История открытия и развития местных анестетиков. Физико-химические свойства местных анестетиков. Классификация и механизм действия анестетиков. Понятия анестезирующей активности и токсичности анестетиков. Подготовила: студентка ВолгГМУ стоматологического факультета 3 курса 7 группы Заметалина Дина Олеговна - Появление местного обезболивания связано с открытием В.К. Анрепом в 1879 г. местноанестезирующего действия кокаина, который с 1884 г. начали использовать в клинике. Уже 20 октября 1884 г. зубной врач З.М. Хоуе (Howe Z.M.) в Нью-Йорке сообщил о непосредственном эффекте обезболивания (правда, с переменным успехом) при введении в кариозную полость перед экскавацией ватного шарика, смоченного 2% раствором кокаина. Это положило начало обезболиванию дентина c помощью местного анестетика (Петрикас А.Ж., 1997). Однако использование кокаина выявило токсичность препарата и возможность развития лекарственной зависимости (кокаинизма). Холстед, широко используя кокаин, описал системную токсичность лекарственного вещества и формирование пристрастия. Многие «пионеры» местной анестезии, работавшие с кокаином, пристрастились к наркотику, в их числе Холл, Холстед. После нескольких лет работы с кокаином врачи поняли, что применение его не было совершенно бесспорным и безопасным. Алкалоид быстро распространялся с места введения по всему организму. При этом он мог попадать в головной мозг и поражать сосудодвигательный и дыхательный центры. В каждом конкретном случае применения препарата было невозможно установить его безопасную дозировку. Кроме того, кокаин вызывал наркозависимость и был относительно дорог. Поэтому поиск других подходящих средств для местной анестезии продолжался.
- Кокаин стал препятствием для широкого применения его в медицинской практике. Позже были получены такие анестетики, как пропэзин и циклоформ.
- Однако они не имели преимуществ по сравнению с анестезином, поэтому быстро вышли из употребления. В последующем поиске водорастворимого, не обладающего раздражающим действием, заменителя кокаина, Ритзерт нашёл соединение анестезина с парафенолсерной солью. Этот препарат также не победил кокаин в борьбе за существование, так как его действие при проводниковой и поверхностной анестезии уступало алкалоиду.
- В конце 1903 г. французский химик Эрнст Фурно открыл стоваин. По своей химической природе стоваин значительно отличался от алкалоидов кокаина и тропакокаина. Он представлял собой сложный эфир бензойной кислоты и пропилового спирта, в котором углекислый радикал замещён амидной группой.
- В 1905 г. немецкий химик Феликс Хофман (Felix Hofmann, 1868–1946) изобрёл алипин.
- Эйнхорн писал: «Эрнст Фурно обнаружил в 1904 г. успешную замену кокаину, называемую стоваин. Но я улучшил это и получил в 1905 г. новый заменитель кокаина. Я хотел дать моему открытию торговое название «новокаин», то есть «новый кокаин». Достаточная активность, малая токсичность и стойкость при стерилизации позволили использовать новокаин для инфильтрационной и проводниковой анестезии. В 1943 г. шведскому ученому Нильсу Лофгрену (Nils Lofgren, 1913–1967) удалось ввести новый класс местноанестезирующих веществ, синтезировав лидокаин.
- Cинтез артикаина и оформление патента произведены в 1969 г. в Германии профессором химии, почётным доктором Генрихом Рушигом (Heinrich Ruschig, 1906–1991), Робертом Риппелем (Robert Rippel) в лаборатории компании Hoechst AG. В этом же 1969 г. были первые публикации об артикаине в Нидерландах. Выявление анестезирующих свойств и изучение в качестве лекарства произведены врачом и фармакологом профессором Романом Мушавеком (Roman Muschaweck). В 1973 г. он исследовал обезболивающую активность препарата при поверхностной и инфильтрационной анестезии. Затем было исследовано анестезирующее действие артикаина при проводниковом обезболивании.
- Открытие местноанастезирующего вещества артикаин позволило далее идти по пути получения ряда местноанастезирующих препаратов артикаинового ряда, таких как убистезин 4%, убистезин форте 4%, мепивастезин 3% (не содержащих эпинефрин), септонест и ряд других препаратов, которые используются в современной стоматологии.
- К основным физико-химическим и фармакологическим свойствами местных анестетиков относятся: константа диссоциации рК, жирорастворимость, связывание с белками в сосудистом русле, соотношение активности к токсичности, период полувыведения и полного выведения из организма.
- Константа диссоциации (рК) коррелирует со скоростью наступления эффекта. Константа диссоциации - это тот уровень рН анестетика, при котором его неионизированная и ионизированная части находятся в соотношении 50%:50% (анестетик активный). Чем ближе значение рКа анестетика к рН организма (7,4) – тем быстрее начинается действие анестетика.
- Жирорастворимость. Повышенная жирорастворимость коррелирует с высокой эффективностью. Это происходит потому, что анестетик легче проникает в мембрану нервной клетки, которая на 90% состоит из липидов.
- Связывание с белками (в сосудистом русле). Высокая степень связывания с белком коррелирует с низкой системной токсичностью, поскольку она предупреждает быструю диффузию анестетика из сосудистого русла в ткани. Низкая токсичность новокаина, несмотря на низкий процент связывания с плазменными протеинами объясняется тем, что новокаин в плазме подвергается быстрому гидролизу.
- Соотношение активности к токсичности. Показатели активности и токсичности у анестетиков различны.
- Период полувыведения: представляет собой период времени, требуемый для снижения на половину концентрации МА в плазме. Период полувыведения составляет для артикаина 20 минут, других анестетиков амидного типа 90-210 минут, для новокаина 6-9 мин. Период полного выведения составляет для артикаина 2 часа, лидокаина 9 часов, мепивакаина более 10 часов, новокаина 30-60мин.
- Из вышеперечисленного следуют важные практические выводы относительно выбора местного анестетика у пациентов различных групп риска: а) высокое связывание с белками и соответствующая низкая системная токсичность артикаина являются определяющими параметрами для снижения прохождения через плацентарный барьер, в связи с чем артикаин является препаратом выбора во время беременности; б) артикаин, имеющий короткий период полураспада (20 мин) и короткий период полного выведения (2-3 часа) применим для беременных женщин, кормящих матерей, пожилых пациентов и детей, пациентов с факторами риска за счет низкого риска интоксикации.
Классификация местных анестетиков. Местные анестетики по химической структуре делятся на сложные эфиры и амиды. - Сложные эфиры
1. Новокаин 2. Анестезин 3. Дикаин - Амиды
1. Лидокаин 2. Тримекаин 3. Мепивакаин 4. Бупивакаин 5. Артикаин - Эфирные соединения относительно нестойкие, быстро разрушаются в плазме, малотоксичные. Они сравнительно быстро гидролизируются в тканях, потому что эфирные связи у них не стойкие. Поэтому анестетики этой группы дают непродолжительный обезболивающий эффект. Амидные соединения намного устойчивее, лучше выдерживают снижение рН, имеют большую степень проникновения в ткани, обеспечивают более эффективное обезболивание.
Механизм действия анестетиков. - В механизме действия анестезирующих средств главную роль играет их влияние на процесс генерации возбуждения и проведение нервного импульса.
- Имеет значение также их способность проникать через различные биологические среды к нервным волокнам и в мембрану нервного волокна и адсорбироваться на их поверхности, их «поведение» в возбудимой мембране и взаимодействие со специфическими (в химическом отношении) структурами рецептора.
- Местом действия анестезирующих средств является возбудимая мембрана аксона. Анестезирующие средства проникают в мембрану, изменяя при этом ориентацию ее белковых и липидных молекул.
- В действии анестезирующих средств принимают участие обе формы его молекул — катион и неионизированное основание.
- Анестезирующее средство фиксируется в мембране благодаря взаимодействию катиона с полярными группами фосфолипидов и фосфопротеидов и в результате гидрофобных взаимодействий неионизированного основания. При этом анестезирующее средство вступает в конкурентное взаимодействие с ионами кальция, имеющими важное значение в механизме транспорта ионов. Проникновение молекул анестезирующих средств в возбудимую мембрану и включение их в структуры ее белков и липидов вызывает нарушение обмена ионов натрия и калия; реакции между катионом анестезирующего средства и анионными структурами рецептора вызывают инактивацию системы перемещения ионов натрия.
Механизм действия анестетиков. - Происходящие в мембране реакции перемещения подразумевают временное образование комплексов анестезирующих средств с различными биохимическими системами мембраны. Вмешательство анестезирующих средств в метаболизм мембраны вызывает дефицит энергии, в результате чего блокируется транспорт ионов, ответственный за генерацию и передачу нервного импульса по чувствительным нервным волокнам, падает электрическая активность мембраны без деполяризации.
- Чувствительность нервных волокон к действию местных анестетиков тем выше, чем меньше их диаметр. По-видимому это объясняется относительным увеличением поверхности волокна при уменьшении его диаметра. Поскольку информация с рецепторов различных видов чувствительности передается в центральную нервную систему по волокнам различного строения и диаметра. К действию местных анестетиков наиболее чувствительны безмиелиновые и тонкие миелиновые волокна. Поэтому под действием местных анестетиков происходит сначала утрата болевой, затем температурной, тактильной, проприоцептивной чувствительности, и только после этого наступает двигательный паралич.
- Концентрация анестетика имеет существенное значение, хотя сведения по этому поводу достаточно противоречивы. С одной стороны указывается, что при возрастании концентрации обезболивающий эффект препарата не усиливается (J.G. Travell, 1955), с другой — повышение концентрации удлиняет время обезболивания на 30 %.
- Важно помнить также о том, что в воспаленных тканях среда кислая, pH обычно ниже 6,5–6 и такого гидролиза соли анестетика не происходит, анестетик в форме оснований не накапливается в достаточных количествах. Поэтому в воспаленных тканях их анестезирующий эффект обычно значительно ослаблен.
Понятия анестезирующей активности и токсичности анестетиков. Условные обозначения м/а - местный анестетик, м/а+в/к - местный анестетик с вазоконстриктором, «-» - данные отсутствуют
Название анестетика
|
Активность
|
Время действия (мин)
| |
Токсичность
|
Доза макс (мг/кг)
| | | | |
м/а
|
м/а+в/к
| |
м/а
|
м/а+в/к
|
Новокаин
|
1
|
15-30
|
30-40
|
1
|
7
|
14
|
Тримекаин
|
3
|
-
|
-
|
1,5
|
-
|
-
|
Лидокаин
|
4
|
30-60
|
120-130
|
2
|
4,5
|
7
|
Мепивакаин
|
4
|
45-90
|
120-360
|
2
|
4,5
|
6,6
|
Прилокаин
|
4
|
30-90
|
120-360
|
1
|
6
|
8
|
Артикаин
|
5
|
60
|
180
|
1 5
|
-
|
7
|
Бупивакаин
|
6
|
120-240
|
180-240
|
7
|
2
|
1
| Список использованной литературы: - Мамытова А.Б., Борончиев А.Т. М 22 ОБЕЗБОЛИВАНИЕ В СТОМАТОЛОГИИ: учебное пособие / А.Б. Мамытова, А.Т. Борончиев. Бишкек: Изд-во КРСУ, 2014. 104 с
- Средства, влияющие на афферентную иннервацию : учебное пособие / сост. : Л. Б. Куклина, Л. Н. Минакина, О. П. Клѐц, А. Д. Одинец ; ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России, Кафедра фармакологии. – Иркутск : ИГМУ, 2017. – 60 с.
|
Скачать 52.77 Kb.