НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ГОСТ Р 52249-2009
ПРАВИЛА ПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Good manufacturing practice for medicinal products (GMP)
Требования к производству и контролю качества лекарственных средств (GMP)
Вопрос 1 Какие определенные условия необходимы для изготовления лекарственных препаратов на фармацевтических предприятиях?
1.2 Настоящий стандарт направлен на обеспечение качества, т.е. обеспечение гарантии того, что производство и контроль качества продукции постоянно соответствуют требованиям, установленным при государственной регистрации, нормативной документации, стандартам качества, и продукция соответствует своему назначению.
Основные требования GMP:
I Все производственные процессы должны быть четко регламентированы и должны периодически пересматриваться с учетом накопленного опыта. Следует контролировать стабильность производства лекарственных средств с заданным качеством в соответствии со спецификациями на них.
II Следует проводить аттестацию критических стадий процессов производства, в том числе при внесении существенных изменений в технологический процесс.
III Следует обеспечить все необходимые условия для выполнения требований настоящего стандарта, в т.ч. включая наличие:
- обученного и аттестованного персонала;
- необходимых помещений и площадей;
- соответствующего оборудования и системы обслуживания;
- материалов, средств упаковки и маркировки, удовлетворяющих установленным требованиям;
- утвержденных инструкций и методик;
- требуемых условий хранения и транспортирования.
IV Инструкции и методики должны быть конкретными, изложены ясно и однозначно в письменной форме.
V Персонал должен быть обучен правильному выполнению инструкций.
VI В процессе производства следует составлять протоколы, документально подтверждающие фактическое проведение предусмотренных инструкциями технологических стадий и получение продукции требуемого качества в количестве, соответствующем установленным нормам. Все отклонения необходимо расследовать и протоколировать в полном объеме.
VII Протоколы на серию продукции, в т.ч. на документацию по реализации продукции, должны давать возможность прослеживать изготовление каждой серии и храниться в полном объеме в доступной форме.
VIII Порядок реализации (продажи) продукции должен сводить к минимуму любой риск для ее качества.
IX Следует организовать систему отзыва любой серии продукции из продажи или поставки.
X Рекламации на качество продукции следует тщательно рассматривать, а причины ухудшения качества расследовать с принятием соответствующих мер по их предотвращению.
Производство
Для получения продукции требуемого качества технологические операции следует выполнять согласно промышленному регламенту и соответствующим инструкциям, требованиям настоящего стандарта, нормативных документов и требованиям, установленным при регистрации лекарственного средства.
Общие положения
5.1 Производственный процесс и его контроль должны осуществляться квалифицированным персоналом.
5.2 Все операции с материалами и продукцией (например, приемка, карантин, отбор проб, хранение, маркировка, подготовка, приготовление, упаковка и отгрузка) должны выполняться согласно письменным инструкциям или методикам и, при необходимости, протоколироваться.
5.3 Все поступающие материалы должны быть проверены на соответствие заказу. Тару и упаковку следует очищать и маркировать.
5.4 Факты повреждения тары и упаковки, которые могут оказать отрицательное влияние на качество материалов, следует расследовать и протоколировать с последующим сообщением об этом в отдел контроля качества.
5.5 Поступающие материалы и произведенная готовая продукция должны немедленно помещаться в карантин, действующий по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержаться в нем до получения разрешения на использование или отгрузку.
5.6 Приемку промежуточной и нерасфасованной продукции проводят в соответствии с правилами, действующими для исходных материалов.
5.7 Все материалы и продукцию следует хранить в соответствующих условиях, установленных производителем, в порядке, обеспечивающем разделение серий продукции и ее оборот на складе.
5.8 Для гарантии отсутствия отклонений за допустимые пределы следует обеспечить контроль выхода (выпуска) продукции и количественное сопоставление его с данными промышленного регламента.
5.9 Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении при отсутствии защиты от риска перепутывания или перекрестного загрязнения.
5.10 Продукция и материалы должны быть защищены от микробного и других видов загрязнений на всех этапах производства.
5.11 При работе с сухими материалами и продуктами необходимо принимать особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли, особенно при работе с сильнодействующими и сенсибилизирующими веществами.
5.12 В ходе выполнения технологического процесса на всех материалах, упаковках с нерасфасованной продукцией, основном оборудовании и помещениях должны быть обозначения (маркировка) с указанием производимой продукции или материала, его дозировки (при необходимости) и номера серии. При необходимости следует указывать стадию технологического процесса.
5.13 Обозначения (маркировка) на упаковке, оборудовании или помещениях должны быть четкими, однозначными, установленной формы. Кроме применения буквенных обозначений, рекомендуется использовать цветовую маркировку, указывающую статус продукции (например, "Карантин", "Принято", "Отклонено", "Чистое" и т.п.).
5.14 Следует контролировать правильность соединения трубопроводов и другого оборудования, предназначенного для транспортирования продукции из одной зоны в другую.
5.15 Не допускается отклонение от инструкций. При необходимости письменное разрешение на отклонение от инструкций должно быть получено от компетентных лиц и отдела контроля качества.
5.16 В производственные помещения может входить только персонал, имеющий право доступа в них.
5.17 Как правило, в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекарственных средств, не допускается изготовление продукции немедицинского назначения.
Предотвращение перекрестного загрязнения при производстве
5.18 Следует исключить возможность загрязнения исходных материалов или продуктов другими материалами или продуктами. В процессе производства риск случайного перекрестного загрязнения возникает при неконтролируемом выделении пыли, газов, испарений, аэрозолей или микроорганизмов из материалов (продукции) и от остаточных загрязнений на оборудовании и одежде людей. Степень риска зависит от типа загрязнения и продукта, подверженного загрязнению.
К наиболее опасным загрязняющим веществам относятся сенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, некоторые гормоны, цитотоксины и другие сильнодействующие вещества. Особенно опасно загрязнение инъекционных препаратов, а также препаратов, предназначенных для приема в больших дозах и/или в течение продолжительного времени.
Вопрос 2 Принципы организации промышленного производства.
Общие положения
2.1 Предприятие должно быть укомплектовано достаточным количеством персонала, имеющим необходимую квалификацию и практический опыт работы. Должностные обязанности отдельного сотрудника не должны быть слишком большими и приводить к его чрезмерной загруженности, отрицательно влияющей на качество продукции.
2.2 Предприятие должно иметь четкую организационную структуру. Служебные обязанности руководящих работников должны быть изложены в должностных инструкциях. Руководители должны иметь достаточные полномочия для выполнения своих функций.
2.5 Основные обязанности руководителя производства
I Организация производства и хранения продукции в соответствии с документацией с целью обеспечения требуемого качества.
II Утверждение инструкций, связанных с производственным процессом, и обеспечение их точного выполнения.
III Контроль рассмотрения и подписания всех производственных протоколов лицами, имеющими необходимые полномочия, до передачи их в службу контроля качества.
IV Контроль работы подведомственного подразделения, содержания помещений, эксплуатации и технического обслуживания оборудования.
V Контроль проведения работ по аттестации (испытаниям).
VI Организация первичного и последующего обучения производственного персонала.
Гигиена персонала
2.13 На предприятии должны быть разработаны и внедрены инструкции по личной гигиене персонала с учетом особенностей конкретного производства. Инструкции должны устанавливать требования к состоянию здоровья сотрудников, соблюдению ими личной гигиены и правилам ношения одежды. Данные инструкции должны соблюдать все сотрудники, связанные с нахождением в производственных помещениях и помещениях контроля качества. Руководство предприятия несет ответственность за выполнение персоналом правил личной гигиены и организацию необходимого обучения.
2.14 Все лица, принимаемые на работу, должны пройти медицинский осмотр. На предприятии должны быть разработаны и внедрены инструкции с перечнем показателей состояния здоровья, которые могут оказать влияние на качество продукции. В случаях, связанных с производственной необходимостью или состоянием здоровья, сотрудники должны проходить повторный медицинский осмотр.
2.15 Лица с инфекционными заболеваниями и повреждениями на открытых участках тела не допускаются к производству лекарственных средств.
2.16 Одежда сотрудника, входящего в производственные помещения, должна соответствовать назначению этого помещения.
2.17 В производственных и складских зонах запрещаются курение, прием пищи или питье, жевание резинки, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарственных средств. Не допускается любая деятельность, нарушающая установленные правила гигиены в производственных помещениях или других местах, которая может оказать отрицательное влияние на качество продукции.
2.18 Непосредственный контакт операторов с открытой продукцией или любыми деталями оборудования, контактирующими с продукцией, не допускается.
2.19 Персонал должен пройти инструктаж по правилам мытья рук.
2.20 Специальные требования, относящиеся к производству отдельных видов продукции, например, стерильных препаратов, приведены в приложениях к настоящему стандарту.
3 Помещения и оборудование
Общие положения
Место расположения, проект, строительство, монтаж, оснащение и обслуживание помещений и оборудования должны соответствовать характеру выполняемых работ. Планировочные решения помещений и конструкция оборудования должны минимизировать риск ошибок, предусматривать проведение эффективной уборки и обслуживания с целью предотвращения перекрестного загрязнения, появления пыли или грязи и, в общем случае, устранения любого фактора, ухудшающего качество продукции.
Помещения
Общие положения
3.1 Риск загрязнения материалов и продукции, создаваемый окружающей средой производственных помещений (зданий), должен быть минимальным при условии соблюдения всех мер защиты.
3.2 При эксплуатации помещений следует соблюдать меры предосторожности. При этом проведение технического обслуживания и ремонта не должно оказывать отрицательного влияния на качество продукции. Уборка и дезинфекция помещений должны проводиться в соответствии с письменными инструкциями.
3.3 Освещение, температурный режим, влажность воздуха и вентиляция должны соответствовать назначению помещения и не оказывать прямого или косвенного отрицательного влияния на работу оборудования и лекарственные средства во время их изготовления и хранения.
3.4 При проектировании и эксплуатации помещений должна быть обеспечена защита от проникания в них насекомых или животных.
3.5 В помещения не должны допускаться лица, не имеющие права доступа в них. Производственные, складские помещения и помещения контроля качества не должны использоваться для сквозного прохода персонала, не работающего в них.
Производственная зона
3.6 Для минимизации риска для здоровья людей из-за перекрестных загрязнений при производстве некоторых лекарственных средств, таких как сенсибилизирующие вещества (, пенициллины) или биологические лекарственные средства (из живых микроорганизмов), следует предусмотреть специальные и изолированные технические средства (помещения, оборудование, средства обслуживания и др.). В одних и тех же помещениях не допускается производство отдельных видов антибиотиков, некоторых гормонов, цитотоксинов, сильнодействующих лекарственных средств и продукции немедицинского назначения. В исключительных случаях производство таких препаратов допускается в одних помещениях при разделении циклов производства по времени, с соблюдением специальных мер предосторожности и проведением необходимой аттестации (испытаний). В зданиях, используемых для производства лекарственных средств, не допускается производство ядов технического назначения (пестицидов и гербицидов).
3.7 Планировочные решения помещений, по возможности, должны соответствовать логической последовательности производственных операций и обеспечивать выполнение требований к чистоте.
3.8 Планировочные решения рабочих зон и зон хранения внутри производства должны обеспечивать последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводить к минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, перекрестного загрязнения и ошибочного выполнения или пропуска любых операций по производству или контролю.
3.9 Если исходные и первичные упаковочные материалы, промежуточные или нерасфасованные продукты подвергаются воздействию окружающей среды, внутренние поверхности помещений (стены, пол и потолок) должны быть гладкими, не иметь открытых соединений и трещин, не выделять частиц и должны обеспечивать возможность беспрепятственной и эффективной уборки, а также, при необходимости, дезинфекции.
3.10 Конструкция и размещение труб, осветительных приборов, оборудования вентиляции и т.п. не должны иметь мест, труднодоступных для очистки. По возможности их обслуживание должно осуществляться с внешней стороны производственных помещений.
3.11 Трубопроводы для стоков (канализация) должны иметь необходимые размеры и быть оборудованы устройствами, предотвращающими обратный поток. Следует избегать применения открытых желобов. При необходимости они должны быть неглубокими для удобства очистки и дезинфекции.
3.12 В производственных зонах, в зависимости от выпускаемой продукции, выполняемых операций и требований к окружающей среде, следует предусматривать эффективную систему вентиляции с обеспечением требуемой температуры и, при необходимости, влажности воздуха и его фильтрации.
3.13 Исходные материалы взвешивают, как правило, в специально оборудованных для этого помещениях.
3.14 Если выполнение работы сопровождается выделением пыли (например, при отборе проб, взвешивании, смешении, производственных операциях и упаковке сухих продуктов), то необходимо предусмотреть меры по предотвращению перекрестного загрязнения и проведению очистки.
3.15 При проектировании (в т.ч. разработке планировочных решений) помещений для упаковки лекарственных средств следует предусматривать специальные меры, предотвращающие перепутывание или перекрестное загрязнение материалов и продукции.
3.16 Производственные помещения должны быть хорошо освещены, особенно в местах проведения визуального контроля.
3.17 Внутрипроизводственный контроль может проводиться в зоне производства, если это не создает помех для технологического процесса.
Зоны складирования
3.18 Зоны складирования должны иметь достаточную вместимость для обеспечения надлежащего хранения различных категорий материалов и продукции (исходного сырья и упаковочных материалов; промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции; продукции, находящейся в карантине; разрешенной для выпуска, отклоненной, возвращенной или отозванной продукции).
3.19 При проектировании и организации зон складирования следует предусматривать надлежащие условия хранения. Зоны складирования должны быть чистыми и сухими, в них должен быть обеспечен требуемый температурный режим. При необходимости следует обеспечивать специальные условия хранения (температура, влажность воздуха и т.п.) и их контроль.
3.20 В зонах приемки и выдачи материалов и продукции должна быть обеспечена их защита от неблагоприятного влияния окружающей среды. Проект зоны приемки должен предусматривать очистку упаковок с поступающими материалами перед их складированием.
3.21 Если режим карантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, то эти зоны должны быть четко обозначены. Доступ в них должен быть разрешен только лицам, имеющим на это право. Любая другая система, заменяющая физическое разделение, должна обеспечивать эквивалентную безопасность.
3.22 Отбор проб исходных материалов, как правило, следует выполнять в отдельной зоне. При отборе проб в складской зоне должны быть приняты меры, предотвращающие прямое или перекрестное загрязнение.
3.23 Отклоненные, отозванные или возвращенные материалы и продукцию следует хранить в изолированных зонах.
3.24 Сильнодействующие вещества и препараты должны храниться в безопасных и охраняемых помещениях.
3.25 Должно быть обеспечено надежное и безопасное хранение печатных материалов ввиду их ключевой роли в подтверждении идентичности лекарственных средств.
Зоны контроля качества
3.26 Как правило, лаборатории контроля качества должны быть отделены от производственных помещений. Это особенно важно для лабораторий контроля биологических, микробиологических препаратов или радиоизотопов, которые также должны быть отделены друг от друга.
3.27 Проект контрольных лабораторий должен соответствовать требованиям к выполняемым в них операциям. Площадь лабораторий должна быть достаточной для исключения перепутывания и перекрестного загрязнения, а также для хранения образцов и документации.
3.28 Для размещения чувствительных приборов, нуждающихся в защите от электромагнитных полей, вибрации, повышенной влажности воздуха или других внешних факторов, могут быть предусмотрены отдельные помещения.
3.29 Особые требования предъявляются к лабораториям, в которых проводятся работы с образцами специфических веществ, например, биологическими или радиоактивными материалами.
Вспомогательные зоны
3.30 Комнаты отдыха и приема пищи должны быть отделены от других зон.
3.31 Помещения для переодевания, туалеты и душевые кабины должны иметь удобный доступ; их планировка и размеры должны соответствовать численности персонала. Не допускается выход из туалетов непосредственно в производственные или складские зоны.
3.32 Ремонтные участки должны быть, по возможности, отделены от производственных помещений. При необходимости хранения запасных частей и инструментов в зоне производства должны быть предусмотрены специальные помещения или шкафы.
3.33 Помещения для содержания животных должны быть изолированы от остальных зон, оборудованы отдельными системами вентиляции и отдельным входом.
Оборудование
3.34 Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания оборудования должны соответствовать его назначению.
3.35 Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны оказывать отрицательного влияния на качество продукции.
3.36 Конструкция производственного оборудования должна обеспечивать удобство и возможность его очистки. Операции по очистке оборудования должны выполняться в соответствии с подробными письменными инструкциями. Оборудование следует содержать в сухом и чистом состоянии.
3.37 Инвентарь и материалы для мытья и очистки не должны быть источниками загрязнения.
3.38 Оборудование должно быть установлено так, чтобы, по возможности, исключить риск загрязнения или выполнения ошибочных действий.
3.39 Технологическое оборудование не должно влиять на качество продукции и представлять собой какую-либо опасность для продукции. Части технологического оборудования, контактирующие с продукцией, не должны вступать с ней в химическую реакцию, выделять или абсорбировать вещества, оказывающие влияние на качество продукции.
3.40 Погрешность весов и другого измерительного оборудования должна соответствовать производственным и контрольным операциям, в которых они используются.
3.41 Периодичность калибровки (поверки) измерительных, регистрирующих, контрольных приборов и весов должна соответствовать требованиям инструкций и методик на эти приборы. Результаты калибровки (поверки) должны быть задокументированы.
3.42 Стационарные трубопроводы должны иметь маркировку с указанием проходящих по ним веществ и, если требуется, направления потока.
3.43 Трубопроводы для воды очищенной и воды для инъекций (дистиллированной, деионизованной и других видов воды) следует обрабатывать в соответствии с инструкциями, в которых указаны пределы микробного загрязнения и принимаемые меры в случае их превышения.
3.44 Неисправное оборудование следует удалять из зоны производства и контроля качества или обозначать соответствующим образом.
3 вопрос Основные понятия, используемые в серийном производстве
Серийное производство — тип производства, характеризующийся ограниченным списком изделий, изготавливаемых или ремонтируемых периодически повторяющимися партиями, и сравнительно большим объёмом выпуска.
На каждую серию продукции должен быть составлен протокол (протокол на серию продукции). Протокол должен храниться в установленном порядке и быть составлен в соответствии с требованиями промышленных регламентов и технологических инструкций. Методика составления протокола должна исключать ошибки при его заполнении. В протоколе должен быть указан номер произведенной серии продукции.
Перед началом любого технологического процесса необходимо выполнить проверку и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готовы к использованию.
Протокол на серию продукции должен включать в себя следующие данные:
a) наименование продукта;
b) дату и время начала и окончания основных промежуточных этапов и полного технологического процесса;
c) фамилию и инициалы сотрудника, ответственного за выполнение каждой производств. стадии;
d) фамилию(и) и инициалы оператора(ов), ответственного(ых) за основные стадии производства, а также фамилии и инициалы лиц, проверявших выполнение каждой из этих операций (например, взвешивания);
e) номер серии и/или номер анализа, а также фактическое количество взвешенных исходных материалов, в т.ч. номер серии и количество добавленных регенерированных или переработанных материалов;
f) основные технологические операции или действия, а также основное оборудование;
g) протоколы внутрипроизводственного контроля с указанием исполнителей и полученных результатов
h) выход продукции, полученной на основных производственных стадиях;
i) подробное описание любых отклонений от промышленного регламента и технологических инструкций, подписанное ответственным лицом.
Протоколы на серию продукции должны быть оформлены документально одновременно с выполнением соответствующей операции. Протокол на серию продукции должен быть подписан лицом, ответственным за проведенный технологический процесс, с указанием даты.
4 вопрос Дифференциация и профилизация фармацевтических предприятий. Структура фармацевтических предприятий. Цеховой принцип организации производства лекарственных средств
Особенностью производства лекарств является профилизация его в рамках отрасли, т.е. создание специализированных предприятий по выпуску ограниченного числа типов продукции.
Специализация предприятий позволяет сконцентрировать внимание на разработке и внедрении в производство новейших достижений науки и практики и совершенствовать качество выпускаемой продукции.
Организация производства на химико-фармацевтических предприятиях имеет свои специфические особенности. Производство лекарств на фармацевтических предприятиях организуется по цеховому принципу и состоит из специализированных цехов, связанных друг с другом.
Цех - основное производственное подразделение, предназначенное для выполнения однородных процессов (экстракционный‚ фасовочный и т. д.) или выпуска однотипной продукции (таблеточный, аэрозольный, ампульный и др.). В свою очередь, каждый цех имеет несколько участков, где осуществляются однотипные операции, составляющие технологический процесс.
Фармацевтические предприятия построены по цеховому принципу. Они могут иметь следующие цеха: галеновый, таблеточный, импульный, производства капсул и т.д.
В галеновом цехе сосредоточено производство настоек, экстрактов и новогаленовых средств. В этом цехе производится экстрагирование лекарственного растительного сырья различными методами, операции по разделению жидких и твердых фаз, отгонка спирта и других экстрагентов, выпаривание, сушка под вакуумом, растворение, смешение и т.д.
В таблеточном цехе изготовляются таблетки. Основные производственные операции – измельчение исходных веществ, смешение, гранулирование массы, таблетирование, фасование.
В ампульном цехе изготовляются растворы в ампулах для инъекций. Здесь производственный цикл складывается из растворения исходных веществ, фильтрование растворов, изготовление ампул, подготовка их к накоплению (мойка и др. операции), наполнение, запайки, стерилизация и этикетирования.
В зависимости от характера выполняемой работы цеха делятся на основные, вспомогательные и подсобные.
В основных цехах занимаются изготовлением основной продукции завода (таблеточный, фитохимический. мазевой и др.).
Вспомогательные цеха участвуют в производственной программе предприятия и обслуживают основные цеха (ремонтные мастерские, паросиловой цех, лаборатории и др.).
Подсобные цеха (предприятия) не имеют прямой связи с производством, но их продукция полностью или частично используется производством (картонажно-типографический цех).
Типы расположения машин и аппаратов в цехе:
-цеховое расположение;
-расположение по ходу технологического процесса;
-смешанное расположение.
Машины и аппараты необходимо располагать таким образом, чтобы при минимальных затратах выпуск готовых лекарственных препаратов был максимальным и осуществлялся в короткие сроки. для этого необходимо соблюдать следующие условия:
· движение сырья, вспомогательных материалов, готовых изделий должно быть наикратчайшим и переходить в одном направлении (встречных потоков в технологическом процессе не допускается);
· производственные потоки не должны мешать друг другу.
При ценовом расположении производства однородное оборудование размещается в одном цехе. Например, все дробильные машины располагаются в дробильном цехе, фасовочные машины - в фасовочном и т. д. Такое расположение аппаратуры особенно неудобно при перевозке из одного цеха в другой и затягивает производственный цикл, что ведет к удорожанию стоимости готового продукта.
Расположение машин и аппаратов по ходу технологического процесса является наиболее выгодным и удобным. Расстояние между ними таково, что работа одного аппарата не мешает другому, путь движения продукции организован, продукция выпускается стандартной, качественной и в короткие сроки.
При производстве химико-фармацевтической продукции смешанный тип расположения машин и аппаратов встречается наиболее часто.
В последние годы широкой популярностью пользуются поточные автоматизированные линии, которые представляют собой совмещенные друг с другом группы машин и аппаратов, выполняющих последовательно технологические операции. Например, поточная линия в ампульном цехе осуществляет мойку ампул, наполнение их раствором, запайку ампул, проверку:
|
Скачать 44.66 Kb.