печень. ПЕЧЕНЬ. Патофизиология печени анатомофизиологические особенности печени Функции печени
 Скачать 53.55 Kb.
|
|
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ 1. Анатомо-физиологические особенности печени 1.1. Функции печени Метаболическая функция: поддерживает постоянство уровня белков, жиров и углеводов в крови, плазменных факторов свертывания крови, биологически активных соединений, гормонов. Экскреторная функция: из организма выделяются с желчью токсические соединения эндогенного и экзогенного просхождения (желчные кислоты, билирубин, холестерин, фосфолипиды, медь, лекарственные препараты, дериваты гормонов и биологически активных соединений) Барьерная функция: инактивация инфекционных и неинфекционных патогенных факторов, индуцирующих развитие нормергических и гиперергических воспалительных реакций, а также против различных токсических химических соединений экзогенного или эндогенного происхождения. Роль печени в белковом обмене 1. Поддержание постоянства содержания белков плазмы крови. Печень синтезирует все 100 % альбуминов крови и фибриноген; 75–90 % α‑глобулинов, около 50 % β‑глобулинов крови. У человека весом около 70 кг печень может ежесуточно синтезировать 12–18 г — альбуминов, около 2 г фибриногена. В печени синтезируются К-зависимые факторы свертывания крови: II (протромбин), VII (проконвертин), IX (антигемофильный глобулин В), X (протромбиназа) факторы свертывания крови. В то же время печень является источником К-независимых факторов свертывания крови: I, V, VIII (фибриногена, проакцелерина, антигемофильного глобулина А). В печени осуществляются и все этапы расщепления многих белков. 2. Поддержание баланса аминокислот. Печень обладает способностью сорбировать из кровотока аминокислоты, подвергать их дезаминированию и переаминированию, использовать в процессе синтеза различных плазменных, структурных и ферментных белков. В печени осуществляется синтез креатина из аргинина. 3. Обеспечение синтеза белков-ферментов. в печени образуются секреторные, индикаторные и экскреторные ферменты. 4. Инактивация аммиака. Аммиак в печени подвергается детоксикации с образованием мочевины. 5. В гепатоцитах происходят процессы синтеза сложных соединений белков с образованием гликолипидов, гликопротеидов, трансферрина, транскобаламина, церулоплазмина и др., а также процессы их катаболизма. Роль печени в углеводном обмене Печень поглощает большую часть всосавшихся в кишечнике углеводов, в частности галактозу и фруктозу, превращая их в гликоген. В печени происходят реакции гликонеогенеза, в процессе которых в гепатоцитах происходит синтез глюкозы из различных соединений неуглеводной природы, таких как лактат, глицерин, аминокислоты — глицина, аланина, серина и тд. Распад гликогена в печени происходит и гидролитически и фосфоролитически. Печень служит единственным поставщиком глюкозы в кровь. С обменом углеводов в печени тесно связан метаболизм глюкуроновой кислоты, необходимой для конъюгации плохо растворимых веществ (фенолы, билирубин), а также образования смешанных полисахаридов (гиалуроновая кислота, гепарин). Роль печени в липидном обмене В печени происходит синтез жирных кислот и их расщепление, а также образование кетоновых тел. Катаболизм жирных кислот осуществляется путем β-окисления. Кетоновые тела (ацетоуксусная, β-оксимасляная кислоты, ацетон) образуются почти исключительно в гепатоцитах. Печени участвует в метаболизме холестерина. Печень обеспечивает регуляцию уровня холестерина крови, поступающего с пищей и синтезируемого в других органах и тканях (кишечнике, кожи и т.д.), экстрагирует излишки холестерина из крови и метаболизирует его. Печени участвует в обмене фосфолипидов (фосфатидов). Для синтеза фосфатидов необходимы так называемые липотропные вещества (холин, метионин, витамин В12). Печень регулирует переваривания и всасывания жиров в кишечнике. С помощью желчи происходит всасывание солей кальция, активируется гидролиз белков и углеводов, повышается скорость абсорбции питательных веществ на микроворсинках энтероцитов. Желчеобразующая функция печени Одной из важных функций гепатоцитов является образование и секреция желчи. Образование желчи происходит непрерывно, но интенсивность желчеобразования в течение суток различна и определяется множеством факторов (прием пищи, ее состав, характер портального кровообращения и др.). Вне пищеварения желчь переходит в желчный пузырь. Основная роль желчи заключается в следующем: 1) участие в процессах переваривания и всасывания жиров и веществ липидного происхождения; 2) участие в нейтрализации кислого желудочного содержимого, поступаю- щего в двенадцатиперстную кишку; 3) в составе желчи экскретируются конечные продукты обмена (холестерина, гемоглобина, лекарственные вещества и др); 4) желчь выполняет бактерицидную функцию; 5) в составе желчи содержаться вещества стимулирующие образование ферментов тонкого кишечника; 6) желчь обеспечивает моторику кишечника, следовательно, перемешивание пищевой массы, ее передвижение и полноценную обработку ферментами. Антитоксическая функция печени Инактивация гормонов. Печень играет ключевую роль в метаболизме гормонов, в ней разрушаются стероидные гормоны, тироксин, АДГ, альдостерон, эстрогены и инсулин. Обезвреживание продуктов гниения аминокислот. Продукты декарбоксилирования лизина и орнитина — кадаверин и путресцин выделяются с мочой в неизменном виде. Крезол и фенол, образующиеся при распаде тирозина, скатол и индол — при распаде триптофана, всасываются из кишечника в кровоток и в основном задерживаются в печени. Метаболизм лекарственных веществ. Включает окислительные превращения, катализируемые микросомальными оксидазами с невысокой степенью специфичности. Обмен витаминов Печень является основным депо витаминов А, D, К, РР, в ней содержатся в большом количестве витамины С, В1, В2, В12, фолиевая кислота и др. Пигментный обмен 2. Печеночная недостаточность ПН — патологическое состояние, характеризующееся или едва уловимыми структурными, функциональными сдвигами со стороны гепатоцитов и соответственно определенными обратимыми метаболическими расстройствами, или прогрессирующими, нередко тяжелыми, изменениями структуры и функции гепатоцитов, проявляющееся всей совокупностью метаболических расстройств и синдромов вплоть до развития печеночной энцефалопатии. В зависимости от характера клинических проявлений ПН может носить острый (фульминантный) или хронический характер, быть компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной. Острая печеночная недостаточность развивается в результате массивного некроза гепатоцитов, вызванного различными причинами (молниеносные формы острого вирусного или алкогольного гепатита, действие лекарственных препаратов, пищевых и промышленных ядов, септические состояния, эндотоксикоз, острая гипоксия). Хроническая печеночная недостаточность развивается при прогрессировании хронических заболеваний печени (цирроз, гепатит), а также при опухолевом процессе в печени, тромбозе и склерозе сосудов печени. Формы печеночной недостаточности в соответствии с пусковыми механизмами развития: 1. Печеночноклеточная форма, характеризующаяся первичным повреждением гепатоцитов под влиянием экзогенных или эндогенных факторов бактериальной, токсической или иммуноаллергической природы. Альтеративные изменения гепатоцитов проявляются в виде дегенерации или некроза, развивающихся. Морфологически дегенеративные изменения характеризуются набуханием клеток, уменьшением числа внутриклеточных органелл, дилатацией цистерн эндоплазматического ретикулума, нарастающей дегрануляцией цитоплазмы или усиливающейся эозинофилией, уплотнением структуры органелл. Печеночноклеточная форма недостаточности может носить наследственный характер, быть генетически обусловленной вследствие дефекта ферментов метаболизма белков, жиров, углеводов, гликозаминогликанов, желчных кислот, желчных пигментов. Врожденные дефекты ферментов гепатоцитов могут приводить к развитию болезней накопления, например гликогенозов, липидозов. При врожденной гипофибриногенемии возникает скопление фибриногена в эндоплазматической сети гепатоцитов. При гемохроматозе происходит накопление железа в сидеросомах гепатоцитов и макрофагов, а также в просвете желчных капилляров. Отложение в гепатоцитах кристаллических гранул и включений, содержащих медь, наблюдается при болезни Вильсона-Коновалова. К этиологическим факторам, вызывающим развитие приобретенной печеночноклеточной формы недостаточности в основном относят ксенобиотики: промышленные яды, пестициды, лекарственные препараты, пищевые добавки, красители и т.д. Избирательной гепатотоксичностью обладают продукты превращения нефти, ароматические углеводороды, соли тяжелых металлов, спирты, фенолы, токсины растительного происхождения. Различают облигатные и факультативные гепатотоксины. Облигатные гепатотоксины вызывают необратимые некротические изменения гепатоцитов (токсины бледной поганки). Факультативные гепатотоксины в процессе биотрансформации преобразуются в высокотоксичные соединения. К их числу относятся четыреххлористый углерод, полициклические ароматические углеводороды. В настоящее время известно более 300 лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическим действием, среди них хлороформ, аминазин, бруфен, индометацин, парацетамол, сульфаниламиды, ПАСК, эритромицин, фуросемид и др. Развитие печеночноклеточной недостаточности может быть следствием патогенного действия микроорганизмов (вирусов, бактерий, простейших. 2. Первично холестатическая форма за счет обтурации желчевыводящих путей или развития дискинезий. Причинами первично холестатической формы печеночной недостаточности (внепеченочный холестаз) являются камни желчевыводящих путей или стриктуры, опухоли головки поджелудочной железы, желчного протока, сфинктера Одди, нарушения вегетативных нервных влияний на желчевыводящие протоки, приводящие к нарушению оттока желчи. Вслед за внепеченочным холестазом, если он быстро не устраняется, развивается печеночноклеточная недостаточность. 3. Первично вазогенная форма В основе лежит нарушение кровоснабжения печени, развитие гипоксии с последующими типовыми вторичными метаболическими расстройствами: развитием ацидоза, активацией процессов липопероксидации, активацией лизосомальных гидролаз, дестабилизацией биологических мембран и соответственно нарушением структуры и функции гепатоцитов. Нарушения печеночного кровотока могут быть связаны с системными и локальными сдвигами. Системные расстройства гемодинамики имеют место при сердечной недостаточности, легочной недостаточности, вазогенном, кардиогенном, гиповолемическом шоке, коллапсе и т.д. Причиной локальных нарушений кровообращения в печени может быть развитие тромбоза, эмболии, кровоизлияний, коарктаций в системе печеночной артерии, воротной вены, печеночной вены и в синусах. Одной из распространенных форм нарушения кровотока в печени является портальная гипертензия— повышение давления в бассейне воротной вены, вызванное нарушением кровотока различной локализации — в портальных сосудах, печеночных венах и нижней полой вене. 2.1.Печеночная кома Развивается как финальный этап тяжелой тотальной декомпенсированной формы печеночной недостаточности. Выделяют два варианта развития печеночной комы в соответствии с инициирующими патогенетическими факторами: шунтовый и печеночноклеточный. В основе шунтовой печеночной комы лежат желчно-билиарный цирроз и развитие портальной гипертензии. Последняя ведет к развитию портокавальных анастомозов при участии пищеводных, геморроидальных, пупочных вен, по которым значительная часть крови «сбрасывается» в общий кровоток, минуя печень. При этом портальная кровь, содержащая большое количество не инактивиpованных в печени токсических соединений эндогенного происхождения, поступает в системы нижней полой вены, приводя к общей интоксикации. В случае развития шунтовой печеночной комы значительная часть гепатоцитов может сохранять свою функцию, в частности желчеобразовательную и желчевыделительную, в связи с чем желтуха может отсутствовать или быть слабовыраженной. Степень интоксикации при шунтовой коме в значительной мере опpеделяется характером питания. Пища, богатая белком, приводит к выраженной интоксикации за счет всасывания токсических продуктов распада белка и поступления их в общий кровоток, среди них следует отметить аммиак, путресцин, кадаверин, метионин и др. Печеночноклеточная кома возникает при массивном некрозе паренхимы печени, когда существенно снижается ее гомеостатическая и барьерная функции. Механизмы развития печеночноклеточной комы: 1. Нарушение метаболизма аминокислот и белков, увеличение в крови свободного аммиака. Избыток аммиака повреждает клетки органов и тканей, угнетает ферментативные реакции, в частности ц.Кребса, что приводит к дефициту АТФ. Ароматические аминокислоты в избытке накапливаются в крови, проникают через гистогематический барьер, вызывая нарушения структуры и функции ЦНС. Одновременно нарастает поступление в кровь из кишечника высокотоксических продуктов распада аминокислот (индола, скатола, фенола), а также гнилостного разложения белков — путресцина, кадаверина. 2. Нарушение метаболизма липидов, увеличение концентрации в крови и тканях жирных кислот с короткой цепью, образующихся в кишечнике под влияниеммикрофлоры, (бутановая, валериановая, капроновая, каприловая кислоты). Жирные кислоты с короткой цепью оказывают прямое токсическое воздействие на нейроны и синапсы, блокируя трансмембранный перенос ионов и проведение импульса, ингибируют два основных пути утилизации аммиака (синтез мочевины и активность глутаминовй дегидрогеназы), что приводит к увеличению уровня аммиака и возрастанию его токсических эффектов. Нарушение процессов эстерификации холестерина и его синтеза сопровождается нарастанием уровня уксусной кислоты, обладающей в больших концентрациях цитотоксическим действием. 3. Нарушения метаболизма углеводов, недостаточность синтеза и запасов гликогена, что при тяжелых формах патологии может проявиться развитием гипогликемии. 4. Избыточное накопление водородных ионов в крови. В связи с этим одним из частных видов нарушений метаболизма является развитие негазового ацидоза при печеночноклеточной форме недостаточности. 5. Развитие внутрипеченочного холестаза и избыточному поступлению в кровоток желчных кислот и билирубина, обладающих в больших концентрациях церебротоксическим действием. 2.2. Метаболические и функциональные проявления недостаточности белкового обмена в печени Нарушения белкового обмена характеризуются прежде всего снижением белковосинтетической функции печени в результате подавления активности мембраносвязанных ферментов, нарушения контакта рибосом с эндоплазматическим ретикулумом вследствие редукции мембран. Одним из ведущих признаков недостаточности синтеза белков в печени является гипоальбуминемия. В условиях нормы все альбумины плазмы крови синтезируются гепатоцитами, период их полураспада составляет 7–26 дней. В связи с этим гипоальбуминемия проявляется спустя 1–2 недели с момента развития печеночной недостаточности. Снижение уровня альбуминов ярче всего выражено при хронических формах патологии, так как при остром процессе регенерация печеночных клеток достаточно активна и обеспечивает быстрое восполнение клеток, активно синтезирующих альбумины. Характерной особенностью печеночноклеточной формы недостаточности является поликлональная гаммапатия, проявляющаяся увеличением содержания в сыворотке крови IgА, IgG, IgМ. Вышеизложенное определяет развитие диспротеинемии — состояния, характеризующегося нарушением равновесия между альбуминами и глобулинами в сторону преобладания глобулинов. В норме соотношение альбуминов к глобулинам колеблется от 1,6 до 3,0, при печеночной недостаточности оно становится ниже 1,5. Повышение содержания γ‑глобулинов отражает активность гуморального звена иммунитета. Отмечено увеличение уровня γ‑глобулинов до 40 % и выше на фоне развития хронического гепатита, цирроза печени. Содержание α‑глобулинов, синтезируемых в основном гепатоцитами, при печеночной недостаточности может снижаться, оставаться неизменным, в некоторых случаях увеличиваться. Уровень β‑глобулинов, как правило, повышается при всех патогенетических вариантах недостаточности печени, характеризующихся холестазом. Характерной особенностью нарушения белковосинтетической функции поврежденной печени является синтез белков глобулиновых фракций с несколько измененными физико-химическими и иммунологическими свойствами – парапротеинемия. Развитие диспротеинемии и парапротеинемии ведет к снижению устойчивости коллоидной системы крови. Количественные и качественные изменения состава протеинов крови при печеночной недостаточности выявляются с помощью осадочных проб. При различных формах печеночной недостаточности развивается гипокоагуляция различной степени выраженности, в основе которой лежат несколько патогенетических механизмов: 1. Снижение синтеза белков — прокоагулянтов. Это относится, в первую очередь, к дефициту синтеза К-зависимых плазменных факторов свертывания крови. При более тяжелых формах патологии возникает недостаточность синтеза и витамин К-независимых факторов, в частности фибриногена. 2. Дефицит плазменных факторов свертывания крови обусловлен и их избыточным потреблением в связи с развитием тромбогеморрагического синдрома. 3. Синтез аномальных плазменных белков с прокоагулянтной активностью. Нарушение метаболизма аминокислот, аммиака. При повреждении печеночной паренхимы затрудняется энергозависимый процесс синтеза мочевины из аммиака, содержание ее в крови снижается, а уровень аммиака начинает нарастать. При тяжелых нарушениях функций печени нарушается процесс дезаминирования аминокислот, что приводит к увеличению концентрации азота аминокислот в сыворотке крови (гипераминоацидемии) и гипераминоацидурии. Дизаминоацидемия обусловлена нарушением метаболизма аминокислот с разветвленной боковой цепью и ароматических аминокислот в гепатоцитах, мышечной и других тканях. При печеночной недостаточности усиливается использование в тканях аминокислот с разветвленной цепью, в то же время нарушаются утилизация и инактивация в печени ароматических и сульфатированных аминокислот, что приводит к уменьшению соотношения аминокислот в крови. Признаки недостаточности печени в обмене белков и азотсодержащих небелковых продуктов: 1. Гипоальбуминемия, приводящая к гипоонкии и усилению транссудации жидкости в ткани; 2. Снижение синтеза плазменных витамин К-зависимых и витамин К‑независимых факторов свертывания крови, обуславливающее развитие геморрагического синдрома. 3. Развитие диспротеинемии за счет гипоальбуминемии, гипергаммаглобулинемии и в ряде случаев — гипербетаглобулинемии, что проявляется ускорением СОЭ и выявляется осадочными пробами. 4. Развитие парапротеинемии, т.е. появление грубодисперсных белков с несколько измененными физико-химическими и иммунологическими свойствами. 5. Подавление реакции дезаминирования, переаминирования, сульфатирования аминокислот в печени, подавление утилизации аммиака в реакциях синтеза мочевины в орнитиновом цикле. 6. Развитие гипераминоацидемии, гипераминоацидурии, дисаминоацидемии. 7. Снижение уровня мочевины в крови. 8. Недостаточность использования метионина в реакциях переметилирования, активация образования из метионина метилмеркаптана, токсического соединения, удаляемого с выдыхаемым воздухом и дающего характерный печеночный запах. 9. Преимущественная утилизация в тканях аминокислот с разветвленной боковой цепью, избыточное накопление в крови ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана), серусодержащих аминокислот (метионина, цистеина), проникновение их через гематоэнцефалический барьер, развитие церебротоксического действия, образование ложных нейротрансмиттеров в процессе альтернативных путей метаболизма ароматических кислот. 10. Избыточное накопление в крови аммиака, усиление его детоксикации в реакциях синтеза глутамина при взаимодействии с глутаминовой кислотой, снижение уровня глутаминовой кислоты в центральной нервной системе, являющейся нейротрансмиттером, и возрастание глутамина — центрального депрессанта. 2.3. Метаболические признаки недостаточности углеводного обмена в печени Печень играет ведущую роль в поддержании постоянства содержания глюкозы в крови за счет динамического равновесия процессов гликогенеза, глюконеогенеза, гликолиза и гликогенолиза. При повреждении паренхимы печени, прежде всего, нарушается глюкостатическая функция. Это обусловлено тем фактом, что гликогенез является энергозависимым процессом. Удлинение цепи гликогена на одну молекулу глюкозы требует расхода одной молекулы АТФ и УДФ. Развитие деструктивно-воспалительных процессов гепатоцитов, нарушение оксигенации и трофики печени при различных формах патологии инфекционной и неинфекционной природы, нарушение гормонального баланса, кислотно-основного состояния сопровождаются набуханием митохондрий. При набухании митохондрий нарушается пространственная ориентация дыхательных ферментативных ансамблей на внутренней мембране митохондрий, разобщаются процессы окислительного фосфорилирования и дыхания, возникает дефицит АТФ, подавление всех энергозависимых реакций, в том числе и гликогенеза. В этих случаях нагрузка глюкозой приводит к появлению длительной диабетоидной гипергликемической кривой, а вне нагрузки глюкозой или приема пищи в связи с истощением запасов гликогена возможно возникновение гипогликемии. Пораженная печень теряет способность трансформировать гликоген и другие субстраты в реакциях гликонеогенеза, что приводит к избыточному накоплению в крови, тканях и паренхиме печени молочной, пировиноградной, жирных кислот, кетокислот, аминокислот. Для печеночной недостаточности характерно также нарушение окисления глюкозы в пентозном цикле и соответственно развитие дефицита рибозофосфатов, а также НАДФН2, что приводит к недостаточности антиоксидантных систем. Нарушение трансформации пировиноградной кислоты в гликоген и окисление ее в цикле трикарбоновых кислот при печеночной недостаточности приводит к активации альтернативных механизмов ее метаболизма с образованием токсических соединений — ацетона и бутиленгликоля. 2.4. Метаболические и функциональные признаки недостаточности жирового обмена в печени Недостаточность желчевыделительной функции печени, развитие внепеченочного и внутрипеченочного холестаза сопровождается нарушением пристеночного и полостного пищеварения жиров. Таким образом, в связи с ограничением поступления желчи в кишечник возникает не только нарушение гидролиза и всасывания жиров, но и жирорастворимых витаминов — А, D, Е, К с возникновением симптоматики соответствующих форм авитаминоза. |