ПРОЦЕССЫ АЛКИЛИРОВАНИЯ. Процессы алкилирования
 Скачать 1.02 Mb.
|
ПРОЦЕССЫ АЛКИЛИРОВАНИЯ Алкилирование - процесс замещения атома водорода или металла в молекуле субстрата на алкил. Различают С-, N- и О-алкилирование. Если в молекулу вводится арил, реакция называется арилированием. В качестве алкилирующих агентов используют главным образом, галогенпроизводные, непредельные соединения, спирты и эфиры серной и сульфокислот. Алкилирование используется для построения углеродного скелета молекулы, а также защиты функциональных групп (гидроксильной или аминогруппы). С-алкилирование аренов С-Алкилирование аренов можно проводить по Вюрцу-Фиттигу, Вюрцу-Гриньяру и т.д., но в промышленности чаще всего используется реакция Фриделя –Крафтса: ArH + RX (RCH=CH 2 , ROH) кат. Ar-R + HX (H 2 O) В качестве алкилирующих агентов применяют в основном алкилгалогениды, алкены и спирты. 1.Механизм реакции - обратимое электрофильное замещение(S E ). Скорость реакции определяется устойчивостью -комплекса а также концентрацией реагирующих веществ и катализатором. Направление реакции в связи с её обратимостью зависит от условий её проведения: 1) в мягких условиях определяется устойчивостью -комплекса (кинетический контроль) и выполняются правила ориентации. 2) в жестких условиях (значительные температура, длительность процесса, количества катализатора) - определяется устойчивостью конечных продуктов (термодинамический контроль реакции) и правила ориентации не выполняются. Например, при метилировании толуола метилхлоридом при 0°С образуется 27% м-ксилола, при 55° - 87%, а при 106°С – 98%. CH 3 CH 3 Cl CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 + + + ..... 0 o C - 27% 55 o C - 87% 106 o C - 98% 2. Основные недостаткиреакции Фриделя-Крафтса: 1) Полиалкилирование, что объясняется большей реакционной способностью продуктов алкилирования, чем исходного субстрата. RX, кат. R R R R R R RX, кат. RX, кат. < < < Ðåàêöè î í í àÿ ñï î ñî áí î ñòü ñî åäè í åí è é óâåëè ÷è âàåòñÿ СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts 2 2) Изомеризация радикала, которая вызвана превращением образующегося карбкатиона в более стабильный. Например: CHCH 3 CH 3 CH 3 CH 2 CH 2 X, кат. ; CH 3 CHCH 2 + CH 3 CH + CH 3 H 3) Изомеризация продукта реакции, которая вызвана обратимостью реакции. Например: При нагревании п-ксилола с хлористым водородом и AlCl 3 , большая часть углеводорода превращается в термодинамически более устойчивый м-ксилол: CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 H + CH 3 CH 3 H + CH 3 CH 3 CH 3 [AlCl 4 ] - H + CH 3 + CH 3 + [AlCl 4 ] - H + При этом в ряде случаев добавление веществ, связывающих галогеноводород, предотвращает обратимость реакции. 4) Диспропорционирование алкиларенов. Одновременно может происходить и изомеризация перемещающейся группы: CH 2 CH 2 CH 3 HF,BF 3 Pr Pr Pr Pr CHCH 3 CH 3 + + + + ... äî 50% Изомеризация и диспропорционирование конечного продукта в кислой средеможет служить доказательством обратимости процесса алкилирования. 3. Катализаторы в процессах алкилирования: 1. Протонные кислоты - их активность как катализаторов не зависит от К дис. и падает в ряду HF > H 2 SO 4 > H 3 PO 4 2. Апротонные кислоты (кислоты Льюиса) - по активности их можно расположить в следующий ряд: AlBr 3 > AlCl 3 > FeCl 3 > ZnCl 2 3. Оксиды металлов и бора (B 2 O 3 ). Наиболее активными оказались амфотерные оксиды (Al 2 O 3 , Cr 2 O 3 и др.), модифицированные BF 3 4. Цеолиты, общей формулы M 2/n О . Al 2 O 3 . xSiO 2 . yH 2 O, где М – металл; n – его валентность. 5. Катиониты,представляющие собой полимеры (чаще всего полистирольные), содержащие –SO 3 H, -COOH, -PO 3 H 2 и другие группы. Активность катализатора зависит также и от 1) строения субстрата; 2) природы алкилирующего агента; 3) условий реакции (температура, давление и т.д.). Например, BF 3 является активным катализатором при алкилировании спиртами, алкенами, фторпроизводными, но при алкилировании другими алкилгалогенидами его активность мала. СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts 3 4. Механизм взаимодействия катализатора с алкилирующим агентом А) В случае алкилирования алкилгалогенидами в качестве катализатора используется в основном кислота Льюиса, которая, взаимодействуя с алкилгалогенидом, образует поляризованный комплекс, ионную пару или карбокатион, активность которых в этом ряду увеличивается: RCl + AlCl 3 R Cl AlCl 3 R + || AlCl 4 - R + + AlCl 4 - В связи с этим, кислота Льюиса, определяет скорость реакции алкилгалогенида с ареном, состав продуктов реакции и возможность изомеризации радикала. - Активный катализаторв большей степени образует карбкатион, который до взаимодействия с ареном успевает изомеризоваться в более стабильный. В случае малоактивного катализатора основной атакующей частицей является поляризованный комплекс, и изомеризация алкила не наблюдается. Например, при алкилировании бензола неопентилхлоридом в присутствии AlCl 3 образуется трет.пентилбензол, а в случае FeCl 3 , - неопентилбензол: CH 2 CCH 3 CH 3 CH 3 CCH 2 CH 3 CH 3 CH 3 (CH 3 ) 3 CH 2 Cl,AlCl 3 (CH 3 ) 3 CH 2 Cl,FeCl 3 Б) При алкилировании аренов алкенами используются протонные и апротонные кислоты. Образование электрофильных частиц проходит по схеме: + AlCl 3 + + CH AlCl 3 CH 2 R R CH CH 2 CH CH 3 R H CH CH 2 AlCl 3 R Однако вполне вероятно, что кислота Льюиса в присутствии следов воды, спирта и др. сначала превращается в протонную кислоту, которая и катализирует процесс: HCl + AlCl 3 H + AlCl 4 В) Алкилирование аренов спиртами применяют сравнительно редко, и ведут в присутствии сильных протонных кислот (серная и фосфорная кислоты), а также хлорида алюминия, алюмосиликата и др. Электрофильные частицы образуются по следующим схемам: ROH + HX ROH 2 R + H2O + X или R-OH + AlCl 3 R-O AlCl 3 AlCl 3 + H 2 O H Al(OH) 3 + HCl + - СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts 4 Количество кислоты Льюиса при алкилировании спиртами должно быть, по меньшей мере, эквимолярное, так как вода, образующаяся при реакции, дезактивирует катализатор. Активность алкилгалогенидов, алкенов и спиртов увеличивается от первичных к третичным. 5.Условия проведения С-алкилирования- определяются структурой субстрата и типом алкилирующего агента. Реакция может проводитьсяв безводном инертном растворителе (например, нитробензоле), или в избытке субстрата в присутствии кислот Льюиса, или в паровой фазе. Например: - В производстве димедрола из тетрахлорметана и бензола получают дихлордифенилметан: C Ph Ph Cl Cl 2PhH + CCl 4 AlCl 3 2HCl - Из бензола и этилена синтезируют этилбензол, который превращают в стирол и используют, например, в синтезе левомицетина. Из бензола и пропилена получают изопропилбензол, который служит сырьем для синтеза фенола и ацетона по кумольному методу. CH 2 CH 3 CHCH 3 CH 3 CH 2 =CH 2 ,H + CH 2 =CHCH 3 ,H + 2. С-алкилирование алифатических субстратов. 1.Алкилирование алканов (р.Вюрца) и алкинов алкилгалогенидами. 2.Алкилирование малонового, ацетоуксусного эфирови других подобных соединений имеет огромное значение для синтеза лекарственных веществ (синтезы тиопентала, барбитуратов и др.): Z-CH 2 -Z' Z-CH-Z' Z-CH-Z' Z-C-Z' Z-C-Z' R R R R' Na Na Na -H 2 RX -NaX Na -H 2 R'X -NaX где Z,Z' - Ac, RCO, NO 2 и др. CH 3 COCRR'COOEt CH 3 COCHRR' и CH 3 COCHR-...-CHRCOCH 3 RR'C(CO 2 Et) 2 RR'CHCOOH и HOOCCHR-...-CHRCOOH 1 .H 2 O, 2 . t -EtOH,CO 2 NaOH р, t NaOH к, t При последовательном действии на малоновый (ацетоуксусный) эфир металлического натрия (или алкоголята натрия) и алкилгалогенида один или оба (при избытке натрия) водорода метиленовой группы замещаются на атомы натрия, а затем на радикал. Замещенные малоновые эфиры после гидролиза и декарбоксилирования превращаются в замещенные уксусные и двухосновные кислоты. Расщепление замещенных ацетоуксусных эфиров СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts 5 концентрированной щелочью приводит к кислотам, а разбавленными щелочами или кислотами – к кетонам. Механизм алкилирования подобных соединений чаще всего относят к нуклеофильному замещению галогена в алкилирующем реагенте (S N 1, S N 2) либо присоединение по двойной связи и др. Алкилирующими агентами в этой реакции являются алкилгалогениды, непредельные соединения, диметилсульфат. Например: - Алкилгалогенидом алкилируют этиловый эфир фенилциануксусной кислоты (для фенобарбитала и гексамидина): = 80% на I - NaBr C CN C 2 H 5 COOEt Ph 38-62°C C 2 H 5 Br, EtOH C CN COOEt Ph Na EtONa PhCH 2 CN + O C OEt OEt - Диметилсульфат в присутствии алкоголятов используют при получении гексенала: C COOEt CN C COOEt CH 3 CN 50°C, 10 ÷, 90% â CH 3 OH (CH 3 ) 2 SO 4 , CH 3 ONa В) Акролеином в присутствии метилата натрия алкилируют малоновый эфир: CH 2 (COOEt) 2 + CH 2 =CHCHO (EtOOC) 2 CHCH 2 CH 2 CHO CCl 4 CH 3 ONa HOOCCH 2 CH 2 CH 2 CHO H 2 O,170-180 o C EtOH,CO 2 N-АЛКИЛИРОВАНИЕ В качестве алкилирующих агентов используют алкил- и арилгалогениды, непредельные соединения, спирты, эфиры, эпоксисоединения, диалкилсульфаты, эфиры аренсульфокислот. Поэтому чаще всего реакции N-алкилирования можно рассматривать как нуклеофильное замещение S N 2. 1. Алкилирование аминов галогенидами RNH 2 + R'X R'NH 2 R + X - а) Сопровождается выделением галогеноводорода, который образует аммониевые соли и затрудняет реакцию, поэтому добавляют вещества, связывающих кислоту. Ими могут быть сам амин, карбонаты натрия, калия, кальция или щелочи. Например, гидрокарбонат натрия для этих целей используют при получении N-бензиланилина (производство диазолина): PhNH 2 + PhCH 2 Cl PhNHCH 2 Ph NaCl,H 2 O,CO 2 NaHCO 3 СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts 6 б) Скорость реакции алкилирования определяет нуклеофильность амина. Скорость реакции увеличивается: -SO 2 NH 2 <-CONH 2 H 5 N < NH 3 < RNH 2 < R 2 NH - Алкилирование аммиака или алифатических аминовидет с образованием смеси соединений, т.к. введенная алкильная группа делает продукт более реакционноспособным, чем исходный амин: RX RNH 3 X RNH 2 R 2 NH 2 X R 2 NH R 3 NHX NH 3 NH 3 NH 4 X NH 3 NH 4 X RX RX NH 3 NH 4 X RX R 3 N R 4 NX Тем не менее, реакцию широко используют, т.к. многие лекарственные препараты выпускаются в виде четвертичных аммонийных солей: H 2 N CH-CH Et Et NH 2 (CH 3 ) 3 N CH-CH Et Et N(CH 3 ) 3 CH 3 OH CH 3 I, CaCO 3 парамион I - I - - Алкилирование ароматических аминов, нуклеофильность которых в большей степени зависит от заместителей в ядре, чем у атома азота, идет селективнее, чем алкиламинов. Используя низкие температуры, избыток субстрата и другие приемы, можно получать смешанные аминосоединения: NH-CH 3 NH 2 CH 3 < RCl R'Cl ArNH 2 ArNH R ArN R R' - Алкилирование амидовкарбоновых и сульфоновых кислот идет намного труднее, чем аминов, но зато селективно, что позволяет синтезировать чистые первичные и вторичные амины. в) Алкилирующий агент также влияет на скорость реакции. Быстрее всего реагируют аллильные, бензильные, метильные и первичные галогениды (см.механизм S N 2). В полигалогенидах замещается более хорошо уходящая группа. NH N CH 3 N N CH 3 (CH 2 ) 3 Cl (91%) BrCH 2 CH 2 CH 2 Cl толуол, t кип. CH 2 Br Br CH 2 NMe 2 Br CH 2 NMe 2 Br Et Br HNMe 2 ,EtOH t кип. , 2ч, 90% t кип. , 6ч, 80% EtBr, EtOH орнид г) Условия реакции зависит от строения и свойств, как субстрата, так и галогенида. Так, температура в случае алкилгалогенидов обычно около 100°С, активированные арилгалогениды реагируют примерно при 150°С. Поэтому в большинстве случаев процесс можно вести при атмосферном давлении в аппарате с обратным холодильником. Однако при работе с низкокипящими веществами (CH 3 Cl, C 2 H 5 Cl) алкилирование ведут в автоклавах. СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts 7 2. N- Алкилирование галогеноспиртами и эпоксисоединениями широко применяется в синтезе противораковых препаратов.: C O N NH Ph ClCH 2 CH 2 OH, NaOH C O N N Ph CH 2 CH 2 OH Однако наряду с N-алкилированием идет и О-алкилирование. Поэтому вместо этиленхлоргидрина часто используют окись этилена при температуре обычно ниже 100°С и небольшом давлении. NH 2 CH 2 CH 2 CH 2 COOCH 3 (CH 2 ) 2 O CH 3 COOH, 0-5°C N(CH 2 CH 2 OH) 2 CH 2 CH 2 CH 2 COOCH 3 Смесь окиси этилена с воздухом взрывается, поэтому синтез ведут при полном отсутствии воздуха, что достигается продувкой аппарата азотом. 3. Диметилсульфат широко используются в производстве целого ряда препаратов, например, в синтезе анальгина: N N H 3 C NSO 3 Na O H 3 C C 6 H 5 CH 3 N N H 3 C NHSO 3 Na O H 3 C C 6 H 5 107-110°C (CH 3 ) 2 SO 4 , NaOH Механизм реакции S N 2. В мягких условиях используется лишь одна метильная группа диметилсульфата. Для полного использования диметилсульфата необходимо проводить алкилирование при температуре около 100°С в щелочной среде. Достоинства диметилсульфата: высокая реакционная способность, относительно дешев и позволяет работать при повышенных температурах при атмосферном давлении. (Температура кипения метилиодида ниже 40 о С) Серьезным недостатком является его высокая токсичность. 4. Метиловые эфиры аренсульфокислот - менее токсичны. NH N CH 3 O Ph NHCH 3 PhSO 3 N CH 3 O Ph PhSO 2 OCH 3 130 o C 5. Алкилирование непредельными соединениямиаминов и азотистых гетероциклов идет легко. - Так, в синтезе анатруксония используют малоактивированный алкен - аллиловый спирт: СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts 8 NH CH 2 CHCH 2 OH N CH 2 CH 2 CH 2 OH 6. Метилирование аминов формальдегидом в среде муравьиной кислоты (по Эшвайлеру-Кларку) идет с высоким выходом, часто количественным, при температурах около 100 о С. С помощью этого метода можно алкилировать разные амины. R-NH 2 + CH 2 =O R-N=CH 2 R-NH-CH 3 -H 2 O HCOOH - CO 2 Однако реакция идет медленно, метод «дорогой», используются агрессивные среды и токсичные вещества. Ароматические амины должны иметь заместители в орто- и пара-положениях. В связи с этим он используется тогда, когда другие способы не дают хороших результатов. HOCH 2 CH 2 CH 2 NH 2 HOCH 2 CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 CH 2 O, HCOOH 90-95° Выход продукта составляет около 90%, отсутствует продукты О- алкилирования. 7. N- Алкилирование спиртами. Обычно используют для алкилирования ароматических аминов. В жидкой фазе реакцию проводят в присутствии минеральных кислот в автоклавах при 220°С и до 10 часов. PhNH 2 + MeOH PhNMe 2 + PhNHMe 2 HSO 4 PhNMe 2 H 2 SO 4 , 210 o C, 30 атм, 6ч NaOH Na 2 SO 4 Каталитическая роль кислоты заключается в протонировании спирта и образовании хорошо уходящей группы -O H 2 . Вода либо вытесняется нуклеофилом (S N 2-механизм), либо отщепляется (S N 1- механизм), образуя карбкатион, который реагирует с ароматическим амином: RCH 2 OH RCH 2 OH 2 RCH 2 RCH 2 NH 2 R' RCH 2 NH 2 R' H + -H 2 O R'NH 2 -H + R'NH 2 C H H R R'NH 2 OH 2 S N 1 S N 2 Спирт для алкилирования берется в избытке. В паровой фазе алкилирование ароматических аминов спиртами проводят при температуре 300-400°С в присутствии окиси алюминия в качестве катализатора. Алкилирование спиртами в синтезе химико-фармацевтических препаратов имеет меньшее значение. СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts 9 О-АЛКИЛИРОВАНИЕ (ПОЛУЧЕНИЕ ПРОСТЫХ ЭФИРОВ) В качестве алкилирующих агентов гидроксигруппы могут быть использованы алкилгалогениды, непредельные соединения, спирты, эфиры серной и сульфокислот. 1. Алкилгалогениды для О- алкилирования применяются чаще всего: (Ar) RONa + (Ar') R'X (Ar) ROR' (Ar') + NaX t100 o C А) Особенно часто используют доступные и дешёвые метил- и этилхлориды. Алкилирование ими ведут в автоклавах под давлением, поскольку эти вещества имеют низкую температуру кипения. Так, метилирование гидрохинона проходит при нагревании водного раствора его натриевой соли с хлористым метилом при температуре 100°С и давлении 2 МПа: NaO ONa CH 3 O OCH 3 2CH 3 Cl, 100 o C, 2МПа - NaCl Б) Алкилгалогенид может иметь сложное строение: OH Cl OCH 2 COONa Cl ClCH 2 COONa, NaOH 2. Непредельные соединения для О-алкилирования используются реже. Так, при получении -этоксипропионитрила (для витамина В 1 ) используют акрилонитрил: Et-OH + CH 2 =CHCN Et-O-CH 2 CH 2 CN NaOH 50 o C, 95% 3. О-Алкилирование спиртом в присутствии минеральной кислоты используется довольно редко и применяется главным образом для получения диалкиловых эфиров и алкоксипроизводных нафталинового и антраценового ряда. Механизмы S N 1 и S N 2 (см.мех-зм алкилирования аминов спиртами): 2ROH R-O-R; H + OH ROH, H + OR 4. О-Алкилирование эфирами серной кислоты и ароматических сульфокислотимеет значительно большее значение. Реакция метилирования диметилсульфатомпротекает в щелочной среде в две стадии. Щелочь повышает нуклеофильность субстрата и нейтрализует выделяющуюся кислоту: СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts 10 RONa + CH 3 OSO 2 OCH 3 ROCH 3 + CH 3 OSO 2 ONa (20-30 o C) RONa + CH 3 OSO 2 ONa ROCH 3 + Na 2 SO 4 ( 100 o C) Первая стадия протекает легко при температуре ниже 50°С. Вторая стадия протекает в гораздо более жестких условиях (примерно 100°С) и При метилировании фенолов при 100°С метильные группы диметилсульфата используются примерно на 90% . OCH 3 OCH 3 OH OH вератрол (CH 3 ) 2 SO 4 , NaOH 20 - 90oC Недостатком метода является токсичность диметилсульфата и неполное использование метильных групп. Алкилирование фенолов эфирами ароматических сульфокислот протекает гладко при кипячении с обратным холодильником смеси фенолята и соответствующего эфира аренсульфокислоты.: R-ONa + ArSO 2 OR' R - O - R' + ArSO 3 Na Оксиметилирование - замена атома водорода на гидроксиметильную группу –СН 2 ОН. Это разновидность реакций С-, N-, О-алкилирования. В реакцию вступают алифатические, ароматические и гетероциклические соединения. А. С - Оксиметилирование аренов формальдегидом идет только с активированными соединениями. - Фенол реагирует с формальдегидом в присутствии разбавленных кислот или щелочей. Из самого фенола при этом образуется смесь салицилового спирта и 4-гидроксиметилфенола. При избытке формальдегида образуются ди- и тригидроксиметилфенолы. Образовавшиеся гидроксиметилфенолы могут реагировать с фенолом и между собой образуя димеры и полимеры – бакелитовые лаки и фенолформальдегидную смолу. OH CH 2 O/H + или OH - OH CH 2 OH OH CH 2 OH CH 2 OH OH CH 2 + + .... + бакелитовые лаки и фенолформальдегидная смола Механизм реакции – электрофильное замещение в бензольное кольцо (S E ) или нуклеофильное присоединение по С=О группе (A N ): 1) Кислотный катализ(активируется С=О группа) СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts 11 H C O H H CH 2 OH OH CH 2 OH OH H CH 2 OH - H OH CH 2 OH 2) Щелочной катализ(активируется нуклеофил – бензольное кольцо) OH CH 2 OH O OH - H2O HO O H H 2 C=O O CH 2 OH H 2 O -OH - Б. С-Гидроксиметилирование алифатических соединений или в боковую цепь аренов идет при наличие С – Н кислотности. - Альдольная конденсация – разновидность С- гидроксиметилирования используется в синтезе левомицетина. - Гидроксиметилирование ацетилена имеет место в синтезе поливинилпирролидона: HC CH + 2CH 2 O HOCH 2 C C - CH 2 OH (р.Реппе) Cu 2 O В. Примерами О- и N- гидроксиметилирования могут служить реакции формальдегида с полисахаридами (синтез полуацеталей) и амидами (нуклеофильное присоединение по С=О - группе): R - OH + CH 2 O R - OCH 2 OH R-C-NH 2 O R-C-NH-CH 2 OH O CH 2 O Галогенметилирование - замена водорода на галогенметильную группу – СН 2 Х. Применяется в основном для С-алкилирования ароматических соединений. При пропускании хлористого водорода через смесь ароматического углеводорода и формалина в присутствии хлорида цинка образуются производные хлористого бензила (последовательно реализуются электрофильное и нуклеофильное замещение): ArH + CH 2 =O + HCl ArCH 2 Cl + H 2 O ZnCl 2 H + Cl - ArH -H + CH 2 =O + CH 2 OH ArCH 2 OH ArCH 2 + ArCl -H 2 O H + Хлорметилирование можно вести параформом в присутствии хлорсульфоновой кислоты (производство папаверина) CH 3 O CH 3 O CH 3 O CH 3 O CH 2 Cl (CH 2 =O) n , HSO 3 Cl трихлорэтилен, 15 о С 3,4-диметоксибензилхлорид СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts 12 Аминометилирование (аминоалкилирование) - замена атома водорода в алифатических, ароматических и гетероциклических соединениях на аминометильную группу – СН 2 NRR’ (реакция Манниха). Возможно С-, N-, O- аминометилирование: Однородный продукт реакции образуется лишь при использовании формальдегида и вторичных аминов. Реакция широко применяется в синтезе биологически активных соединений. С-Аминоалкилирования аренов идет лишь с активированными соединениями: - Аминометилирование индола: NH CH 2 NMe 2 + CH 2 =O + Me 2 NH NH - Синтез метилвинилкетона в производстве витамина А CH 3 CCH 3 + CH 2 =O + Et 2 NH CH 3 CCH 2 CH 2 NEt 2 . HCl CH 3 CCH=CH 2 O O O HCl,H 2 O pH=1-1.5 150-160 o C В производстве левомицитина используется один из методов алкилирования: Стадия «ОКСИМЕТИЛИРОВАНИЕ» -ацетиламино- -окси- п-нитро-пропиофенон C - CH 2 NHAc O O 2 N C - CHCH 2 OH O O 2 N NHAc CH 2 O, H 2 O, Na 2 CO 3 , CH 3 OH, ДХЭ 10 - 16 o C, pH 9,2-9,5 Субстрат растворяют в смеси метанола и ДХЭ, приливают раствор формалина и затем 10%-й раствор карбоната натрия в воде до pH 9,2 – 9,5 и выдерживают реакционную массу при температуре не выше 32-36 С. После этого массу охлаждают, продукт отфильтровывают, промывают водой и 80% изопропиловым спиртом. Полученное «оксиметильное» производное сушат до остаточной влаги не выше 0,3%! Выход – 80%. СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts |