Перспективы терапии ВЗК (доклад). Перспективы терапии взк
 Скачать 29.74 Kb.
|
|
Перспективы терапии ВЗК Сегодня многие, не только медицинские работники, но и представители общественности, в разных форматах и на разных площадках, говорят о роли и значимости ВЗК для современного здравохранения. Демонстрирую этот слайд исключительно для того, чтобы показать свою приверженность этому тренду. Да, бузусловно, достигнуто многое. Изучены особенности клинических проявлений заболеваний, наметился прогресс в диагностике и т. Д. Однако причины и механизмы развития этих заболеваний до конца не познаны. Большинство авторов авторов сходится во мнении, что это результат сложного взаимодействия генетических, средовых и микробнов факторов. Конечный результат нарушение иммунного ответа на собственную микрофлору. Генетика Вот так выглядят результаты геномных исследований у пациентов с ВЗК. В 2012 г. было обнаружено 163 измененных нуклеотидных полиморфизмов, а в 2017 г. - уже 235 . Предполагается, что в самое ближайшее время список мутантных геннов существенно расширится. Следовательно, существует запрос высшей матери на изменения генетического аппарата человека. Выводы делать Вам. Одним из самых ярких результатов проведенной работы заключался в том, что 110 из 163 локусов были общими между ЯК и БК и только 30 локусов непосредственно ассоциировались с БК и 23 – с ЯК. Это подтверждает тот факт, что наследственная предрасположенность по БК может приводить к повышенному риску возникновения ЯК, и наоборот. Другой непосредственный вывод - 70% генных полиморфизмов, выявляемых при ВЗК, ассоциируются с другими аутоиммунными и инфекционными заболеваниями и, в особенности, к предрасположенности к туберкулезу и проказе. Иными словами, складывается впечатление, что иммунная система, ассоциированная с кишечником, при ВЗК реагирует с собственной микробиотой как с инфекционными возбудителями туберкулеза и проказы. Это может оживить дискуссию о роли этих организмов в развитии ВЗК. Однако генные мутации обьясняют только 20% причин возникновения ВЗК. Патофизиология. Если существует генная мутация, то существует и аномальный белок – продукт этого гена. Поиск индуцирующих геномом аномальных белков привел к пониманию важнейших патофизиологических механизмов, ведущих к развитию ВЗК. Ими явились: Хорошо уже известный Вам первый ген БК NOD2/CARD15 (локус 1 ВЗК, расположенный на 16 хромосоме) с тремя вариантами нуклеотидных полиморфизмов – R702 W, G908R и L1007f\s (17, 29). Наличие мутантного гена NOD2/CARD15 увеличивает риск развития БК в популяции в 20-40 раз (46). На клиническом уровне наличие этого гена ассоциируются со стенозирующим поражением тонкой кишки и увеличением потребности в хирургическом лечении. Продукт гена CARD15 представляет собой цитозольный белок, который экспрессируется преимущественно на макрофагах и дендритных клетках, а также в большом количестве в клетках Паннета. Этот белок связывается с мурамилдипептидом (МДП), компонентом грамположительных и грамотрицательных бактерий, что приводит к активизации сигнальных путей, опосредованных нуклеарным фактором kB (NFkB). NFkB является основным транскрипционным регулятором выработки провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли (ФНО). Нарушения процессов аутофагии. В 2016 г. Нобелевская премия по физиологии или медицине присуждена японскому ученому Есинори Осуми (Yoshinori Ohsumi). Открытия автора привели к новой парадигме в нашем понимании фундаментальной важности аутофагии для множества физиологических процессов, таких как адаптация к голоду, ответ на бактериальную и вирусную инфекцию, стресс и др. Лауреат и его коллеги стали первыми учеными, которые смогли идентифицировать гомологи ATG у млекопитающих. В 2007 г. был идентифицирован первый нуклеотидный полиморфизм гена ATG16L1 и несколько позже – полиморфизм генов IRGM и LRRK2, которые ассоциировались с развитием БК. Полагают, что продукт гена ATG16L1 является белком-регулятором и главным образом отвечает за образование аутофагосомы. Роль нуклеотидных полиморфизмов генов IRGM и LRRK2 менее ясна. Функции аутофагии: Сейчас учёные всего мира тестируют лекарственные препараты, которые смогут направленно воздействовать на процессы аутофагии при ВЗК. Это фундаментальным образом может изменить наш подход к лечению пациентов с ЯК и БК. Нарушения цитокиновой оси ИЛ-23\Т17 Открытие Harrington и соавт. в 2005 г. Th17-клеток существенно расширило знание о патогенезе многих воспалительных и инфекционных заболеваний. После многочисленных экспериментов стало очевидно, что Th17-клетки и их цитокины ассоциированы с различными аутоиммунными и воспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз, псориаз, воспалительные заболевания кишечника, которые ранее рассматривались как Тh1-зависимые заболевания. Дендритные клетки, продуцирующие большое количество ИЛ-1β и ИЛ-6, достаточны для дифференцировки Th17-клеток. Th17-клетки продуцируют лишь 2 представителя этого семейства — ИЛ-17А и ИЛ-17F. Семейство цитокинов ИЛ-17 включает в себя 6 членов — ИЛ-17А, ИЛ-17В, ИЛ-17С, ИЛ-17D, ИЛ-17Е (или ИЛ-25) и ИЛ-17F. Гиперэкспрессия ИЛ-17А приводит к массивной нейтрофилии в периферической крови и повышению предшественников нейтрофилов в селезенке. Кроме того, ИЛ-17А охарактеризован также как цитокин-индуцирующий цитокин, проявляя свои провоспалительные функции за счет способности к стимуляции и высвобождению вторичных цитокинов и хемокинов, оказывая свои биологические свойства на различных типах клеток. Полиморфизм гена рецептора IL23. Показано, что IL-23, взаимодействуя с рецепторами IL-23R, расположенных на лимфоцитах Th-l7, стимулирует их рост и дифференцировку, а также секрецию IL-17. Кроме того, рецепторы IL-23R экспрессируются на множестве других клеток и могут непосредственно активировать популяцию макрофагов, естественных клеток убийц, моноцитов и дендритных клеток, которые также секретируют IL-17. Созданы и отдельные научные сообщества, рассматривающие эту проблематику. Бесспорно, это новый шаг в организации оказания помощи этой категории больных, поскольку генерируются рекомендации. Но мы лекари, и должны лечить конкретного больного. С какими проблемами мы при этом сталкиваемся? Терапия ГКС. ГКС, даже в эпоху биологической терапии, были и остаются весьма привлекательными средствами в лечении ВЗК. Доступность и дешевизна противостоят их побочным эффектам. По результатам эпидемиологических исследований последних лет, через 10 лет от начала заболевания ВЗК (в независимости ЯК или БК) воздействию ГКС, порой неоднократному, подвергается примерно 2\3пациентов. При этом высокие дозы гормонов (3000 мг\курс) получает 21% больных. Более того, через 5 лет от начала заболевания нет существенных различий в приеме ГКС между пациентами, кто получал и кто не получал иммуномодуляторы. Основные проблемы: это развитие гормонорезистентности и гормонозависмости и ГКС не используются для поддержания ремиссии. Какие дозы? В нынешних рекомендациях нам предлагают при тяжелых формах ВЗК назначать преднизолон в дозе 75 мг. Еще в 2000 г. мы предлагали назначать преднизолон в дозе …… А как назначить дозу 75 мг (15 таблеток преднизолона) пациенту весом 40 и 80 кг, я не понимаю. Хорошие новости. На рынке появилась новая форма топикального ГКС –буденоносид с технологией ММХ. В последние годы на фармацевтическом рынке появилась пролонгированная форма препарата - будесонид ММХ (кортимент). Благодаря технологии ММХ достигнута целенаправленная доставка будесонида по всей длине толстой кишки, что подтверждается результатами радиоизотопных исследований. Взаимодействуя с химусом толстой кишки образуется вязкая гелевая масса, тесно соприкасающаяся с участками эрозивно-язвенных поражений толстой кишки. ; системная биодоступность составляет всего лишь 9 - 12% и, следовательно, препарат не обладает выраженными системными эффектами. Клиническая эффективность и безопасность буденосида ММХ при легких и среднетяжелых формах ЯК подтверждена в двойных слепых рандомизированных исследованиях (CORE I и CORE I1). Цитостатики. Главный недостаток, это медленное развитие клинического эффекта: самый быстрый из них метотрексат реализует свой лечебный потенциал только к концу второго месяца приема препарата Вместе с тем, комплексная терапия ВЗК с использованием тиопуринов, в тех случаях когда они показаны, в независимости от того на ранних или на поздних этапах терапии они назначены, позволяет у 2\3 пациентов достичь полную клинико-эндоскопическую ремиссию, хотя 1\3 пациентов все еще потребуется проведение лечения препаратами биологической терапии. Представлены доказательства, что использование иммунодепрессантов у пациентов с БК на момент постановки диагноза не изменяет естественную эволюцию заболевания. Азатиоприн эффективен на ранних стадиях перианальной болезни Крона. Различный цитокиновый профиль БК на ранних и поздних стадиях заболевания (более высокие уровни IL12, гамма- IFN и экспрессии IL12R на ранних стадиях, чем в последующие годы) Комплексная терапия ВЗК с использованием тиопуринов является более эффективной на поздних этапах развития заболевания Как долго? Exit Strategis – Большинство авторов полагают, что этот период должен составлять 3-4 года после достижения полной клинико-эндоскопической ремиссии. С другой стороны, как констатируют те же авторы, опираясь на опыт трансплантологов, этот период может быть более продолжительным. Препарата биологической терапии. Они Вам хорошо известны. Антила к ФНО-альфа. Это уже не один препарат, а серия. Об этом несколько позже. Препараты из группы, блокирующих интегрины. Моноклональные антитела против субъединицы p40 (общей для ИЛ-23 и ИЛ-12). Препарат - Ustekinumab. И в ближайшее время на рынке появится ингибиторы янус-киназы для лечения ЯК. Новым и весьма привлекательным направлением в терапии ВЗК является разработка антител против интегринов . Первым препаратом из этой серии, одобренным FDA для лечения пациентов с БК, явился натализумаб. Препарат представляет собой рекомбинатные гуманизированные антитела IgG4 против интегрина альфа4, бетта 1. Последний экспрессируется на поверхности лейкоцитов и в процессе взаимодействия с молекулами клеточной адгезии (MAdCAM-1, VCAM-1) слизистой оболочки кишечника и гематоэнцефалического барьера обуславливает миграцию лейкоцитов в ткани кишечника и головной мозг. При введении препарата достигается эффект торможения миграции лейкоцитов из сосудистого русла в ткани кишечника и головной мозг с подавлением воспалительной реакции. Отсюда становится понятной его клиническая эффективность при рассеянном склерозе. В плане заживления СОТК инфликсимаб также оказался лучшим из этой серии препаратов, превосходя по своей эффективности и веедолизумаб и тофацин…. А что же в будущем? Заглянем за горизонты так на лет 5-10 вперед. А здесь нас ожидают новые открытия. Признание роли микрофлоры, заселяющей или колонизирующей наш организм, как надорганизменного регулятора, акцентирует новые аспекты в терапии ВЗК. Большинство авторов сходится во мнении, что уменьшение стабильности и видового многообразия кишечной флоры, это и есть главный фактор развития хронического в кишечнике, повышения проницаемости кишечного барьера со всеми вытекающими последствиями. Уже На сегодняшний день многолетняя стабильность и устойчивочть микрофлоры кишечника рассматриваются не только как предикторы общего здоровья и активного долголетия, но и как будущие приоритеты персонализированной терапии. В этой связи потенциальные терапевтические мероприятия такие как персонализированные пре- и пробиотики, ФТМ, диетические вмешательства могут быть использованы для изменения микробиома кишечника и его влияния на организм хозяина в целом. Спасибо за внимание. |