Программа повышения квалификации: «Ановуляторное бесплодие: диагностика и лечение»
Осипенко Анна Анатольевна
Нормальный овуляторный цикл и его регуляция
Осипенко Анна Анатольевна
Фолликулогенез и созревание ооцитов
- Примордиальные зародышевые клетки мигрируют из энтодермы желточного мешочка в половой валик, который на 7-ой неделе гестации превращается в яичники
- Пиковые значения примордиальных зародышевых клеток в стадии оогонии достигаются к 20 неделе беременности – 6-7 млн
- К началу полового созревания вследствие атрезии остается 300 000 ооцитов
- К менархе остается 200 000 первичных фолликулов
Стадии фолликулогенеза
- Формирование пула растущих фолликулов – около 120 дней – рост и дифференцировка примордиальных фолликулов до преантральных.
- Базальный рост преантральных фолликулов до стадии малых антральных фолликулов диаметром 1-2 мм – около 65 дней.
- Выбор когорты малых антральных фолликулов, их рост, селекция и созревание доминантного фолликула – около 20 дней
Таким образом, окончательное развитие яичниковых фолликулов начинается приблизительно за 85 дней до овуляции, в течение 70 дней первичных фолликул развивается до ранней антральной стадии, и этот процесс завершается к концу лютеиновой фазы цикла. Развитие фолликулов
Окончательное развитие яичниковых фолликулов начинается приблизительно за 85 дней до овуляции:
- в течение 70 дней первичный фолликул развивается до ранней антральной стадии, и этот процесс завершается к концу лютеиновой фазы цикла. Эта фаза не зависит от уровня гонадотропинов (и нельзя остановить потери яйцеклеток никакими препаратами).
- Далее фолликулы попадают под влияние гонадотропинов и начинается рост фолликулов, выбор доминантного, овуляция и формирование желтого тела.
Классические 5 уровней регуляции репродуктивной системы
Гипоталамус
Гонадотропин-релизинг-гормон (гонадолиберин)
- Секреция ГнРГ нейронами гипоталамуса происходит не в непрерывном, а в импульсном режиме, в первой половине цикла – приблизительно через каждые 90 минут, во 2 фазе - реже. У подростков – только ночью (к вопросу о важности сна в период становления менструальной функции).
- В опытах на обезьянах было показано, что при удалении гипоталамуса и введении ГнРГ непрерывно в дозе, эквивалентной той, которая при импульсном поступлении обеспечивала нормальную секрецию ЛГ и ФСГ, секреция этих гормонов прекращалась, и даже увеличение количества вводимого ГнРГ ее не стимулировало. (отсюда – механизм действия агонистов ГнРГ – бусерелин, люкрин, диферелин и т.п.)
Гипофиз
ФСГ – фолликулостимулирующий гормон
ЛГ – лютеинизирующий гормон
- ФСГ – к началу цикла его уровень низкий. ГнРГ стимулирует его рост. Рост ФСГ индуцирует созревание фолликула. Фолликул вырабатывает все возрастающие количества эстрадиола.
- В подпороговой концентрации эстрадиол по механизму отрицательной обратной связи угнетает секрецию ЛГ и ФСГ. По мере созревания фолликула концентрация эстрадиола в крови становится настолько высокой, что чувствительность гипофиза к ГнРГ резко возрастает и теперь эстрадиол по механизму положительной обратной связи уже повышает секрецию ЛГ и ФСГ, выброс в кровь ЛГ приводит к овуляции.
ФСГ
Гипоталамус
ГнРГ
Гипофиз
ФСГ
Яичник
эстрадиол
Подпороговый уровень эстрадиола
Угнетение ФСГ, чтобы не было мультифолликулярного роста
Пик эстрадиола (фолликул 18-22 мм)
Пик ЛГ и ФСГ
овуляция
Концепция порогового уровня ФСГ (ФСГ-окна)
- В когорте растущих малых антральных фолликулов каждый имеет свой индивидуальный ФСГ-порог, необходимый для инициации его роста (возможно, он зависит от содержания рецепторов к ФСГ в клетках гранулезы). При недостаточной концентрации ФСГ происходит атрезия фолликула. Порог ФСГ для каждого фолликула зависит от стадии его развития и меняется с течением времени. Доминантный фолликул по мере роста становится более чувствителен к ФСГ и, следовательно, менее зависим от его концентрации («выживает сильнейший»). Вывод: разные фолликулы в разные циклы могут по-разному реагировать на стимуляцию овуляции.
- В конце лютеиновой фазы за счет угасания желтого тела и снижения концентрации эстрадиола повышается концентрация ФСГ, происходит выбор группы из 10-20 фолликулов диаметром до 4 мм на сходной стадии развития.
Запомним главное:
- ФСГ и эстрадиол обратно пропорциональны (отрицательная обратная связь): чем меньше эстрадиола, тем выше ФСГ, чем больше эстрадиола, тем меньше ФСГ. Пример: фолликулярная киста/персистирующий фолликул вырабатывает эстрадиол, на этом фоне ФСГ будет низкий. Забегая вперед, снижение эстрадиола (антиэстрогенами – клостилбегитом) стимулирует выработку ФСГ, он повышается.
- ИСКЛЮЧЕНИЕ! АПОФЕОЗ ЦИКЛА: смена отрицательной обратной связи на положительную обратную связь при пике эстрадиола (предовуляторный рост ФСГ и ЛГ)
ЛГ
- В начале и середине фолликулярной фазы секреция ЛГ относительна низкая
- Рецепторы ЛГ экспрессируются под действием ФСГ на мембранах клеток гранулезы растущих фолликулов диаметром более 10 мм, делая ЛГ способным индуцировать продукцию эстрадиола и рост фолликула в середине и конце фолликулярной фазы (ЗАПОМНИТЬ ЭТО – это важно для стимуляции овуляции)
- Пик ЛГ – увеличение его концентрации в 10-20 раз, продолжительность пика – 36-48 часов
Пик ЛГ
- Преовуляторный пик ЛГ приводит к:
- Разрыву фолликула через 36 часов после пика
- Разрыву комплекса кумулюс-ооцит
- Стимуляции возобновления мейотического созревания ооцита
- Лютеинизации клеток гранулезы
Яичники: андрогены и эстрогены
ЛГ
Клетки теки
Продукция андрогенов (андростендион и тестостерон)
ФСГ
Клетки гранулезы
Конверсия андрогенов в эстрогены (эстрадиол и эстрон)
Ароматаза CYP 19
эстрадиол
- Главное звено в цепи отрицательной обратной связи, подавляющей секрецию ФСГ и таким образом обеспечивающей выбор доминатного фолликула и предотвращающей мультифолликулярный рост в среднюю и позднюю фолликулярную фазу цикла
- Триггер пика ЛГ в середине цикла, инициирующий механизм обратной связи, когда концентрации эстрадиола достигают порогового уровня
- Действует как гормон роста в развитии эндометрия
Важное для практических выводов:
- Нет ФСГ – нет роста фолликула и продукции эстрогенов
- Нет ЛГ – нет субстрата для производства эстрогенов – андрогенов
Если использовать чистый ФСГ для стимуляции овуляции при низком ФСГ и ЛГ (гипогонадотропный гипогонадизм), то недостаток ЛГ и, таким образом, продукции андрогенов в качестве субстрата, обеспечивает рост фолликулов, но не продукцию эстрадиола. Прогестерон – основные сведения
- Прогестерон продуцируется лютеинизированными под влиянием ЛГ клетками гранулезы. Концентрация прогестерона достигает пика через 7-8 дней после овуляции быстро падает при исчезновении желтого тела. Основная функция прогестерона желтого тела – создание секреторного эндометрия.
- Прогестерон действует на гипоталамические центры терморегуляции, вызывая повышение базальной температуры тела
- Срок существования желтого тела – около 14 суток
- Падение уровня прогестерона приводит сужению оснований спиральных артерий эндометрия, его атрофии и слущиванию (менструации)
Прогестерон – важные моменты для практики
- Определение концентрации прогестерона в крови в начале цикла имеет смысл только чтобы исключить активность персистирующего по данным УЗИ желтого тела (для начала стимуляции), в норме в 1 фазе цикла он низкий.
- Определение концентрации прогестерона в крови во 2-ой фазе цикла дает информацию только о наличии или отсутствии овуляции к моменту сдачи крови. Его уровень не является основанием для назначения препаратов прогестерона.
- Препараты прогестерона, назначенные до предполагаемой овуляции, только «испортят» все дело (сдвинут «окно имплантации»)
Продолжительность менструального цикла
Зависит от овуляции!
2-ая фаза цикла (существование желтого тела, выработка прогестерона) всегда около 14 дней
Поздняя овуляция (или ее отсутствие) - длинный цикл
Ранняя овуляция - короткий цикл
Ретроспективно – овуляция происходит за 14 дней до менструации (например, при цикле 40 дней – на 26 дмц, и сдав кровь на прогестерон на 22-24 дмц, получим низкий уровень)
Матка
- Эндометрий не растет сам по себе, его рост зависит от работы яичников
- При отсутствии овуляции не стоит ждать нормального эндометрия, и «наращивание» его само по себе в отсутствие овуляции бессмысленно
- Эндометрий растет в 1 фазе цикла под влиянием эстрадиола, чем больше фолликул, тем больше эстрадиола, тем активнее рост эндометрия
- Во 2 фазе цикла в эндометрии происходят только секреторные изменения
Матка: выводы для практики
Эндометрий растет синхронно с ростом фолликула
Оценивать высоту эндометрия корректно в сопоставлении с диаметром доминантного фолликула. Если у женщины поздняя овуляция – не будет высокого эндометрия на 10-12 дмц (в отсутствие доминантного фолликула), либо это будет говорить о патологии эндометрия (гиперплазии). Нельзя в циклах планирования беременности (самостоятельной или стимулированной) назначать препараты прогестерона до факта прошедшей овуляции.
Если фолликул растет, а эндометрий не растет – дело в патологии эндометрия (синехии, эндометрит, повреждение рецепторного аппарата эндометрия внутриматочными вмешательствами (аборты, ЛДВ))
Собираем все вместе!
Источники литературы
- Физиология человека. Под ред Р. Шмидта и Г. Тевса, 1996.
- Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. Манухин И.Б. и др., 2003.
- Бесплодие и возраст. Назаренко Т.А., 2010.
- Стимуляция функции яичников. Назаренко Т.А., 2013.
- Гинекологическая эндокринология, клинические лекции. Манухин И.Б. и др., 2016.
Благодарю за внимание!
|
Скачать 3.13 Mb.