Практические рекомендации. Версия 2014 практические рекомендации по лекарственному лечению
 Скачать 236.64 Kb.
|
|
282 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. Версия 2014 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ Рак предстательной железы (РПЖ) – наиболее часто встречаемая опухоль моче- половой системы у мужчин. В структуре онкологической заболеваемости в России находится на 2-м месте после рака лёгкого и 4-м месте в структуре смертности. У лиц моложе 40 лет РПЖ отмечается крайне редко; наибольшее число заболевших имеют возраст 50-70 лет. В 80 лет и старше при морфологическом исследовании ткани предстательной железы у большинства мужчин могут быть выявлены элементы аденокарциномы, однако часто такие находки носят характер «латентного рака» и не имеют клинического значения. Факторами, способствующими развитию заболевания, принято считать: анамне- стические указания на РПЖ у кровных родственников, а также употребление пищи с высоким содержанием жиров животного происхождения. В ранних стадиях болезнь не имеет клинических симптомов, что определяет целесообразность проведения мероприятий, направленных на раннее выявление РПЖ. Метастазирует РПЖ лим- фогенно (регионарными являются лимфоузлы таза дистальнее бифуркации общих подвздошных артерий) и гематогенно в кости и внутренние органы. Чаще всего метастатические очаги выявляются в костях таза, позвоночнике и ребрах, причем рентгенологически обычно определяется выраженный остеобластический (остео- склеротический) компонент. ДИАГНОСТИКА Диагностика РПЖ базируется на сочетанном использовании следующих компонентов: • теста на простатоспецифический антиген (ПСА); • пальпация простаты через прямую кишку; • трансректальной пункционной биопсии предстательной железы под кон- тролем ТРУЗИ. Окончательный диагноз устанавливается на основании данных пункционной биопсия предстательной железы. 283 • Простатоспецифический антиген продуцируется секреторным эпителием пред- стательной железы и является протеолитическим ферментом, участвующим в поддержании оптимальных реологических параметров семенной жидкости. В физиологических условиях концентрация ПСА в сыворотке крови не превышает 2,5-4 нг / мл. При раке простаты, доброкачественной гиперплазии, простатите и других патологических состояниях, сопровождающихся нарушением барьерной функции базального слоя клеток и базальной мембраны простатических желез, уровень ПСА сыворотки крови существенно повышается. Таким образом, тест на ПСА является важнейшим компонентом диагностики РПЖ, однако не может рассматриваться как специфический маркер злокачественной опухоли. • Пальцевое ректальное исследование (ПРИ) в типичных случаях выявляет увели- чение, уплотнение и асимметрию долей предстательной железы; поверхность простаты становится неровной, «бугристой». • ТРУЗИ является основным методом визуального контроля за выполнением пункционной биопсии, обеспечивающим получение проб ткани предстательной железы прицельно из предполагаемых опухолевых очагов. • Для обеспечения достаточной информативности биопсия, как правило, носит мультифокальный характер, то есть заключается в получении нескольких (10-12 и более) кусочков ткани, каждый из которых имеет форму столбика диаметром 1-2 мм и длиною 17-20 мм. При выявлении аденокарциномы предстательной железы для каждого столбика указывают уровень дифференцировки по шкале Глисона, процентное отношение площади поражения к общей площади срезов, отмечают признаки периневральной инвазии и инвазии в капсулу железы. При обнаружении простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН) указывают глубину морфологических изменений, выделяя ПИН высокой и низкой степени. При необходимости биопсия простаты может быть выполнена повторно (реби- опсия через 3-6 месяцев). • Пациенты с установленным на основании биопсии диагнозом РПЖ подвергаются обследованию для определения клинической стадии заболевания в соответствии с классификацией по системе TNM. В стандарты обследования больных входит остеосцинтиграфия, магнитно-резонансная или рентгеновская компьютерная томография малого таза, рентгенография грудной клетки. ЛЕЧЕНИЕ ЛОКАЛИЗОВАННЫЕ ОПУХОЛИ Основным фактором, определяющим тактику лечения, является стадия процесса и принадлежность к группе риска в соответствии с критериями NCCN (рис. 1). • При локализованных формах (Т1-2N0M0) возможно стойкое излечение в ре- зультате выполнения радикальной простатэктомии (РПЭ) или проведения луче- РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 284 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. Версия 2014 вой терапии (ЛТ) по радикальным программам. Радикальное лечение показано только пациентам с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 10 лет. – РПЭ может быть выполнена из позадилонного или промежностного досту- пов, а также посредством лапароскопической (в т.ч. и роботизированной) техники. – Лучевое лечение предпочтительно проводить с применением методики 3D-конформной дистанционной лучевой терапии (конформное облучение) и достижением высоких суммарных доз (>74 Гр для пациентов групп низкого и промежуточного риска, 81 Гр для пациентов группы высокого риска). Также возможно проведение брахитерапии (введение в ткань ПЖ радиоактивных зерен 125 I, 103 Pd или 192 Ir). – У пациентов низкого риска прогрессирования с минимальными проявлениями заболевания (ПСА <10, Глисон < 7, не более 2 из 12 положительных био- псийных столбиков, % поражения в столбиках < 50 %) возможно использова- ние метода активного наблюдения, включающего регулярное определение ПСА, пальцевое исследование и повторную биопсию через 1-2 года. Данный подход позволяет избежать какого-либо лечения у более 50 % больных или существенно отсрочить его значительному числу пациентов, сохраняя высокое качество жизни и не ухудшая отдаленную выживаемость. Показанием к проведению радикального лечения служит рост ПСА, повышение риска по данным повторной биопсии и психологический дискомфорт некоторых пациентов. – У пациентов старческого возраста, имеющих локализованные формы бес- симптомно протекающего РПЖ с низким риском прогрессирования (стадия Т1-Т2а, ПСА ≤10 нг / мл, Глисон ≤6), не подходящих для радикальных методов лечения из-за тяжелой сердечно-сосудистой патологии, наличие которой увеличивает вероятность осложнений операции, лучевой или лекарственной терапии, допустимо применение выжидательной тактики. Специфическое консервативное противоопухолевое лечение в этих случаях начинают только при появлении клинической симптоматики. МЕСТНО‑РАСПРОСТРАНЕННЫЕ И МЕТАСТАТИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ • Терапия местнораспространенного (Т3-4N0 / 1M0) и диссеминированного (на- личие метастазов) РПЖ часто приводит к длительной ремиссии. Выполнение РПЭ может быть рекомендовано при стадии T3a-bN0 / 1M0 при отсутствии при- знаков распространения опухоли на стенки таза и прямую кишку и ожидаемой продолжительности жизни более 10 лет. В большинстве случаев радикальная простатэктомия является первым этапом мультимодального лечения данных больных. Альтернативой РПЭ может являться проведение ЛТ в комбинации с андрогенной депривацией (АД) (не менее 2-х лет) (рис. 2). Андрогенная 285 депривация в монорежиме оправдана лишь в тех случаях, когда выполнение РПЭ или проведение ДЛТ невозможно по причине ослабленного состояния пациента. • Больным метастатическим раком предстательной железы в качестве I линии те- рапии показано проведение АД методом кастрации (хирургической либо меди- каментозной) с применением или без применения антиандрогенных препаратов, нарушающих взаимодействие дигидротестостерона с рецепторами андрогенов в ядрах опухолевых клеток. – Хирургическая кастрация предусматривает выполнение двухсторонней орхидэктомии или двухсторонней энуклеации паренхимы яичек. – Эффект медикаментозной кастрации может быть достигнут назначением агонистов (или антагонистов) релизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ). Из группы агонистов ЛГРГ используются гозерелин в дозе 3,6 мг подкожно в переднюю брюшную стенку 1 раз в 28 дней или 10,8 мг 1 раз в 84 дня, трипторелин по 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней, лейпрорелин по 3,75 мг (или 7,5 мг) 1 раз в 28 дней (или каждые 3 месяца) или бусере- лин по 3,75 мг 1 раз в 28 дней. Для предотвращения синдрома «вспышки болезни» вместе с агонистами ЛГРГ проводится терапия антиандрогенами в течение первых 2-4 недель. – К группе антагонистов ЛГРГ относится препарат дегареликс, который вво- дится подкожно в начальной (индукционной) дозе 240 мг с последующей поддерживающей терапией в дозе 80 мг 1 раз в месяц. • Другим подходом к устранению андрогенной стимуляции ПЖ и подавлению роста опухоли является применение антиандрогенов. Антиандрогены могут использоваться как самостоятельный вариант лечения (монотерапия), а также в сочетании с хирургической кастрацией или аналогами ЛГРГ – максимальная андрогенная блокада (МАБ). Принято различать стероидные (ципротерона ацетат) и нестероидные (бикалутамид, флутамид) антиандрогенные препараты. В ряде исследований было показано преимущество нестероидных антиандрогенов над стероидными в отношении общей выживаемости при применении последних в составе МАБ. • Монотерапия бикалутамидом в дозе 150 мг в сутки в качестве I линии терапии у больных без отдаленных метастазов не уступает кастрационной терапии, од- нако при наличии отдаленных метастазов (М1) медиана общей выживаемости на 6 недель меньше по сравнению с монотерапией аналогами ЛГРГ / – Стандартными дозами ципротерона ацетата при пероральном применении считаются 100 мг 2 раза в день в варианте монотерапии или 50 мг 2 раза в день после кастрации. Кроме того, возможно использование пролонги- рованного препарата по 300 мг масляного раствора ципротерона ацетата внутримышечно 1 раз в 14 дней, если ранее была выполнена хирургическая РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 286 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. Версия 2014 кастрация; при сохраненной ткани яичек препарат рекомендуется вводить по 300 мг 1 раз в неделю. – Флутамид назначается по 250 мг 3 раза в день, бикалутамид – по 150 мг 1 раз в день в режиме монотерапии и по 50мг 1 раз в день в сочетании с аналогами ЛГРГ или после хирургической кастрации. • В настоящее время доказано, что применение максимальной андрогенной бло- кады (МАБ) на начальных этапах лечения не улучшает отдаленных результатов по сравнению с другими вариантами эндокринной терапии. Поэтому орхидэкто- мия, применение агонистов / антагонистов ЛГРГ и МАБ являются равноценными методами лечения распространенного РПЖ. Переход на МАБ можно считать оправданным только в тех случаях, когда терапевтические возможности кастрации и терапии антиандрогенами, используемых по отдельности, исчерпаны. В процессе лечения опухоль неизбежно приобретает черты рефрактерного к кастрации РПЖ, характеризующегося ростом ПСА и клиническими признаками прогрес- сирования, несмотря на посткастрационный уровень тестостерона в сыворотке крови (менее 50 нг / дл). • В последние годы проводилось активное изучение интермиттирующей ан- дрогенной блокады (ИАБ). К сожалению, на сегодняшний день ни в одном из исследований по изучению эффективности ИАБ не доказано преимущество данного подхода над непрерывным режимом с точки зрения увеличения време- ни до прогрессирования или общей выживаемости. Тем не менее, применение ИАБ позволяет снизить частоту возникновения побочных эффектов и умень- шить стоимость лечения. При проведении ИАБ следует использовать только препараты, способные привести к кастрации. Продолжительность начального (индукционного) курса должна составлять 6-9 мес. Пациент должен быть по- дробно проинформирован и строго соблюдать режим лечения. – Критерием прекращения терапии в режиме ИАБ является достижение уровня ПСА <4 нг / мл при метастатическом РПЖ и 0,5 нг / мл при рецидиве РПЖ. – При проведении ИАБ необходимо строгое динамическое наблюдение паци- ента с клиническим осмотром 1 раз в 3-6 мес. Контроль уровня ПСА следует проводить с такой же периодичностью и в одной и той же лаборатории, чтобы иметь возможность оценить динамику изменения ПСА (результаты измерения уровня ПСА в разных лабораториях могут различаться). – Лечение необходимо возобновить либо в случае клинического прогресси- рования заболевания, либо при превышении эмпирически установленного порогового уровня ПСА (4 нг / мл при отсутствии метастазов и 10-15 нг / мл при метастатическом РПЖ). В этом случае проводится такой же курс не менее 3-6 мес. Последующие циклы терапии следует проводить по той же схеме до появления первых признаков резистентности к кастрации. 287 • В случае прогрессирования процесса на фоне андрогенной депривации снижение эффективности эндокринной терапии удается замедлить и частично компенсиро- вать такими приемами, как замена одних антиандрогенных препаратов другими, увеличение дозы антиандрогенов, отмена антиандрогенов («эффект отмены»), назначение кортикостероидов. Также возможно применение эстрогенов (гекс- эстрол 2 % масляный раствор по 4 мл внутримышечно ежедневно курсами по 3-6 недель). Как правило, подобные приемы могут дать очень непродолжительный эффект. КАСТРАЦИОННО‑РЕЗИСТЕНТНЫЕ ФОРМЫ РПЖ • Больные кастрационно-резистентным раком предстательной железы подлежат химиотерапии или гормонотерапии. • В качестве II линии гормонотерапии при отсутствии висцеральных метастазов, минимальных симптомах метастатического процесса, потенциальной гормоно- чувствительности (продолжительность предшествующей АД >16 мес.) возможно назначение абиратерона в дозе 1000 мг / сутки в комбинации с преднизолоном 10 мг / сутки. • В качестве I линии химиотерапии стандартным препаратом для использования является доцетаксел в дозе 75мг / м 2 внутривенно в комбинации с преднизолоном 10 мг / сутки р.о. ежедневно; интервал между введениями 21 день, длительность лечения – до прогрессирования или непереносимой токсичности. У ослабленных пациентов возможно применение режима 30 мг / м 2 еженедельно, что приводит к хорошему паллиативному эффекту, но не улучшает показатели выживаемости. • В качестве альтернативы, с паллиативной целью, но с несколько меньшей эф- фективностью, может быть использована комбинация митоксантрона 10 мг / м 2 внутривенно каждые 3 недели и преднизолона 10 мг / сутки р.о. ежедневно. • В качестве II линии терапии после доцетаксела применяются препараты ка- базитаксел или абиратерон. – Кабазитаксел (производное таксанов) назначается в дозе 25 мг / м 2 1 раз в 3 недели в комбинации с преднизолоном 10 мг / день. В рандомизиро- ванном клиническом исследовании TROPIC продемонстрировано, что данная комбинация при использовании ее в качестве II линии химиотерапии у больных с прогрессированием болезни на фоне или после химиотерапии доцетакселом увеличивает медиану продолжительности жизни больных на 2,4 мес. в сравнении с митоксантроном. – Абиратерон ацетат является ингибитором CYP17, блокирующим биосинтез андрогенов, и назначается в дозе 1000 мг в день per os в комбинации с пред- низолоном 10 мг / день. В рандомизированном клиническом исследовании COU-AA-301 продемонстрировано, что данная комбинация увеличивает медиану продолжительности жизни больных на 3,9 мес. в сравнении с пла- РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 288 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. Версия 2014 цебо при использовании ее после доцетаксела у больных после развития кастрационно-резистентного РПЖ. • При метастатическом поражении скелета наряду с противоопухолевой тера- пией рекомендуется назначение бисфосфонатов, способствующих репарации костной ткани и уменьшению интенсивности болевого синдрома. Наиболее эффективным препаратом этой группы считается золедроновая кислота (по 4 мг внутривенно капельно 1 раз в 28 дней длительно). Добавление золедроновой кислоты к химиотерапии с целью профилактики костных осложнений у боль- ных РПЖ с метастазами в кости способствует уменьшению частоты скелетных событий (переломы, лучевая терапия на кости, компрессия спинного мозга), но не удлиняет клинически значимое время до прогрессирования и не влияет на общую выживаемость. Также возможно назначение препарата деносумаб, представляющего собой человеческое моноклональное антитело и являющегося ингибитором RANK-лиганда – регулятора активности остеокластов. Рисунок 1. Диагностика и стадирование. Мультифокальная пункционная биопсия предста- тельной железы под контролем ТРУЗИ Морфологически исследуют не менее 10-12 образцов ткани. Для каждого образца определяют степень дифференцировки по Глисону и % опухолевой ткани от общей площади срезов Клиническая стадия «T» устанавливается по данным ПРИ, МРТ таза, морфологического исследования. Поражение регионарных лимфатических узлов «N» – по МРТ или КТ таза. Поражение нерегионарных (отдаленных) лимфатических узлов «M1a» – клинически, по УЗИ, МРТ и КТ. Поражение скелета «M1b» – по данным скенирования костей (остеосцинтиграфии) – выполняется при наличии клинических симптомов или при повышении уровня ПСА >20нг/мл и рентгенографии. Висцеральные поражения «M1c» – клинически, по данным УЗИ, рентгенографии, КТ, МРТ. Локализованный РПЖ (T1-2 N0 M0) Местно- распространен- ный РПЖ (T3-4 N0/1 M0) Метастатическая болезнь Простато- специфический антиген (ПСА) Пальцевое ректальное исследование (ПРИ) Трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) 289 Рисунок 2. Лечение локализованных форм (T1–2 N0 M0). Рисунок 3. Лечение местно-распространенных форм (T3–4 N0 M0). Риск развития рецидива Ожидаемая продолжительность жизни Активное наблюдение: ПСА 1 раз в 6 месяцев ПРИ 1 раз в 12 месяцев Активное наблюдение: ПСА 1 раз в 6 месяцев ПРИ 1 раз в 12 месяцев повторная биопсия через 12 месяцев Дистанционная лучевая терапия или брахитерапия Радикальная простатэктомия ± лимфаденэктомия, если риск поражения лимфоузлов ≥2% Активное наблюдение, отсроченное лечение: ПСА 1 раз в 6 месяцев ПРИ 1 раз в 12 месяцев Дистанционная лучевая терапия ± короткий курс гормонотерапии (4-6 мес.) Радикальная простатэктомия ± лимфаденэктомия, если риск поражения лимфоузлов ≥2% Дистанционная лучевая терапия ± короткий курс гормонотерапии (4-6 мес.) Низкий риск: T1-T2a Глисон ≤6 ПСА<10 нг/мл Средний риск: T2b-T2c или Глисон 7 или ПСА 10-20 нг/мл <10 лет ≥10 лет <10 лет ≥10 лет Риск развития рецидива Высокий риск: T3a или Глисон 8-10 или ПСА >20 нг/мл Дистанционная лучевая терапия + длительный курс гормонотерапии (2-3 года), или в отдельных случаях радикальная простатэктомия + лимфаденэктомия Дистанционная лучевая терапия + длительный курс гормонотерапии (2-3 года), или в отдельных случаях радикальная простатэктомия + лимфаденэктомия, или проведение гормонотерапии (только для пациентов с тяжелой сопутствующей патологией) Крайне высокий риск: T3b-T4 РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 290 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. Версия 2014 Рисунок 4. Лечение метастатических форм • Основным методом терапии первой линии является андрогенная супрессия, осуществляемая посредством билатеральной орхидэктомии или агонистов (антагонистов) ЛГРГ. Для предотвращения синдрома «вспышки» болезни в те- чение первых 2-4 недель терапии агонистами ЛГРГ дополнительно назначаются антиандрогены. • При наличии костных метастазов с болевым синдромом дополнительно может быть рекомендовано введение бисфосфонатов, проведение дистанционной лучевой терапии на очаги поражения скелета для достижения обезболивающего эффекта, введение радиоактивных изотопов стронция (Sr-99). • При развитии кастрационно-резистентных форм РПЖ (КРРПЖ) рекомендуется проведение II и III линий гормонотерапии или химиотерапии (доцетаксел, аби- ратерон, кабазитаксел). Отсутствие висцеральных мтс, минимальные симптомы, продолжительность АД >16 мес Абиратерон, доцетаксел Абиратерон, кабазитаксел КРРПЖ Доцетаксел, митоксантрон Наличие висцеральных мтс, симптомы болезни, продолжительность АД <16 мес. |