Радиопротекторы. Радиопротекторы и механизмы их действия
 Скачать 139.07 Kb.
|
1 2 Министерство образования и науки ФГБОУ ВО Пущинский государственный естественно-научный институт Радиопротекторы и механизмы их действия
Пущино, 2019 Оглавление Введение…………………………………………………………………………...3 1 Понятие о радиопротекторах.…………………………………………………..4 2 Механизм действия радиопротекторов ………………………………………..5 3 Классификация радиопротекторов …………………………………………….9 4 Оценка эффективности радиопротекторов ……..............................................21 Заключение……………………………………………………………………….24 Список литературы………………………………………………………………25 Введение С середины XX века, со времени создания атомных, а позднее и водородных бомб, начала их интенсивных испытанийи, с развитием атомной энергетики и расширением сфер использования источников ионизирующего излучения впервые в истории Земли наблюдается повышение радиационного фона окружающей среды. Таким образом, в результате активной деятельности человека все живые организмы на планете стали подвергаться дополнительному действию радиационного излучения. Вследствие этого для человечества обострилась проблема обеспечения радиационной безопасности. В связи с этим во всем мире ведутся активные поиски протекторов от воздействия как острого, так и хронического радиационного облучения, в том числе и средств ранней противолучевой терапии. Существуют факторы, способные изменять (ослаблять или усиливать) радиочувствительность клеток, тканей и организма в целом. Они называются радиомодифицирующими агентами. Радиомодификация - искусственное ослабление или усиление реакций биологических объектов на действие ионизирующих излучений; способ управления радиочувствительностью с помощью изменения условий, в которых происходит облучение того или иного организма. Радиобиологическим эффектом можно управлять двумя способами: введением в организм чуждых ему веществ (например, радиопротекторов) и направленным стимулированием защитных функций организма (введение веществ, свойственных данному организму, гипоксия и др. Радиозащитные средства – средства защиты от поражающего действия ионизирующего излучения. Они могут быть химическими, биологическими или физическими. Химические радиопротекторы могут оказывать защитное действие при профилактическом приеме перед облучением, в том числе и пролонгированное. В этой связи их поиск и изучение являются одной из ключевых проблем радиобиологии. Этим обусловлена актуальность темы моего реферата. 1 Понятие о радиопротекторах Комплексная защита включает методы физической защиты (например, экранирование) и химической защиты (применение радиопротекторов). Под химической защитой от действия ионизирующей радиации понимают ослабление результата воздействия облучения на организм при условии введения в него химического соединения (радиопротектора). Радиопротекторы (radio+ лат. protector - страж, защитник) – это химические вещества, повышающие стойкость организма к облучению, т. е. его радиорезистентность. Радиопротекторы имеют наибольший эффект при введении за некоторое время перед облучением и присутствуют в радиочувствительных органах (нередко в максимально переносимых и субтоксических дозах).  Рис. 1 Влияние радиопротекторов на летальность ИИ [6]. Радиопротекторы вызывают сдвиг кривой гибели животных в область более высоких доз облучения. 2 Механизм действия радиопротекторов Существует много теорий, объясняющих механизм защиты [3]. Несмотря на обширные исследования, в настоящее время нет единого, полного и общепризнанного представления о механизме действия химических радиопротекторов. Представления о механизме защитного действия сосредоточены вокруг двух основных групп. 1. Радиохимические механизмы По этим представлениям, радиозащитные вещества либо их метаболиты непосредственно вмешиваются в первичные пострадиационные радиохимические реакции. К ним относятся: химическая модификация биологически чувствительных молекул-мишеней созданием смешанных дисульфидов между SH-группой аминокислоты белковой молекулы и SH-группой протектора; передача водорода протектора пораженной молекуле-мишени; инактивация окислительных радикалов, возникающих преимущественно при взаимодействии ионизирующего излучения с водой пораженной ткани. 2. Биохимико-физиологические механизмы Эти представления объясняют действие радиозащитных веществ их влиянием на клеточный и тканевый метаболизм. Не участвуя в самой защите, они косвенно способствуют созданию состояния повышенной радиорезистентности, мобилизуя собственные резервы организма. К этой группе можно отнести: высвобождение собственных эндогенных, способствующих защите веществ, таких как эндогенные SH-вещества, в особенности восстановленный глутатион или эндогенные амины (например, гистамин); «биохимический шок»: подавление ферментативных процессов при окислительном фосфорилировании, синтезе нуклеиновых кислот, белков и др., ведущих к снижению общего потребления кислорода, а в пролиферативных тканях - к отсрочке или торможению деления клеток. Этот эффект объясняется взаимодействием протектора с группами ферментов в митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме или с белками клеточных мембран; влияние на центральную нервную систему, систему гипофиз-надпочечники, на сердечно-сосудистую систему с созданием общей или избирательной тканевой гипоксии. Сама по себе гипоксия снижает образование пост-радиационных окислительных радикалов и радиотоксинов, восстанавливает тканевый метаболизм. Затем она может привести к высвобождению эндогенных SH-веществ. Современные исследователи склоняются в пользу биохимических механизмов радиозащиты. Особенно обращает внимание фармакологический аспект взаимодействия радиопротекторов с рецепторами на различных уровнях организма. Возможности защитного действия вещества ограничены количеством воспринимающих рецепторов. Радиозащитное действие серосодержащих веществ, вероятнее всего, реализуется благодаря их взаимодействию с рецепторами радиочувствительных клеток. Предложен ряд гипотез, объясняющих механизм действия радиопротекторов: 1) гипотеза биохимического шока (действие протекторов задерживает синтез ДНК и РНК, поэтому уменьшается их повреждение при облучении и не нарушается их синтез); 2) сульфгидрильная гипотеза (взаимодействие S-H групп со свободными радикалами способствует уменьшению поражения клеток); 3) гипотеза эндогенного фона (наличие в клетках некоторых веществ (тиолов, гистаминов, серотонина, адреналина), влияющих на ход первичных радиохимических реакций); 4) мембранная гипотеза (повышение устойчивости мембран к облучению при использовании радиопротектора). Множество других гипотез дополняют друг друга, что указывает на многообразие механизмов модификации радиочувствительности. Среди основных предполагаемых механизмов действия радиопротекторов следует отметить следующие: снижение содержания кислорода в клетке, что ослабляет выраженность «кислородного эффекта» и проявлений оксидативного стресса; прямое участие молекул радиопротектора в «конкуренции» с продуктами свободно-радикальных реакций за «мишени» (инактивация свободных радикалов, восстановление возбужденных и ионизированных биомолекул, стимуляция антиоксидантной системы организма и т.д.); перехват свободных радикалов и активных форм кислорода (АФК) индукция гипоксии в организме, обратимое ингибирование синтеза ДНК, ускорение реституции (восстановления) ДНК благодаря способности радиопротекторов легко отдавать (донировать) атом водорода, торможение под влиянием радиопротектора митотической активности стволовых клеток костного мозга; образование смешанных дисульфидов (защита сульфгидрильных групп жизненно важных биомолекул), ускорение регенерации системы кроветворения, ингибирование апоптоза. сочетание всех вышеперечисленных механизмов [4]. Существует много гипотез и о других возможных механизмах действия радиопротекторов. На действие радиопротекторов влияют следующие факторы: 1) временной интервал между введением протектора и облучением; 2) концентрация и вид радиопротектора; 3) величина дозы, мощность дозы и фракционирование дозы при облучении; 4) стадии развития организма в момент облучения; 5) факторы, влияющие на физиологию организма (температура, влажность, содержание кислорода в атмосфере, освещенность, условия питания и др.). Таким образом, механизм защитного действия радиопротекторов – комплексный и теснейшим образом связан с физико-химическими процессами в клетке. Общим для радиопротекторов является то, что чем больше их радиозащитное действие, тем значительнее они снижают окислительно-восстановительный потенциал клеток. Таким образом, радиозащитный эффект обусловлен действием радиопротекторов на течение первичных радиационно-химических процессов, возникающих в момент облучения [3]. 3 Классификация радиопротекторов Радиозащитный эффект может быть достигнут при введении активных веществ, резко меняющих течение основных радиочувствительных биохимических процессов. Такими свойствами обладают: 1) соединения, способные временно реагировать с активными группами молекул в клетках; 2) соединения, способные интенсивно поглощать излучение воды; 3) соединения, способствующие переходу энергии ионизации и возбуждения в тепловую; 4) соединения, реагирующие с радикалами; 5) биостимуляторы (витамины, гормоны, ферменты). Классификацию радиопротекторов проводят по следующим принципам: • по эффективности (по величине ФИД), • по механизмам действия, • по химической структуре (наличию определенных химических групп), • по длительности действия, • по происхождению (искусственно синтезированные или природного происхождения), • др. Несмотря на обилие испытанных средств, наиболее перспективные и высокоэффективные из них относятся к двум большим классам соединений: индолилалкиламинам и меркаптоалкиламинам. Индолилалкиламины (производные триптамина) - химические соединения, содержщие индольное кольцо, аминную и алкильную группы. Общая формула индолилалкиламинов:  . К ним относится 5-окситриптамин, известный под названием серотонин; хлористоводородная соль 5-метокситриптамин - мексамин. Индолилалкиламины - особый класс радиопротекторов, действие которых связывают, в основном, с их влиянием на содержание кислорода в крови и его потребление тканями, с индукцией гипоксии в организме вследствие их вазоконстрикторного (сосудосуживающего) действия и, возможно, с перехватом свободных радикалов. Отмечается также способность радиопротекторов сглаживать или нормализовать постлучевые нарушения в функциональном состоянии ЦНС, в условных и безусловных рефлексах. Индолилалкиламины характеризуются большой психотропной активностью, кроме того, они способны увеличивать проницаемость гематоэнцефалического барьера, некоторые из них (мексамин, серотонин и др.) обладают седативным эффектом. Меркаптоалкиламины (серосодержащие радиопротекторы: цистеинамин (цистеамин, 2-меркаптоэтиламин - МЭА, бекаптан, меркамин)) [1; 2].  Предполагают, что основными механизмами радиозащитного действия аминотиолов и других меркаптоалкиламинов являются следующие: • перехват свободных радикалов, • реституция поврежденных молекул ДНК путем донирования атома водорода. Имеется несколько основных гипотез механизма действия радиопротекторов этой группы. 1. Гипотеза, рассматривающая радиопротекторы как вещества, вызывающие временное снижение концентрации кислорода в ткани. Предполагается, что при этом уменьшается возможность образования окисляющих радикалов и перекисей в процессе облучения. В конечном итоге это должно привести к повышению радиоустойчивости. 2. Гипотеза механизма действия радиопротекторов как веществ, вызывающих инактивацию свободных радикалов. Согласно этому представлению серосодержащие радиопротекторы способны связывать радикалы, образующиеся при радиационном воздействии. Предполагается, что в результате этого процесса окисляющие радикалы не поражают молекулы клеток. 3. Представление о радиопротекторах как химических соединениях, защищающих «критические» молекулы клеток. Гипотеза предполагает, что в результате химических реакций серосодержащие радиопротекторы реагируют с сульфгидрильными группами биологически важных молекул и тем самым «прикрывают» их от действия ионизирующей радиации. 4. Представление о радиопротекторах как соединениях, повышающих радиоустойчивость биохимических систем. Эта гипотеза основывается на том, что абсолютное большинство радиопротекторов одномоментного действия оказывает радиозащитный эффект только в том случае, если их вводят в субтоксических дозах. При этом тормозятся различные радиочувствительные биохимические системы (биосинтез ДНК, окислительное фосфорилирование в микроструктурах клеток, образование макроэргических соединений в ядре клетки и т. д.) Механизм временного торможения биохимических систем, в свою очередь, основывается на способности радиопротекторов вступать в химические связи с молекулами ферментов. Существенную роль при этом играет временное образование смешанно-дисульфидной связи между радиопротекторами и содержащими сульфгидрильную группу молекулами белков-ферментов. Действие МЭА основано на снижении потребления кислорода организмом Многие соединения этого класса уменьшают химический мутагенез, и у них есть общее свойство: по мере увеличения длины углеродной цепи защитное действие уменьшается. Механизм действия протекторов связан и с явлением синергизма – односторонним или взаимным усилением действия. Эффект от применения выше у комбинации l -цистеин + цианистый натрий из-за различного действия препаратов. Также возможно сочетание l -цистеина с гистамином, АТФ, Na2 S2 O2, аминоацетонитрином, пиридоксином. 1 2 |