фх_урацил_Азаль. Прозводные пиримидин2,4 диона (урацила) План Введение История получения
 Скачать 270 Kb.
|
 ЮЖНО – КАЗАХСТАНСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ Кафедра фармацевтической и токсикологической химииПрозводные пиримидин-2,4- диона (урацила)ПланВведениеИстория полученияОбщая формулаПрепаратыОписаниеРастворимостьПодлинностьПримесиКоличественное определениеХранениеПрименениеЛитература ВведениеУрацил и его гомолог тимин являются нуклеиновыми основаниями, входящими в состав нуклеиновых кислот в виде нуклеозидов и нуклеотидов. На основе урацила и тимина путем модификации их структуры синтезирован ряд лекарственных веществ, являющихся метаболитами (метилурацил) и антиметаболитами (фторурацил, фторафур, цитарабин) нуклеиновых оснований. Препараты – антиметаболиты ингибируют синтез ДНК и применяются как противоопухлевые средства.  История полученияСоздание на основе целенаправленного синтеза структурно близких аналогов урацила привело к получению веществ-антагонистов, угнетающих синтез ДНК и тем самым рост злокачественных опухолей, а также противовирусных препаратов. Азидотимидин (зидовудин) — первый противовирусный препарат из группы нуклеозидов. Он был синтезирован в 1964 г при поиске противоопухолевых средств, но оказался эффективным при лечении СПИДа    Общая формулаХарактер заместителя в положении 1,5,6 влияет на фармакологическую активность препарата. В частности, производные 5-флуорурацила (фторурацил, фторафур) обладают противоопухолевой активностью; производное 6-метилурацила – метилурацил – стимулирует лейкопоэз; азидотимидин (зидовудин) и ставудин – противовирусные средства для лечения ВИЧ, СПИДа.   6-Метилурацил или 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин АзидотимидинАзидотимидинAzidothymidinumЗидовудин, ретровир,Тимазид3’Азидотимидин Цитарбин - Cytarabinum Описание Растворимость ПодлинностьИнструментальные методы:ИК – спектроскопия;УФ – спектроскопия;Температура плавления;ВЭЖХ 2. Химические методы1. Образование солей и комплексов с солями тяжелых металлов(кислотные свойства производных урацила). Реакция аналогична барбитуратам.а) с раствором аргентум нитрата AgNO3 – белый осадок ;б) с раствором меркурий дихлорида HgCl2 – белый осадок;в) с раствором кобальт(ІІ) нитрата Co(NO3)2 – фиолетовое окрашивание а) обесцвечивание бромной воды Br2;б) образование азокрасителя красно-оранжевого цвета при взаимодействии с раствором диазотированного n-нитроанилина.2) фторурацил: выделение аммиака NH3 при нагревании с 30 %-ным раствором NaOH в присутствии Zn-пыли. 3.Гидролитическое расщепление+ NaOH = Na2CO3 + 2NH3 ++ CH3-CH=CH-COONaПрепараты подвержены гидролитическому расщеплению при повышенной температуре и в присутствии растворов щелочей, образуется аммиак, что можно использовать для определения подлинности и количественного определения методом Кьельдаля.  а) Вещество минерализуют смесью для спекания (смесь калий карбоната К2СО3 и калий нитрата KNO3). Остаток растворяют в воде и при рН 4–5 прибавляют раствор кальций хлорида СаСІ2 ; образуется белый осадок CaF2: 2F–- + Ca2+ → CaF2↓б) После сжигания (в атмосфере кислорода) в присутствии гидроген пероксида Н2О2 образовавшиеся флюорид-ионы F– обесцвечивают кроваво-красное окрашивание феррум(ІІІ) тиоцианата Fe(SCN)3 с образованием бесцветного очень прочного комплекса: Fe3+ + 6 F– → [FeF6]3– ПримесиПримесь урацила и близких по строению веществ определяют с помощью ВЭЖХ и ТСХ;Примесь свободных фторидов обнаруживают на ион – селективных электродах;Контролируют прозрачность и цветность препаратов группы урацила; Количественное определениеОбщими методами количественного определения препаратов группы урацила являются:Кислотно-основное титрование в неводных средахКосвенный метод нейтрализацииАргентометрияБроматометрияФизико-химические методы (спектрофотометрия, ФЭК, ВЭЖХ и др.) 1. Метилурацил1) Алкалиметрия, неводное титрование. Навеску препарата растворяют в диметилформамиде Р (протофильный растворитель, усиливающий кислотные свойства препарата), нейтрализованном непосредственно перед титрованием по тимоловому синему Р и титруют 0,1 М раствор натрий гидроксида Р в смеси метанола Р и бензола Р (1:4) или раствором натрий метилата до появления синего окрашивания. Em = М. м. 2) Йодхлорометрия 2. Фторафур2. Фторафур1) Броматометрия, обратное титрование, с йодометрическим окончанием. К определенному объему аликвоты исследуемого водного раствора субстанции в колбе с притертой стеклянной пробкой прибавляют избыток стандартного раствора бромид-бромата (раствор КBrO3, KBr), кислоты хлоридной Р, закрывают пробкой, выдерживают в течение 30 мин, периодически перемешивая и оставляют на 15 мин.  Выделившийся бром Br2 реагирует с фторафуром с образованием бромпроизводного:В реакционную смесь прибавляют кристаллический калий йодид KI. Не прореагировавший бром Br2 реагирует с калий иодидом KI с образованием иода I2:Br2 + 2KI = I2 + 2KBrВыделившийся йод титруют стандартным раствором натрий тиосульфата Na2S2O3 в присутствии крахмала до исчезновения синего окрашивания (прибавляют крахмал под конец титрования):I2 + 2Na2S2O3 = 2NaI + Na2S4O6Параллельно проводят контрольный опыт. Еm =М. м./22) УФ- спектрофотометрия. 1) ГФХ. Алкалиметрия, неводное титрованиеНавеску препарата растворяют в диметилформамиде Р (протофильный растворитель, усиливающий кислотные свойства препарата), нейтрализованном непосредственно перед титрованием по 1 % раствору тимолового синего Р в ДМФА и титруют 0,1 М раствором натрий метилата СН3ОNa до синего окрашивания (индикатор – р-р тимолового синего Р). Еm =М. м.  Хранение(!) В плотно закупоренных контейнерах.Фторафур и фторурацил – список ядовитых и наркотических веществ. В защищенном от света месте. Фторурацил обладает высокой токсичностью, поэтому работу с ним необходимо проводить под тягой в резиновых перчатках и головном уборе, защищающем от пыли. При необходимости надевают противогаз или респиратор. Метилурацил хранят в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре. Список сильнодействующих препаратов. ПрименениеФторурацил подавляет развитие некоторых новообразований у человека, так как нарушает синтез нуклеиновых кислот в раковых клетках.Фторафур является производным фторурацила (пролекарством) и его противоопухолевое действие обусловлено освобождением в организме фторурацила. Он лучше переносится больными.Метилурацил обладает анаболической и антикатаболической акти-вностью. Ускоряет процессы клеточной регенерации и заживле-ние ран; стимулирует эритро- и особенно лейкопоэз. Назначают при вяло заживающих ранах, ожогах, переломах, пролежнях, а также при гепатитах, панкреатитах, язвенной болезни. Цитарбин – противоопухолевое средствоАзидотимидин - средство для лечения СПИДа и ВИЧ Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия /Уч. пособие. Москва: ГЭОТАР-медиа 2006.Беликов В.Г. Фармацевтическая химия /Уч. пособие. Москва: МЕДпресс-информ 2007.Государственная фармакопея Республики Казахстана. Алматы: Издательский дом «Жибек жолы» 2008.Ордабаева С.К. Анализ лекарственных препаратов, производных ароматических соединений /Уч. пособие. Шымкент: «Әлем» 2012.Раменская Г.В. Фармацевтическая химия /Учебник. Москва: БИНОМ. Лаборотория знаний. 2015. |