Интерстициальные заболевания легких. По мнению большинства исследователей, классификация изл, применяемая во взрослой практике 2, не может быть использована у детей 35. Признанные специалисты по изл у детей E. L. Fan и L. Langston еще в 2002 г
 Скачать 26.26 Kb.
|
|
Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ, синонимы: диффузные заболевания легких, диффузные паренхиматозные болезни легких) являются гетерогенной группой болезней, при которых в патологический процесс в первую очередь вовлекаются альвеолы и периальвеолярный интерстиций, что приводит к нарушению газообмена, рестриктивным нарушениям вентиляционной функции легких и диффузным интерстициальным изменениям, выявляемым при рентгенологическом исследовании. Вместе с тем при ИЗЛ наряду с интерстицием в патологический процесс вовлекаются и другие легочные структуры (паренхима, дыхательные пути, кровеносные и лимфатические сосуды). По мнению большинства исследователей, классификация ИЗЛ, применяемая во взрослой практике [2], не может быть использована у детей [3−5]. Признанные специалисты по ИЗЛ у детей E.L. Fan и L. Langston еще в 2002 г. опубликовали обзорную статью с красноречивым названием: «Педиатрические интерстициальные заболевания легких: дети ― не маленькие взрослые» [3]. Речь идет о существенных различиях в формах, течении, а также гистологических особенностях, прогнозе ИЗЛ у детей и взрослых. Например, самая частая форма ИЗЛ у взрослых ― идиопатический фиброзирующий альвеолит, или идиопатический фиброз легких, если и встречается у детей, то только в подростковом возрасте [6−8]. В свою очередь, такие формы ИЗЛ у детей, как нейроэндокринная гиперплазия младенцев и легочный интерстициальный гликогеноз, диффузные нарушения развития и роста легкого, описанные в последнее десятилетие, не свойственны взрослым [4, 5]. В детской популяции чаще удается установить этиологию болезни; для них характерны семейные формы заболеваний, а прогноз в целом лучше, чем у взрослых. Эпидемиология. Интерстициальные заболевания легких являются редкой патологией: имеются лишь единичные сообщения о распространенности ИЗЛ у детей. Считается, что их истинную частоту определить очень трудно, т.к. многие случаи остаются нераспознанными вследствие сложности диагностики. В исследовании, выполненном в Англии в 1995−1998 гг., частота ИЗЛ у детей в возрасте 0−16 лет составила 3,6 на 1 000 000, при этом в исследование не вошли больные со специфическими заболеваниями, характерными для младенцев, такими как нейроэндокринная гиперплазия, легочный интерстициальный гликогеноз, а также ИЗЛ, связанные с дефектами синтеза белков сурфактанта. В США и Канаде за пятилетний период (c 1999 по 2004 г.) диагноз ИЗЛ, подтвержденный биопсией, был поставлен 187 больным в возрасте до 2 лет, из них у 68% болезнь соответствовала классификационной категории «ИЗЛ, превалирующие у младенцев». В настоящее время полагают, что ИЗЛ встречаются в любом возрасте, но у детей они не менее чем в половине случаев связаны с периодом новорожденности и первыми годами жизни. Согласно проведенным исследованиям, эта патология чаще отмечается у мальчиков, примерное соотношение больных мальчики / девочки ― 60:40 [11, 18, 19]. В детском возрасте нередко наблюдаются семейные формы ИЗЛ: по данным A. Clement и соавт., 7% детей с ИЗЛ были кровными родственниками, 10% ― близнецами [11]. Классификация Существуют различные классификации ИЗЛ у детей [5, 15, 16]. Последняя из них была предложена экспертами Американского торакального общества (American Thoracic Society, ATS) в 2013 г. [17]. Согласно данной классификации (табл. 1), ИЗЛ у детей подразделяются на заболевания, наиболее распространенные в младенчестве, неспецифичные для младенцев, т.е. встречающиеся в любом возрасте, и неклассифицируемые случаи. Систематизированная схема ИЗЛ у детей старшего возраста в большой степени сходна с классификацией, используемой у взрослых [15, 16]. Этиология. Различна: вирусы, паразиты, свободный кислород, аэрополлютанты, лекарственные вещества. Около половины заболеваний относятся к заболеваниям неясной этиологии. Патогенез. Патологический процесс запускается поврежденными альвеолоцитами и характеризуется миграцией и пролиферацией фибробластов и миофибробластов, угнетением апоптоза миофибробластов и повышением активности цитокинов, стимулирующих пневмофиброз. К данным цитокинам относятся трансформирующий фактор роста β1, фактор некроза опухоли α, фактор роста тромбоцитов, инсулиноподобный фактор роста. В результате происходит нарушение архитектоники внеклеточного матрикса, деструкция базальной мембраны, стимуляция ангиогенеза и фиброза [1, 11, 12]. У детей раннего возраста эти процессы происходят в развивающемся легком, поэтому клиническая картина резко отличается от таковой в других возрастных группах [11, 13, 14]. Начало болезни у детей часто бывает постепенным, сопровождается незначительными симптомами, и пройдет много времени, прежде чем будет установлен правильный диагноз. Нередко ИЗЛ диагностируются в той стадии болезни, когда превалируют симптомы дыхательной недостаточности, и ремоделирование легочной ткани уже значительно выражено [20]. Поздняя диагностика связана как с редкостью патологии, неосведомленностью клиницистов по этой группе болезней, так и с тем, что многочисленные заболевания, входящие в группу ИЗЛ, практически не имеют патогномоничных симптомов. Для диагностики нозологических форм, относящихся к ИЗЛ, большое значение имеет тщательный сбор и осмысленный анализ анамнестических данных. Начало болезни сразу после рождения с симптомов дыхательной недостаточности, особенно у детей, родившихся в срок, предполагает диффузные нарушения развития и роста легких, легочный интерстициальный гликогеноз или дефект белков сурфактанта (SP-Bили АВСА3) [16, 21, 22]. Недоношенность, врожденные пороки сердца и других органов, синдром Дауна и прочие хромосомные аномалии ассоциируются с альвеолярной симплификацией и нарушением развития легкого как причинами имеющихся респираторных симптомов [16]. Дыхательные нарушения в первые дни и недели жизни в сочетании с врожденным или транзиторным гипотиреозом, отставанием в физическом развитии, судорожным синдромом бывают обусловлены врожденным синдромом мозг–щитовидная железа–легкие, могут быть результатом делеции или мутации гена NKX2.1 [16, 23, 24]. Признаки бактериального или вирусного поражения в начале болезни требуют исключения инфекционной природы ИЗЛ [25, 26]. Семейный анамнез смертей в раннем детском возрасте, длительная потребность в дополнительном кислороде, наличие других детей или взрослых родственников, страдающих ИЗЛ, позволяют заподозрить генетическую природу легочной патологии, например альвеолярно-капиллярную дисплазию, дефекты синтеза сурфактанта или нейроэндокринную гиперплазию младенцев [11, 22, 26]. О ИЗЛ следует также думать в том случае, если дети имеют установленный диагноз заболевания легких, в частности бронхиальной астмы, получают соответствующее лечение, но степень тяжести болезни не соответствует общепринятым представлениям, и лечение оказывается неэффективным. Настораживающим признаком являются повторные тяжелые эпизоды респираторных нарушений, требующие интенсивной терапии при банальной вирусной инфекции [20]. Жалобы, которые предъявляют родители детей с ИЗЛ, условно можно разделить на специфические, указывающие на поражение легких, и неспецифические, или общего характера. Классическим примером последних является жалоба на лихорадку, что может свидетельствовать об инфекционной природе ИЗЛ, в то же время необъяснимая лихорадка описана в 1/3 случаев ИЗЛ [26]. Недостаточные весовые прибавки или потеря веса характерны для ИЗЛ у детей раннего возраста и связаны обычно с анорексией, интоксикацией, затруднениями при кормлении вследствие дыхательной недостаточности, а также с высокими энергетическими затратами на работу дыхания [8, 9, 26]. Родители могут жаловаться на появление цианоза и/или потливости при кормлении, частые остановки во время сосания [20]. Жалобы на кашель предъявляют до 40−75% больных. Кашель, чаще сухой, возникает в дневное время и не мешает ребенку спать. Нередко это первый и единственный симптом болезни как у младенцев, так и у детей старшего возраста в раннем периоде заболевания [25, 26]. Тахипноэ также появляется достаточно рано и отмечается у 80% больных. Врач должен прислушаться к жалобам родителей, что ребенок «не так дышит» [12, 15, 20]. Непереносимость обычной физической нагрузки ― одно из ранних проявлений болезни у детей более старшего возраста: часто симптом незаметен для родителей, но его могут наблюдать сверстники при совместных играх [20]. Свистящее дыхание тревожит родителей почти половины детей с ИЗЛ, но при тщательном анализе задокументировать этот симптом удается в 20% случаев [11, 15, 19]. Клинические осмотры демонстрируют отставание в физическом развитии и потерю веса у 1/3 пациентов, особенно у детей раннего возраста [25, 26]. Цианоз кожных покровов и утолщение фаланг пальцев по типу «барабанных палочек», как правило, наблюдаются в поздней стадии болезни. Деформация грудной клетки, характеризующаяся как «уплощение», может свидетельствовать как о гипоплазии легкого, так и о длительном течении болезни. Воронкообразная грудная клетка ― частый симптом при дефиците белка ABCA3 у детей [5, 20, 22]. При длительном течении ИЗЛ, сопровождающемся гиперинфляцией, грудная клетка может принимать бочкообразную форму. Диспноэ обычно более выражено у детей раннего возраста и характеризуется втяжением уступчивых мест грудной клетки при дыхании, усиливается при кормлении и беспокойстве [5, 15, 26]. Диагностические возможности пальпации грудной клетки при ИЗЛ невелики; некоторое значение имеет снижение эластичности грудной клетки, связанное со снижением комплаенса, характерным для фиброзирующих процессов или гипервоздушности. Притупление перкуторного звука свидетельствует об уплотнении легочной ткани, коробочный тон ― о повышении ее воздушности. Считается, что аускультация легких при ИЗЛ дает гораздо больше информации. Обычно выслушивается ослабленное везикулярное дыхание, а при сопутствующем поражении мелких дыхательных путей ― жесткое [1]. Характерным аускультативным симптомом для детей с ИЗЛ является диффузная крепитация, или крепитирующие хрипы, напоминающие «треск целлофана», «хруст снега», которые чаще выслушиваются в заднебазальных сегментах легких [15, 20]. По мнению R.R. Deterding и соавт., подобные крепитирующие хрипы обычно не выслушиваются при других легочных заболеваниях, в частности при бронхиальной астме [20]. Вместе с тем диффузная крепитация типична для острого бронхиолита. Иногда выявляются разнокалиберные влажные и сухие хрипы, что свидетельствует о сопутствующем поражении воздухопроводящих дыхательных путей [1]. Отсутствие аускультативных симптомов не исключает диагноза ИЗЛ [5, 20, 26]. При оценке состояния сердечно-сосудистой системы необходимо обращать внимание на эпигастральную пульсацию, при аускультации сердца ― на акцент 2-го тона, что может свидетельствовать о легочной гипертензии и формировании легочного сердца. Диагностика. Имидж-диагностика. Рентгенологическое исследование обычно проводится на первых этапах диагностики. Типичными признаками ИЗЛ считаются симптом «матового или грунтового стекла», ретикулярные, очаговые или ретикулярно-очаговые инфильтративные изменения и «сотовое легкое»; неспецифическим рентгенологическим симптомом при ИЗЛ в ряде случаев является повышение воздушности. Симптом «матового стекла» свидетельствует об острой стадии болезни, «сотовое легкое» – признак распространенного фиброза. Нормальная рентгенологическая картина не исключает диагноза ИЗЛ [12]. Компьютерная томография (КТ) легких, особенно высокоразрешающая техника (ВРКТ), является доступным и неинвазивным методом, позволяющим детально диагностировать структурные изменения легочной ткани, их выраженность и распространенность, и считается более чувствительным методом диагностики ИЗЛ по сравнению с обзорной рентгенографией органов грудной клетки [9, 12]. У детей с ИЗЛ при ВРКТ обычно обнаруживаются разнообразные изменения: участки повышенной воздушности, мозаичность легочной ткани, воздушная ловушка, симптом «матового стекла», линейные и ретикулярные затенения, очаговые тени, кистозные изменения [13]. В табл. 2 представлены дифференциально-диагностические клинические, рентгенологические и КТ-признаки некоторых ИЗЛ у младенцев. Утолщение междольковых и внутридольковых перегородок в виде линейных или ретикулярных затенений связано с отеком, инфильтрацией или фиброзированием легочного интерстиция и отмечается при различных ИЗЛ у детей, чаще при лимфангиоматозе и лимфангиэктазии [29, 30]. Характерные изменения структуры легкого дают также нейроэндокринная гиперплазия младенцев и облитерирующий бронхиолит [16, 30, 33]. Симптом матового стекла ― неспецифический КТпризнак, отражающий различные патологические изменения в легочной ткани на уровне альвеол, их неполное заполнение субстратом, ― характеризуется снижением прозрачности легочной ткани с дифференцируемым рисунком сосудов и бронхов на этом фоне [34]. Этот признак типичен для инфильтративных ИЗЛ у взрослых, таких как десквамативная интерстициальная пневмония, гиперсенситивный пневмонит и лимфоцитарная интерстициальная пневмония [1]. У детей этот симптом связан с нейроэндокринной гиперплазией младенцев, нарушениями роста и развития легкого, дефектами синтеза сурфактанта [12, 16, 22]. В то же время симптом матового стекла может обнаруживаться у маленьких детей и при отсутствии морфологических изменений в легочной ткани, если исследование выполнено на выдохе или неполном вдохе. Это наиболее характерно при проведении исследования под наркозом, когда участки, имитирующие симптом матового стекла, располагаются в соответствии с гравитацией в дорсальных отделах [29, 30]. Изменение структуры легкого по типу матового стекла с уплотнением междольковых перегородок получило в англоязычной литературе название «сумасшедшая исчерченность», или симптом «булыжной мостовой» (crazypaving): выявляемые на КТ изменения напоминают беспорядочно уложенную плитку, например на садовых дорожках. Данный симптом отражает альвеолярные изменения с фиброзированием междольковых прегородок и внутридолькового интерстиция [34]. Именно поэтому распространенные изменения у доношенных новорожденных первых месяцев жизни с респираторными нарушениями требуют генетического исследования для исключения дефектов белков сурфактанта [15, 22, 30]. Симптом «дерево в почках», характерный для поражения терминальных отделов бронхиального дерева, представляет собой мелкие центрилобулярные разветвленные Y- или V-образные структуры [34, 35]. Такой признак свидетельствует о сопутствующем изменении мелких дыхательных путей и обычно определяется при инфекционных поражениях, в частности при облитерирующем бронхиолите, но может быть связан и с нарушениями внутридольковых сосудистых структур [35]. Тонкостенные кистозные изменения при ИЗЛ у детей раннего возраста сопряжены с нарушениями легочного роста, дефицитом белков сурфактанта, легочным гистиоцитозом [30]. Сотовое легкое, характеризующееся множественными толстостенными кистами, свидетельствует о значительных нарушениях архитектоники легочной ткани, выраженном фиброзировании и определяется, как правило, в конечной стадии ИЗЛ [30, 36]. Причиной может стать затрудненная интерпретация изменений, что связано с маленькими размерами анализируемых анатомических структур, учащенным дыханием, невозможностью пациентов задерживать дыхание. Биопсия легких проводится детям с персистирующими респираторными симптомами в течение не менее 2 мес, имеющим прогрессирующее и жизнеугрожающее течение болезни. Диагностика ИЗЛ очень сложный процесс – диагностические подходы зависят от возраста больного, длительности болезни, иммунологического статуса, тяжести симптомов и семейного анамнеза. Клиническое значение имеет так называемый «детский ИЗЛ-синдром», который включает следующие признаки: 1) респираторные симптомы (кашель, одышка, тахипноэ, непереносимость физической нагрузки); 2) объективные симптомы, такие как крепитация, затруднение дыхания, втяжение уступчивых мест грудной клетки, «барабанные палочки»; 3) гипоксемия при исследовании SatO2; 4) распространенные рентгенологические изменения. Наличие 3 из 4 групп признаков, при условии исключении таких заболеваний, как муковисцидоз и иммунодефицит, делает диагноз ИЗЛ весьма вероятным. Использование этого скрининга оказалось достаточно эффективным особенно у детей раннего возраста. По данным R.R. Deterding и соавт., из 218 случаев подтвержденных биопсией ИЗЛ у детей в возрасте до 2 лет 3 из 4 представленных признаков отмечались у 91% пациентов [9]. Лечение Не существует рандомизированных клинических исследований, позволяющих оценить терапевтические вмешательства при ИЗЛ у детей, что связано с ограниченным числом больных и невозможностью проведения плацебоконтролируемых исследований по этическим причинам. Лечебные подходы основаны на личном опыте клиницистов и исследованиях, выполненных у взрослых. Младенцам с ИЗЛ при выписке из стационара обязательно должна проводиться оценка потребности в домашней кислородотерапии и целевого уровня SatO2. Для определения уровня SatO2 следует использовать данные пульсоксиметрии, а не показатели образцов артериальной крови. При этом детям должны проводиться измерения SatO2 по крайней мере в течение 6−12 ч, обязательно как во время сна, так и во время бодрствования и кормления. Нижняя граница SatO2 должна быть зарегистрирована как минимум в течение 95% времени всей продолжительности записи показателей. Нет необходимости контролировать уровень СО2 в домашних условиях. В настоящее время не существует четких данных о целевых уровнях SatO2 у детей с ИЗЛ, однако считается, что необходимо поддерживать концентрацию более 93%, у пациентов с легочной гипертензией ― более 94−95% [44]. При гипоксемии используется длительная кислородотерапия, которая может продолжаться месяцы и годы [45]. Решение о необходимости проведения домашней кислородотерапии должны принимать педиатры стационарного звена, а не участковые врачи. Пациентам, у которых обнаруживается снижение уровня SatO2 лишь на короткое время, кислородные концентраторы не требуются. Портативные концентраторы кислорода необходимы детям, у которых отмечаются десатурации как в ночное, так и в дневное время. Предпочтительно использование низкой скорости потока, но не рекомендуется очень низкая скорость. Дети могут быть выписаны из отделений, когда их потребность в кислороде стабильна (средняя SatO2 >93%) и отсутствуют частые эпизоды десатурации. Обычно это соответствует потоку кислорода 0,5 л/мин [44]. Множество детей с ИЗЛ требуют проведения длительной кислородотерапии. По данным целевой группы Европейского респираторного общества по хроническим ИЗЛ, из всех детей с ИЗЛ длительная оксигенотерапия проводилась 26% из них, а 55% она была необходима до возраста 2 лет жизни. Невозможно осуществить рандомизированное контролируемое исследование по оценке домашней кислородотерапии у детей с ИЗЛ, отсюда и низкий уровень доказательной базы. Однако в действительности необходимо рекомендовать домашнюю оксигенотерапию детям с ИЗЛ, не нуждающимся в стационаре, но имеющим потребность в дополнительном кислороде [12]. Необходимо адекватное питание (с учетом затрат на работу дыхания) для коррекции потери веса. Затруднения при питании, связанные с одышкой, могут потребовать зондового питания или гастростомы. Важное значение имеет профилактика гастроэзофагеального рефлюкса и аспирации желудочного содержимого, что часто имеет место у младенцев с ИЗЛ [11, 15, 20]. Необходима минимизация вредных воздействий окружающей среды, в частности пассивного курения и воздушных поллютантов. Определенные формы ИЗЛ не требуют специфической терапии, не имеют прогрессирующего течения и заканчиваются спонтанным выздоровлением. Главная терапевтическая концепция при ИЗЛ у детей в любом возрасте ― супрессия воспаления и замедление/ остановка процессов фиброзирования легочной ткани. С этой целью используется противовоспалительная, иммуносупрессивная и антифибротическая терапия, продолжающаяся в течение многих месяцев/лет [3, 11, 15]. Препаратами первого выбора при большинстве форм ИЗЛ являются кортикостероиды, которые используют внутрь в начальной дозе 1−2 мг/кг в сут или внутривенно в виде пульс-терапии в дозе 10−30 мг/кг в сут в течение 3 дней с интервалом 1 мес. Длительность терапии составляет не менее 8−12 нед, затем при достижении эффекта доза уменьшается; лечение продолжается длительный период. По мнению A. Clement и соавт., метилпреднизолон ― более эффективный препарат и его можно использовать при отсутствии эффекта от других кортикостероидов [26]. Альтернативой стероидам являются цитостатики, которые могут оказать лечебный эффект при резистентности к стероидам. Возможно сочетание стероидной и цитотоксической терапии [45−47]. D.M. Rosen с соавт. опубликовал результаты успешного лечения ребенка с дефицитом SP-C гидрохлорином, что, возможно, связано с тем, что кроме противовоспалительного действия он ингибирует внутриклеточный процессинг предшественника SP-C, оказывающего патологическое действие [48]. В исследовании, выполненном у взрослых больных с десквамативной интерстициальной пневмонией, отмечен положительный эффект терапии макролидным антибиотиком кларитромицином [49]. Лечение макролидами считается многообещающим, так как они обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом; интерес представляет также способность макролидов накапливаться в клетках эпителия и фагоцитах [26]. В настоящее время при определенных формах ИЗЛ у детей, таких как диффузные нарушения развития и роста, дефекты синтеза белков сурфактанта, единственной возможностью продлить жизнь больных является легочная транплантация [22, 50]. В исследовании C.B. Huddleston и соавт. показано, что выживаемость детей раннего возраста после трансплантации легкого в течение 1 года составила 77%, трех- и пятилетняя выживаемость ― 63 и 54%, соответственно, независимо от формы патологии и длительности болезни до операции [51]. Прогноз Прогноз болезни зависит от этиологии ИЗЛ. Формы ИЗЛ, характерные для детей раннего возраста, такие как нейроэндокринная гиперплазия младенцев и легочный интерстициальный гликогеноз, имеют благоприятный прогноз, не требуют специального лечения и заканчиваются выздоровлением. Болезни, связанные с врожденным дефицитом белков сурфактанта, могут иметь неблагоприятный прогноз для жизни в неонатальном периоде; в других случаях больные могут длительное время иметь 235 Актуальные вопросы педиатрии минимальные симптомы и дожить до взрослого возраста [14, 15, 33]. Прогностически неблагоприятное течение ИЗЛ установлено при диффузных нарушениях роста и развития легкого [16, 26]. По данным L.L. Fun и соавт., наблюдавших 99 детей с ИЗЛ на протяжении 15 лет, выживаемость в течение 24, 48 и 60 мес от начала симптомов зафиксирована, соответственно, у 83, 73 и 64%. Средняя продолжительность жизни от начала болезни составила 47 мес. Неблагоприятный исход был связан с наличием легочной гипертензии, гипоксемией в покое, гистологическими признаками десквамативной интерстициальной пневмонии и легочным васкулитом [37]. С учетом полученных данных о неблагоприятных прогностических факторах ИЗЛ у детей предложена шкала оценки тяжести данных заболеваний (табл. 3). По данным L.L. Fun и соавт., 60-месячная выживаемость пациентов, находящихся на 2, 3, 4-й ступенях заболевания, составила 76%, на 5-й ступени ― только 38% [25]. Легочная гипертензия ― неблагоприятный прогностический фактор у детей с ИЗЛ. Частота легочной гипертензии (по данным ЭхоКГ и/или катетеризации сердца) среди детей с ИЗЛ составляет 42% [8], что сопоставимо с частотой легочной гипертензии у взрослых пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (32−39%) [52]. |