Лекция 1. Производные хинолина
 Скачать 322.36 Kb.
|
Производные хинолинаХинолин, или бензопиридин, обладает бактерицидным, антисептическим и жаропонижающим эффектом, но эти ценные свойства хинолина не могут исполь- зоваться в медицине ввиду его высокой токсичности. Однако введение различных заместителей в ядро хинолина снижает его токсичность. Строение хинолина.Хинолин - конденсированная система бензола с пиридином, поэтому его можно назвать бензопиридин. Он является более слабым основанием, чем пири- дин, но может образовывать соли с сильными кислотами.  В хинолине электронная плотность смещается в сторону бензольного коль- ца, поэтому реакции электрофильного замещения происходят преимущественно в бензольном цикле, в основном в положениях 5 и 8, и гораздо легче, чем в пири- дине. Реакции нуклеофильного замещения обычно протекают в пиридиновом кольце хинолина, причём более энергично, чем в самом пиридине, в положениях 2 и 4. Известен целый ряд производных хинолина, которые применяются в меди- цине как лекарственные средства с различной физиологической активностью: производные 8-аминохиноли-на (хиноцид) и 4-аминохинолина (хингамин) — про- тивомалярийные средства; производные 4-хинолинкарбо-новой кислоты (совка- ин) — местноанестезирующие средства; производные 8-оксихинолина (хинозол, нитроксолин, энтеросептол) — антибактериальные, антисептические средства и др. Классификация производных хинолина:Производные хинолина и хинуклидина (соли хинина и хинидина).  Производные 8-оксихинолина (нитроксолин, хинозол, хлорхинальдол) Производные 4-аминохинолина (хингамин, плаквенил) Производные 4-хинолона (фторхинолоны).  Производные хинолина и хинуклидина.Среди природных производных хинолина были обнаружены алкалоиды хи- нин и цинхонин, обладающие жаропонижающим и противомалярийным дейст- виями, хинидин - антиаритмическим действием. Важнейшим природным источ- ником получения алкалоидов, производных хинолина, является хинная корка раз- личных видов хинного дерева, произрастающих в Южной Америке (табл. 1). Таблица 1 Алкалоиды группы хинолина и хинуклидина.
Открытие ядра хинолина в молекуле хинина положило начало многочис- ленным работам по синтезу производных хинолина как лекарственных средств. Кислотно-основные свойства:Хинин и хинидин - это двухатомные основания, поэтому они могут образо- вывать соли как с одним, так и с двумя эквивалентами кислоты. Поскольку хинуклидин - более сильное основание, чем хинолин, так как его атом азота находится в sp3-состоянии гибридизации и, следовательно, обладает меньшей электроотрицательностью, то, прежде всего, образуются соли с одним эквивалентом кислоты по азоту хинуклидинового ядра, и они имеют нейтральную реакцию. Соли с двумя молями кислоты, образованные по азоту как хинуклиди- нового, так и хинолинового циклов, имеют кислую реакцию среды. Окислительно-восстановительные свойства:За счет наличия метоксигруппы в шестом положении хинолинового цикла, производные способны окисляться под воздействием таких окислителей, как бромная вода и гексацианоферрат калия. Под влиянием УФ-света и кислорода воздуха хинин и хинидин окисляются до хининона. Стереоизомерия.    
Подлинность. Таллейохинная реакция. При прибавлении к водному раствору соли хинина или хинидина бромной воды и раствора аммиака появляется зелёное окраши- вание, переходящее в хлороформ:  Эритрохинная проба. Эритрохинная реакция протекает под действием бромной воды и калия гексацианоферрата (III) в щелочной среде на раствор хинина; появляется красное окрашивание. Эта реакция в 10 раз чув- ствительнее талейохинной, но окрашивание сохраняется короткое время. Ме- ханизм реакции связан с окислением хинина до производного 5,8- хинолинхинона, который далее взаимодействует с не прореагировавшим хи- нином через 5-й и 7-й углеродные атомы с образованием эритрохина:  Образование герепатита. При прибавлении к горячему этанольному раствору соли хинина или хинидина, подкисленному разведённой серной ки- слотой этанольного раствора иода, при охлаждении образуются блестящие зелёные кристаллы.  С реактивом Драгендорфа выпадает осадок йод-висмутат хинина ярко оранжевого цвета. (C20H24N202)2·H2S04 + KBiI4 → 12C20H24N2O2• HI• Bil3 ↓ + K2S04 Подкисленные серной кислотой, растворы солей хинина и хинидина в УФ-свете обнаруживают голубую флюоресценцию. Хинина и хинидина сульфаты дают положительную реакцию с раствором бария хлорида в присутствии соляной кислоты.  Хинина гидрохлорид и дигидрохлорид дают положительную реакцию на хлорид-ион с раствором серебра нитрата в присутствии разведенной азотной кислоты.   Хинидин можно отличить от хинина следующими реакциями:а) при прибавлении к раствору хинина и хинидина сульфата нескольких ка- пель 5% раствора свинца ацетата основного и капли 25% раствора аммиака в УФ-свете наблюдается жёлтая флуоресценция хинина сульфата, а у хиниди- на сульфата - сиренево-фиолетового цвета. б) при нанесении этанольного раствора вещества, подкисленного разведён- ной кислотой серной, на фильтровальную бумагу и обработке парами йода, хинин даёт серовато-синее пятно с тёмно-жёлтым ободком, хинидин - тёмно- жёлтое пятно. в) методом тонкослойной хроматографии. г) методом поляриметрии по направлению вращения плоскости поляризации плоскополяризованного света. д) хинина дигидрохлорид отличают от хинина гидрохлорида по кислой реак- ции среды на лакмус, последний имеет нейтральную реакцию. Чистота.Предельное содержание других алкалоидов хинной коры определяют прибавлением раствора аммиака к насыщенному раствору соли хинина и хи- нидина; при осторожном взбалтывании раствор должен оставаться прозрач- ным. Хинина сульфат нельзя стерилизовать нагреванием, так как соль ки- слородсодержащей кислоты при нагревании легко изомеризуется в хиноток- син - высокотоксичное вещество:  Структурная формула хинотоксина Количественное определение.Гравиметрический метод, основанный на осаждении оснований рас- твором натрия гидроксида.  Кислотно-основное титрование кислотой хлорной в среде уксусной ки- слоты и уксусного ангидрида. На примере хинина гидрохлорида (с добавле- нием ацетата ртути для связывания хлорид-ионов):  Аналогичным образом протекает титрование хинина дигидрохлорида.   Метод нейтрализации в этанольно-хлороформенной среде. Титрант- 0,1 моль/л раствор натрия гидроксида, индикатор - фенолфталеин. Бромид-броматометрия основана на бромировании винильного замес- тителя в хинуклидиновом цикле, с последующим титрованием избытка брома йодометрическим методом.     Производные 8-оксихинолина.В качестве антисептических средств применяютхинозол, нитроксолин, хлорхинальдол. В основе молекул данной группы соединений лежит цикл 8- оксихинолина, поэтому синтез их протекает по одной и той же схеме, извест- ной в литературе как классический метод синтеза хинолина по Скраупу. Кислотно-основные свойства:   Производные 8-гидроксихинолина являются амфотерными соедине- ниями: за счёт третичного атома азота, имеющего свободную пару электро- нов, они обладают основными свойствами, а гидроксильная группа в поло- жении 8 ароматического ядра обусловливает кислотный характер.
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
