс не может быть таким эффективным, как если бы иммунологическая память была установлена после предыдущего контакта с SARS-CoV-2 или достаточно похожим патогеном. Неупорядоченные подмножества Т-клеток или снижение эффективности Т-клеток могут привести к более тяжелому заболеванию, персистенции вируса и усилению синергии циркулярного воспаления и тромбоза. В условиях неэффективного иммунного ответа усиление воспаления способствует более серьезной и более распространенной коагулопатии в кровеносных сосудах, обслуживающих инфицированный орган. Активация комплемента является важной частью врожденного иммунного ответа на вирусы, управляемого интерфероном I типа, и обеспечивает общий знаменатель между патогенезом микроангиопатии, связанной с COVID-19, другими синдромами ТМА и вероятностью прогрессирования ОРДС у пациентов с COVID- 19 (ссылки 86 , 87 ). Кроме того, в предварительном обзоре публикации, доступном в Интернете 62 , сообщалось, что белок нуклеокапсида на нескольких родственных коронавирусах, включая SARS-CoV-2, может напрямую связываться с важной протеазой в пути лектинового комплемента. В случае подтверждения это открытие может объяснить активацию комплемента у пациентов со склонностью к аномальным реакциям комплемента или без нее 3 , 24 , 51, 53 , 54 , 55 , 62 , 67 , но еще предстоит подтвердить. Последовательность, степень и скорость, с которой первоначальный врожденный иммунный ответ оказывается неэффективным и инфекция SARS-CoV-2 прогрессирует по континууму до микроангиопатии, цитокинового шторма и / или ОРДС, отличается от пациента к пациенту 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11и может зависеть как от дозы вируса, так и от уникальных особенностей иммунного ответа человека. Эта разница может объяснить, почему у некоторых пациентов могут развиваться нарушения перфузии легких при отсутствии дефекта вентиляции, тогда как у других прогрессирует непосредственно до более классического пневмонита. Независимо от того, как эти события развиваются у отдельного пациента, как ТМА COVID-19, так и другие события, которые могут произойти на ранней стадии врожденного иммунного ответа, такие как активация иммунных клеток, IL-6 и IL-1, являются иммунными. факторы, которые также связаны с ОРДС у некоторых пациентов с очень тяжелым заболеванием 6 . Все эти факторы, вероятно, будут синергетически способствовать риску макротромбоза и микротромбоза как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания. Последствия для лечения Из-за опасений по поводу эффектов подавления иммунитета у пациентов с инфекцией ARS-CoV-2 и многих сопутствующих заболеваний с высоким риском тяжелого заболевания, использование мощных, таргетных иммуномодуляторов или глобальных иммуносупрессивных методов лечения в основном рассматривалось только для пациентов с запущенным заболеванием. 88 . Однако, учитывая, что стандарт лечения пациентов с синдромами, не связанными с ДВС-ТМА, включает стратегии для модуляции оси иммуно-коагуляции (например, плазмаферез и внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ)) и откровенные иммуносупрессивные стратегии (например, лечение стероидами, ритуксимабом). или ингибиторы комплемента) 69 , 71 , 72 , 73 , 74, более раннее лечение с использованием аналогичных стратегий может быть целесообразным в подгруппе пациентов с ТМА, ассоциированным с COVID-19. У этих пациентов может быть слишком поздно ждать респираторного нарушения или развития цитокинового шторма. Варианты лечения COVID-19 в настоящее время основаны на запутанном беспорядке текущих рандомизированных испытаний, наложенных на гораздо большее минное поле опубликованных анекдотов, небольших неконтролируемых серий случаев и исследований с контрольными группами, которые являются историческими, неслепыми или нерандомизированными. Хотя в более ранних исследованиях было обнаружено, что стероиды неэффективны, умеренные дозы дексаметазона незначительно снижают риск смерти у пациентов, получающих кислород или механическую вентиляцию легких, и в настоящее время широко используются в клинической практике 20 , 89 , 90 . Теории, поддерживающие использование таргетных иммуномодулирующих препаратов, убедительны, но доказательства этого подхода слабы, а подводные камни неизвестны. Например, неясно, будет ли антагонист IL-6 сарилумаб, которое не удалось в недавнем исследовании 91 , когда-либо оказывать существенное влияние на многогранный цитокиновый шторм или синдром ТМА без добавления других агентов, несмотря на вероятность того, что ИЛ-6 играет ключевую роль в обоих 15. Выбор подходящих пациентов и выбор оптимального времени также могут быть важны при рассмотрении иммуносупрессии. Неизвестно, является ли введение биологических агентов на ранней стадии заболевания слишком рискованным, хотя небольшая серия случаев из Нью-Йорка позволяет предположить, что частота госпитализаций среди пациентов с ревматическим заболеванием и COVID-19, принимающих биологические агенты, не была выше, чем сообщалось в целом. Население 92 . Однако, учитывая чрезвычайную срочность ТМА, лучшим выбором может быть начало пациентов с особенностями ТМА на стратегиях широкого спектра действия, которые, как уже известно, работают при синдромах ТМА, и которые, по крайней мере теоретически, будут иметь более комплексный подход. воздействуют на цитокиновый шторм, чем биологические агенты, нацеленные на отдельные цитокины. Доказательств использования синдромов ТМА, связанных с воспалением, в качестве модели для лечения любой подгруппы пациентов с COVID-19 мало. Однако существует довольно много доказательств того, что лечения коагулопатии SARS-CoV-2 как ДВС-синдрома недостаточно. Общепризнано, что антикоагулянты полезны 40 , 41 , 42 , 46 , 78, но частота тромбозов и смерти остается высокой 28 , 78 . Было высказано предположение, что у пациентов с тяжелым заболеванием и ранее существовавшими отложениями фибрина в легких индуцирование местного фибринолиза может быть целесообразным 93.. Два неофициальных отчета предполагают, что тканевой активатор плазминогена, по-видимому, клинически полезен в качестве лечения ОРДС, связанного с COVID-19 34 , 94 . Доступные в настоящее время противовирусные препараты также продемонстрировали умеренную эффективность. В серии неконтролируемых случаев госпитализированных пациентов с COVID-19, у которых была гипоксия, клиническое улучшение было зарегистрировано у 36 из 53 пациентов, получавших ремдесивир 95 . Как сообщается в пресс-релизе, исследование ремдесивира NIAID достигло своей основной конечной точки эффективности, но преимущества были ограничены достижением более быстрого восстановления без влияния на уровень смертности 96. Неизвестно, связана ли умеренная эффективность ремдесивира с ограничениями на этот агент в качестве лечения против SARS-CoV-2, с неоптимальными сроками или дозировкой или с возможностью того, что установленное заболевание требует большего, чем антивирусный подход. Несколько сообщений об агентах с некоторой доказательной базой в отношении опосредованных комплементом ТМА было опубликовано в литературе по COVID-19. Ингибирование комплемента в настоящее время является предпочтительным для лечения большинства синдромов, не связанных с ДВС-ТМА, после ряда неконтролируемых сообщений о случаях или сериях пациентов, показывающих драматические реакции, которые не были бы получены с помощью одной антикоагуляции 97 , 98 , 99 , 100 . Эти сообщения согласуются с результатами другого комплемент-опосредованного расстройства, пароксизмальной ночной гемоглобинурии 101 . Несколько предварительных анекдотических сообщений свидетельствуют о хороших результатах у пациентов с COVID-19 после использования ингибитора C5 экулизумаба, ингибитора C3 AMY-101 или антитела против C5a 102, 103 , 104 , но эти ранние наблюдения не следует в настоящее время переоценивать. Один интересный комментарий, который убедительно обосновал опосредованный комплементом патогенез COVID-19 на основе данных, полученных на мышиных моделях, предполагает терапевтические возможности сочетания ингибирования комплемента с подходом против IL-6 87 . О применении ВВИГ для лечения COVID-19 также сообщалось неофициально, и сообщалось, что несколько пациентов выздоровели сразу после приема ВВИГ на стадии быстрого ухудшения состояния 105 . Другой пациент с COVID-19 выздоровел после плазмафереза с последующим введением IVIG 106.. Плазмаферез является безопасным и эффективным средством для лечения ослабленного населения и является стандартом лечения у больных с комплементом опосредовано ТМ синдромов 69 , 107 . В документе из Китая представлены неофициальные данные о благотворном влиянии плазмафереза у пациентов с тяжелой формой COVID-19 (ссылка 108 ). Из этих ранних неконтролируемых наблюдений пока нельзя сделать никаких выводов. Целью плазмообмена является удаление тромбогенных и антифибринолитических молекул и цитокинов, связанных с состоянием ТМА. Замена удаленного объема плазмы нормальной плазмой может также восполнить любой дефицит естественных антикоагулянтов или профибринолитических молекул, которые истощаются при ДВС-подобной потребительной коагулопатии. Однако плазмаферез не стал стандартной практикой для лечения ДВС-синдрома и, как правило, считается ненужным в этом состоянии. В одном исследовании пациентов с ТМА плазмаферез был связан с более быстрым разрешением органной недостаточности и улучшением выживаемости по сравнению с плазмаферезом 69, предполагая, что замена плазмы может быть важным аспектом лечения, в отличие от плазмафереза, который просто удаляет патогенные элементы из собственной плазмы пациента, которая затем снова вводится пациенту. Плазмаферез может также специфически снижать IL-6 и IL-1β у пациентов с септическим шоком 109 , 110 , 111 , 112 . Это может сделать его возможным и безопасным дополнением или даже альтернативой глобальному подавлению иммунитета для ряда пациентов с COVID-19 и гипоксией из-за микроангиопатии и / или полномасштабного ОРДС. Кроме того, мембраны для плазмафереза могут активировать комплемент и тромбоциты, что делает их потенциально менее желательными в качестве средства удаления нежелательных факторов крови 113. Плазмаферез может стать особенно привлекательным средством для мультитерапевтического подхода с использованием плазмы выздоравливающих пациентов с COVID-19 в качестве источника замены. Выводы Значительная часть пациентов с COVID-19 умирает от тяжелого ТМА, возникающего в связи с вирусной инвазией эндотелиальных клеток и вызывающего устойчивый врожденный иммунный ответ с широко распространенной активацией иммунных клеток, цитокинов и активацией комплемента. Ряд рассмотренных здесь клинических, лабораторных и патологических данных подтверждает диффузную микроангиопатию мелких сосудов, сходную с синдромами ТМА, ассоциированными с комплементом. Этот ассоциированный с COVID-19 ТМА может сопровождаться полномасштабным вирусным сепсисом, цитокиновым штормом и / или развитым воспалением в легких, что, вероятно, синергетически увеличивает риск тромбоза. Тромботический синдром, связанный с COVID-19, представляет собой новое состояние, которое можно описать как вызванный SARS-CoV-2, опосредованный комплементом ТМА с цитокиновым штормом или без него. Однако, Конечно, прямых доказательств того, что лечение ТМА эффективно при тромботическом синдроме, связанном с COVID-19, мало. Однако любой другой пациент с ТМА, опосредованным комплементом, будет признан находящимся в неминуемой опасности, требующей немедленного проведения нескольких решающих вмешательств. Эти вмешательства будут включать антикоагулянтное и противовирусное лечение (как при ДВС-синдроме), а также ингибирование комплемента или подавление иммунитета более широкого спектра действия, плазмаферез и / или ВВИГ. Неизвестно, следует ли рассматривать один или все эти подходы для всех пациентов с COVID-19 и клинических лабораторных доказательств ТМА до развития тяжелой гипоксии или прогрессирования цитокинового шторма; однако было бы неразумно игнорировать эти варианты. В отчете, опубликованном 27 апреля 2020 года в Медицинском журнале Новой Англии 114, врачей-клиницистов должным образом предупреждают, что они не должны чрезмерно интерпретировать недавно полученные, анекдотические или неконтролируемые данные. Тем не менее, большинство рекомендаций по лечению COVID-19, выпущенных медицинскими ассоциациями, постоянно развиваются и основаны на лучших доказательствах, доступных в любой момент времени, ограничения которых полностью признаны 41 , 42 , 46.. Точно так же, как лихорадочное восприятие результатов неидеально проведенных исследований нецелесообразно, следует обратить внимание на растущую литературу по этому новому вирусу, а всю появляющуюся информацию следует рассматривать, хотя и критически. Между тем, большая часть лечения, которое сегодня проводится госпитализированным пациентам с COVID-19, является гораздо более эмпирическим, чем предложение использовать стандартные методы лечения ТМА для пациентов, у которых проявляются признаки этого опасного для жизни состояния. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32720260/ Описание кейса 18-летняя латиноамериканка с анамнезом расстройства аутистического спектра и панического расстройства обратилась во внешнюю больницу (OSH) из-за двухдневного продуктивного кашля, одышки и лихорадки, наложенных на месячный анамнез. симптомов со стороны верхних дыхательных путей и общего недомогания. В OSH у нее были отмечены тахипноэ, тахикардия и гипотензия с последующим ухудшением состояния до остановки сердца. ROSC был достигнут через 5 мин. Ультразвуковое исследование в отделении неотложной помощи показало выпот в перикард с физиологией тампонады. Экстренный перикардиоцентез был выполнен с дренированием 400 мл жидкости янтарного цвета (экссудат - белок 3,6 г / дл, ЛДГ 275 Ед / л) с последующим улучшением гемодинамики. Первоначальные лабораторные исследования были значимыми для креатинина сыворотки (SCr) 2,0 мг / дл, азота мочевины крови (BUN) 49 мг / дл, количество лейкоцитов (WBC) 10,500 / мкл (80% нейтрофилов), гемоглобин 9,5 г / дл и тромбоцитов 242,000 / мкл. Газы артериальной крови первоначально показали pH 7,2, PaCO2 35 мм рт.ст. и PaO2 63 мм рт.ст. на 100% фракции вдыхаемого кислорода (FiO2). Рентген грудной клетки показал мультифокальную консолидацию воздушного пространства, преимущественно в среднем и нижнем полях легких, а также двусторонние плевральные выпоты. Последующая трансторакальная эхокардиография показала фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 20–25% с дилатацией левого желудочка и отсутствием регионарной подвижности стенки. преимущественно в средних и нижних полях легких и при двусторонних плевральных выпотах. Последующая трансторакальная эхокардиография показала фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 20–25% с дилатацией левого желудочка и отсутствием регионарной подвижности стенки. преимущественно в средних и нижних полях легких и при двусторонних плевральных выпотах. Последующая трансторакальная эхокардиография показала фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 20–25% с дилатацией левого желудочка и отсутствием регионарной подвижности стенки. Она оставалась на ИВЛ, и позже у нее развился тяжелый острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) с соотношением PaO2 / FiO2 78, требующим очень высокого положительного давления в конце выдоха (PEEP), до 20, при высоком FiO2 (80–100%). У нее был отрицательный результат на SARS-CoV-2 с ПЦР-ОТ с интервалом в 4 дня. В остальном вирусная панель была отрицательной. Следует отметить, что у нее развилась лимфопения с самым низким абсолютным числом лимфоцитов 0,3 тысячи / мкл. В течение недели у нее ухудшилась функция почек, и у нее развилась анурия, потребовавшая гемодиализа (ГД). По мере этого проводились дальнейшие исследования. Анализ мочи показал протеинурию (соотношение белок / креатинин мочи 2,84) и гематурию, а серологические исследования были положительными на антинуклеарные антитела (1: 2560), антидвухцепочечную ДНК и низкие уровни комплемента. Кроме того, у пациента были обнаружены антикардиолипиновые антитела, а также положительный антикоагулянт против волчанки. Все эти данные привели к диагнозу СКВ (22 балла по ACR / EULAR 2019) (Таблица 1 ). Таблица 1 Лабораторные значения Полноразмерный стол Во время пребывания в OSH она получала стероиды для пульса в течение 3 дней, 4 дня цефтазидим, ванкомицин, азитромицин и гидроксихлорохин. Затем ее перевели в нашу службу для оценки ЭКМО и более высокого уровня лечения. При поступлении она продолжила прием стероидов и прошла один сеанс плазмафереза в качестве терапии второй линии при тяжелых проявлениях СКВ. Кроме того, все еще оставалось высокое клиническое подозрение на COVID-19, и пациент был повторно протестирован в третий раз с помощью ПЦР-НААТ, который оказался положительным. Затем плазмаферез был прекращен из-за опасений возможного удаления антител, необходимых для адаптивного ответа на SARS-CoV-2. Ей было проведено поддерживающее лечение тяжелого ОРДС, включая пронацию в течение 3 дней. Она получила 1 дозу тоцилизумаба в рамках нашего больничного протокола по поводу тяжелой формы COVID-19 с повышенными маркерами воспаления. У нее также развилась тяжелая анемия и тромбоцитопения (соответственно надиры 5,4 г / дл и 32,000), которые считались многофакторными, которые разрешились при поддерживающей терапии и переливаниях крови. Затем у нее развились множественные ТГВ, На 17-й день госпитализации у нее произошла остановка электрической активности без пульса, и, к сожалению, она скончалась. Обсуждение Системная красная волчанка - это мультисистемное аутоиммунное заболевание, характеризующееся системным воспалением и повреждением тканей. Заболевание - это взаимодействие иммунной системы, гормонов и окружающей среды, а также генетическая предрасположенность [ 1 , 4 , 8 ]. Нашему пациенту был поставлен новый диагноз: СКВ, возможные APLS и сопутствующий COVID-19. На данный момент не зарегистрировано ни одного известного нам случая пациента с диагнозом COVID-19 и впервые возникшей СКВ, хотя были сообщения о связи между антифосфолипидным синдромом и COVID-19 [ 9 ]. В случае этого пациента наблюдалось совпадение результатов, соответствующих СКВ и COVID-19, таких как миоперикардит и легочная недостаточность. Предыдущие данные показали, что выпот в перикард часто встречается при СКВ, обнаруживается у 10–54% пациентов [ 10 ], в то время как при COVID-19 он встречается редко, о чем сообщается в отчетах [ 11 ]. Тампонада сердца встречается редко, но сообщается при обоих состояниях [ 12 , 13 , 14 , 15 ]. Кроме того, у нее была дилатация левого желудочка, снижение ФВ, общий гипокинез и повышение тропонина (пик 0,8 нг / дл), что в условиях перикардиального выпота, вероятно, указывает на миоперикардит, который может наблюдаться как при СКВ, так и при COVID-19 [ 10 , 16 ]. Легочные проявления распространены при СКВ, причем наиболее частым из них является плевральный выпот, которым страдают почти 50% пациентов в течение их жизни [ 17 ]. С другой стороны, при COVID-19 плевральный выпот встречается редко, примерно у 2% пациентов [ 18 ]. У пациента также была мультифокальная консолидация воздушного пространства на рентгенограмме грудной клетки, которую можно было увидеть у 34% пациентов с СКВ с легочными проявлениями [ 17 ]. Для сравнения, при COVID-19 этот метод визуализации показывает появление двусторонней пневмонии примерно у 70% пациентов [ 19 ]. Нашему пациенту не делали компьютерную томографию грудной клетки с высоким разрешением, результаты которой были бы полезны для дифференциации этих образований. Что касается демографии COVID-19, менее 1% пациентов, которым требовалось лечение в отделении интенсивной терапии, были моложе 20 лет, а около 5% были моложе 40 лет с неизвестной распространенностью аутоиммунных заболеваний [ 2 , 20 ]. Следует отметить, что у нашего пациента было 2 отрицательных ПЦР-теста на SARS-CoV-2 и положительный результат в третьем тесте, что можно объяснить зарегистрированной чувствительностью носоглоточного мазка, составляющей около 70%, и зависимостью оператора для адекватного сбора образцов [ 21 , 22 ]. Хотя мы не можем исключить, что она также могла заразиться COVID-19 во время госпитализации, литературы о заражении COVID-19 в больнице мало. Как правило, пациенты с СКВ подвергаются повышенному риску инфекций из-за дисфункции врожденной и адаптивной иммунной систем из-за развития аутоантител, иммунных комплексов и нарушения клиренса апоптотического и некротического материала [ 4 ]. В этом контексте COVID-19 вызывает устойчивый иммунный ответ. S-белок коронавируса связывается с клетками-хозяевами через ангиотензин-превращающий фермент 2, ACE2, сливается с мембраной и высвобождает вирусную РНК [ 23 ]. Рецептор ACE2 находится в нижних дыхательных путях, что приводит к воспалительной реакции в нижних дыхательных путях легких. Это вызывает последующее инициирование путей, которые могут активировать цитокины и хемокины, такие как IL-1, IL-2, IL-4, IL-7, IL-10, IFN-гамма и TNF-альфа [ 3 ,23 ]. Считается, что этот цитокиновый шторм является центральным в этом болезненном процессе, который приводит к острому респираторному дистресс-синдрому и полиорганной недостаточности [ 3 , 23 ]. Адаптивная иммунная система у пациентов с СКВ, как правило, нарушена и может быть дополнительно нарушена при заражении новым коронавирусом. Различные исследования показали повышенную аутореактивность хелперных Т-клеток, цитотоксических Т-клеток, дифференцировку В-клеток и продукцию аутоантител при СКВ [ 8 ]. Это приводит к нарушению выработки интерферона гамма, ИЛ-1, ИЛ-2 и ФНО-альфа, что ставит под угрозу ответ Th1-типа, который, как правило, более эффективен, чем ответ Th2 против вирусных инфекций [ 8 , 24]. Изменение выработки цитокинов при переходе от клеток Th1 к Th2 было описано при ВИЧ-инфекции, и это может быть потенциальным объяснением COVID-19, приводящим к возникновению аутоиммунного феномена и потенциально болезни. Предыдущие сообщения также обнаружили связь между вирусом Эпштейна-Барра, парвовирусом B19, ретровирусом и цитомегаловирусом и патогенезом аутоиммунных заболеваний [ 4 , 5 , 8 ]. Эти факторы могут объяснить, почему у пациента был тяжелый COVID-19 и неблагоприятный исход. Отметим, что и у матери, и у бабушки пациента была только легкая форма COVID-19. Кроме того, у пациента были обнаружены антитела к кардиолипину А, волчаночный антикоагулянт и тромбоцитопения. В отделении интенсивной терапии у нее развились множественные ТГВ, и ей начали принимать антикоагулянты. Эта клиническая картина вызвала беспокойство по поводу APLS. Хотя было невозможно выполнить модифицированные критерии Саппоро, поскольку пациент, к сожалению, скончался до 12 недель для повторного тестирования, возможны два объяснения. Во-первых, она могла разработать APLS в условиях SLE [ 25 ]. Во-вторых, известно, что транзиторные волчаночные антикоагулянты и антифосфолипидные антитела развиваются в условиях вирусных инфекций, и все большее количество литературы предполагает, что COVID-19 также может быть связан с этими данными [ 6 , 9 ]. Хотя недавние данные показали, что COVID-19 предрасполагает как к венозным, так и к артериальным тромбоэмболиям, точная патофизиология, связанная с этим состоянием гиперкоагуляции, неясна. Однако, по-видимому, существует тяжелое воспалительное состояние, которое вызывает не только опасную для жизни пневмонию, но и серьезное нарушение гемостаза [ 26 ]. В то время как изначально предполагалось, что пациенты подвержены гиперкоагуляции из-за острого диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), другие полагают, что причиной может быть глубокое нарушение гемостаза и эндотелиальная дисфункция [ 26 ]. В дополнение к этому, в серии случаев сообщалось, что COVID-19 был связан с антифосфолипидными антителами и тромбозом на нескольких сосудистых территориях [ 9]. Это может частично объяснить, почему у 31% тяжелобольных пациентов в отделениях интенсивной терапии с COVID-19 были обнаружены тромботические осложнения [ 27 ]. Было показано, что in vivo инфекционные агенты вызывают образование антифосфолипидных антител за счет молекулярной мимикрии между бактериями или вирусами и бета2-гликопротеином-I (например, его липид-связывающим сайтом), особенно у генетически предрасположенных пациентов, потенциально приводя к протромботическое состояние и истощение плода [ 28 , 29 ]. У этих пациентов могут быть как венозные, так и артериальные тромбы, чаще всего ТГВ нижних конечностей и ишемический инсульт [ 28 ]. Это может происходить либо за счет прямого образования тромбов, либо за счет активации эндотелиальных клеток, тромбоцитов и других клеток, активирующих каскад коагуляции [ 28]. Вирусы связаны с образованием антител против бета-2-гликопротеина, что может быть более тесно связано с характерными проявлениями APLS [ 6 , 29 , 30 ]. Тем не менее, это может частично объяснить множественные ТГВ у нашего пациента, а также повышенную частоту тромботических осложнений у пациентов с COVID-19, и может служить ориентиром для врачей, которые диагностируют и лечат будущие случаи с аналогичными тромбоэмболическими осложнениями. Кроме того, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, существует ли связь между антифосфолипидными антителами и гиперкоагуляцией при COVID-19, включая лучшее понимание того, как SARS-CoV-2 может вызывать образование этих антител у предрасположенных людей. Различные терапевтические подходы, нацеленные на цитокиновый шторм, такие как ингибиторы IL-6 и IL-1, кортикостероиды и ингибиторы JAK2, постулируются как возможные методы лечения пациентов с COVID-19 путем притупления дисрегулируемого иммунного ответа [ 31 , 32 , 33 ]. Пациентка получала стероиды в высоких дозах, так как у нее были показания для этого с точки зрения СКВ. Она также получала плаквенил и тоцилизумаб, которые на тот момент использовались как препараты сострадания. Дальнейшие исследования различных лекарств от COVID-19, действующих при синдроме высвобождения цитокинов, продолжаются, чтобы ответить, может ли это привести к лучшим результатам для пациентов. https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa1496/5913451 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7749645/ |