Радиопротекторы. Радиопротекторы и механизмы их действия
 Скачать 139.07 Kb.
|
1 2 Механизм действия сероазотсодержащих радиопротекторов: непосредственно воздействуют на возбужденные молекулы биосубстрата в момент воздействия ИИ и нормализуют их физическое состояние путем восстановления электронного слоя; временно, обратимо угнетают активные молекулы биосубстрата, «защищая» их от поражения; инактивируют образующиеся жирокислотные радикалы на стадии образования гидроперекисей, чем блокируют цепные реакции и существенно снижают количество радиотоксинов в лимфе; связывают двухвалентные металлы – катализаторы окисления, что способствует обрыву реакций перекисного окисления; усиливают дренажно‑детоксицирующую функцию лимфатической системы, что проявляется в увеличении лимфовыделения. Амины. Гистамин обеспечивает надежную защиту при введении 220 мг/кг. 5-окситриптамин (серотонин) в смеси с ацетилхолином оказывает более эффективное действие, чем при введении каждого из них по отдельности. Это подтверждают эксперименты на макаках-резус. По некоторым данным аминазин и фенатин облегчают течение лучевой болезни, а 5-метоксикриптамин (мексамин) защищает кроветворную ткань. Также защитным действием обладает белок стеллин, выделенный из ядер некоторых клеток рыб. Все амины являются сильными фармакологическими агентами. Например, гистамин оказывает действие на кровяные сосуды и кровяное давление, поэтому его введение в больших количествах опасно. Также все амины замедляют деструкционные и окислительные процессы в организме. Синергизм свойственен сочетаниям l- цистеина с сульфатом, хлоргидратом и аскорбинатом стеллина. Метиловый эфир стеллина проявляет защитное действие только в смеси. Биогенные амины наряду с гипоксическим механизмом действия активизируют систему циклических нуклеотидов, контролирующую клеточное деление, синтез нуклеиновых кислот, гликолиз, проницаемость мембран и другие клеточные процессы, переводя их в состояние радиорезистентного метаболизма [5]. Биогенные амины уменьшают частоту хромосомных аббераций и тем самым риск образования опухолей. Нитрат натрия и метгемоглобинобразователи. Одним из важнейших эффектов действия нитрата натрия является уменьшение угнетения деления клеток, но он, в сочетании с этиловым спиртом вызывает расширение капилляров, хотя и повышает процент выживаемости животных до 90%. Также радиопротекторами являются цианофоры – фурфуролциангидрин, ацетонциангидрин и многие другие, служащие ингибиторами тканевого дыхания. При образовании метгемоглобина двухвалентное железо превращается в трехвалентное, что служит защитой от рентгеновских и g-лучей, так как переносится меньше кислорода. Аминофенолы (парааминопропиофенол (ПАПФ), ортоаминопропиофенол (ОАПФ) и метааминопропиофенол (МАПФ)) оказались эффективными в экспериментах на собаках в комплексе с витаминами и антибиотиками (при повышении температуры тела). Показатели выживаемости резко возросли. Средства повышения радиорезистентности организма. Радиопротекторы - достаточно вредные для организма вещества, поэтому им ищут замену, в частности, замены на вещества, свойственные организму или на пищевые добавки. В ходе поиска менее токсичных препаратов, пригодных для систематического приема, были получены препараты, дающие небольшой, но зато не сопряженный с неблагоприятным побочным действием радиозащитный эффект. Такие противолучевые средства выделены в самостоятельную группу средств повышения радиорезистентности организма. Некоторые пищевые вещества обладают профилактическими радиозащитным действием или способностью связывать и выводить из организма радионуклиды. К ним относятся полисахариды (пектин, декстрин, липополисахариды, находящиеся в листьях винограда и чая), фенильные и фитиновые соединения, галлаты, серотанин, этиловый спирт, некоторые жирные кислоты, микроэлементы, витамины, ферменты, гормоны. Радиоустойчивость организмов повышают некоторые антибиотики (биомицин, стрептоцин), наркотики (нембутал, барбамил). Биологические и синтетические полимеры. Биологические механизмы действия высокомолекулярных соединений связывают со способностью: • стимулировать синтез нуклеиновых кислот; • расселять в облученном организме молодые, способные к размножению клетки костного мозга; • формировать новые и активировать сохранившиеся очаги кроветворения путем фиксации клеток костного мозга в пораженных кроветворных тканях. Гормоны. Естественные радиозащитные вещества относятся к протекторам пролонгированного действия. Они способны ослабить течение лучевой болезни и повысить общую радиорезистентность организма. В последнее время интерес к вопросам профилактики лучевой болезни с помощью витаминов, ферментов и гормонов повысился. Для большинства витаминов и гормонов, используемых для профилактики, характерно благоприятное действие только при облучении в сублетальных дозах и многократном введении, нередко за большой период времени до облучения. Радиопротекторами являются женские (эстрадиол, эстриол и. т. д.) и мужские половые гормоны (андростерон, метилтестостерон). Также радиозащитное действие оказывают гормоны зобной железы (испытаны на мелких животных) и гипофиза. Важную роль в защите организма от ионизирующей радиации играют гормоны надпочечников, в первую очередь, адреналин и норадреналин. Так как радиация вызывает нарушение функций надпочечников, использование гормонов для снижения повреждений организма вполне логично. Адреналин относится к биогенным аминам. Он оказывает сосудосуживающее действие на артериолы, артерии кожи, органов пищеварительного тракта и почек. Норадреналин обладает сходным действием. При введении в ранние сроки после облучения они способны активизировать восстановительные реакции и замедлить развитие деструкционных процессов в липопротеиновых структурах. В основе механизма защитного действия лежит состояние гиперэстрогенизма, которое определяет повышение резистентности фосфолипидов мембран к процессам свободно‑радикального окисления и повышает антиоксидантную активность лимфы в целом. Следствием гиперэстрогенизма является: 1. Обратимое торможение пролиферативной активности костного мозга, что обеспечивает меньшую его поражаемость в момент облучения и ускорение восстановления гемопоэза в последующем. 2. Как и цистамин, ДЭС усиливает дренажно‑детоксикационную функцию лимфатической системы, что проявляется увеличением лимфовыведения. 3. Оказывает влияние на функцию щитовидной железы и активирует инкреторную деятельность коры надпочечников что способствует ослаблению процессов пострадиационного катаболизма и интенсифицирует репарацию радиочувствительных тканей в связи с активацией биосинтетических процессов. 4. Стимулирует ретикулоэндотелиальную систему, что повышает резистентность организма к токсемии и бактериемии, развивающейся в период разгара ОЛБ. Этиловый спирт обладает выраженным профилактическим радиозащитным действием на разнообразные организмы: человека, животных, бактерий. При введении в питательную смесь этилового спирта выживаемость бактерий повышается на 11 - 18%, спирт защищает от гибели почти всех мышей, облученных рентгеновскими лучами в дозе 600 рентген. Существуют биологические средства профилактики радиационных поражений, направленные на длительное повышение резистентности организма к действию ионизирующего излучения. Среди них: адаптогены растительного происхождения (экстракт элеутерокока, настойка китайского лимонника, настойка женьшеня прополис, мумие, микроэлементы и др.)/ Они повышают устойчивость организма ко многим неблагоприятным факторам, в том числе к действию ИИ; поливитаминные и витаминокислотные комплексы (амитетравит, тетрафоливит, рибоксин); метаболиты – модификаторы обмена веществ (янтарная кислота); антиоксиданты (токоферол, пиридоксин, рибоксин, аскорбиновая кислота). Механизм действия адаптогенов: ослабление морфологических и биохимических проявлений стрессовой реакции; положительное влияние на кору надпочечников; препятствие появлению кровоточащих изъязвлений в желудке; увеличение пролиферации кроветворных клеток; повышение иммунологической реактивности и пр. [3]. Механизм радиозащитного действия радиопротекторов пролонгированного действия типа биогенных стимуляторов (например, витамины) связан с постепенным увеличением радиорезистентности организма и повышением активности компенсаторных и восстановительных процессов. Так, например, длительное введение в организм витаминов группы Р уменьшает возможность образования геморрагии у облученных животных. Механизм этого явления обусловлен, в частности, способностью витамина Р подавлять активность гиалуронидазы — комплекса ферментов, вызывающих ферментативный распад гиалуроновой кислоты. В свою очередь одна из функций этой кислоты состоит в том, что она «цементирует» соединительную ткань. К очень важным радиозащитным соединениям относятся «витамины противодействия», в первую очередь это витамины группы В и С0. Хотя по мнению специалистов одна аскорбиновая кислота не обладает защитным действием, но она усиливает действие витаминов В и Р. В то время как ионизирующие излучения разрушают стенки кровеносных сосудов, совместное действие витаминов Р и С восстанавливает их нормальную эластичность и проницаемость. Излучение разрушает кровь, снижает количество эритроцитов и активность лейкоцитов, а витамины В1, В3, В6, В12 улучшают регенерацию кроветворения, ускорение восстановления эритроцитов и лейкоцитов. Если излучение снижает свертываемость крови, то витамины Р и К1 нормализуют протромбиновый индекс. Несколько повышает устойчивость организма к развитию лучевой болезни парааминобензойная кислота, улучшает показатели крови, способствует восстановлению веса биотин (витамин Н). Вещества, обладающие свойствами витамина Р (рутин (содержится в спарже, листьях эвкалипта и гречихи), кварцетин (был выделен из черной смородины) и некоторые другие вещества). Их действие основано на укреплении стенок кровеносных сосудов. Также они способствуют лучшей усвояемости витамина С и снижению гиперфункции щитовидной железы. Биотин – очень распространенное в природе вещество, участвующее во многих биохимических реакциях. Даже в летальных дозах радиозащитное действие оказывает коэнзим ацетилирования (КоА ). Радиозащитное действие витаминов – активных биокатализаторов основано на том, что при их недостатке происходит угнетение или полное выключение некоторых биохимических процессов. Угнетенное кроветворение - одно из наиболее серьезных последствий радиационного облучения человека. Поэтому в терапии лучевых поражений чрезвычайно важную роль играют процедуры и лекарственные средства, способные восстановить кроветворные функции организма. Для этого применяют пересадку костного мозга, переливание крови, а также препараты, приготовленные на основе экстрактов разных органов и тканей животных: тимуса, селезенки, печени, костного мозга. В попытках получить наиболее эффективные средства для радиотерапии исследователи обратили внимание на животных, чей организм особенно устойчив к облучению. Обнаружены корреляции между этим свойством и терапевтической эффективностью препаратов, полученных из органов и тканей таких малочувствительных к радиации животных. В этом отношении интересна среднеазиатская черепаха (Testudo horsfieldi) с ее феноменальной радиорезистентностью. Оказалось, что терапевтическим действием обладают экстракты эмбриональной печени, селезенки и клеток крови черепахи. Их инъекции облученным мышам стимулируют рост численности стволовых клеток, что способствует восстановлению кроветворных функций организма. Они обладают также иммуностимулирующим эффектом. Изменение эндогенного фона радиорезистентости. Существуют вещества, внутриклеточное содержание которых усиливает радиобиологический эффект. Это кислород, гидроперекиси липидов, группа хинонов, известная под названием радиотоксинов. Другие эндогенные вещества - тиолы, амины, липофильные антиоксиданты - напротив, проявляют радиозащитные свойства. Идея о зависимости лучевого эффекта от соотношения концентрации некоторых из этих веществ легла в основу концепции «эндогенного фона радиорезистентности». Целенаправленное изменение эндогенного фона радиорезистентности важно в условиях длительного облучения организма, когда предъявляются повышенные требования к безвредности применяемых радиозащитных средств. Ферментативное восстановление кислорода дает организму более 90% энергии, поэтому оно не может не влиять на исход радиационного поражения. Присутствие во всех биосредах делает кислород важнейшим фактором радиочувствительности организма человека. Универсальным явлением радиобиологии является кислородный эффект. Он обнаружен на всех уровнях биологической организации. Кислородный эффект – это усиление лучевого поражения при повышении концентрации кислорода по сравнению с поражением при облучении в анаэробных условиях. Из многообразных проявлений радиомодифицирующих свойств кислорода первым было обнаружено ослабление поражения биообъекта при снижении концентрации кислорода в окружающей среде во время облучения. При малых значениях напряжения кислорода (например, в тканях млекопитающих) даже незначительные изменения оксигенации сопряжены со значительными сдвигами радиочувствительности биообъектов. Напротив, при напряжении кислорода в среде, близком к его парциальному давлению в атмосферном воздухе при нормальных условиях, радиочувствительность максимальна и уже не может быть увеличена дальнейшим повышением содержания кислорода во внешней среде. Радиосенсибилизирующее действие кислорода проявляется в отягощении не только ближайших, но и отдаленных последствий облучения. Радиомодифицирующее действие кислорода проявляется так: - кислород, присутствующий в среде во время облучения, повышает чувствительность биообъектов к редкоионизирующим излучениям; - зависимость радиочувствительности биообъектов от напряжения кислорода имеет параболический характер, причем при уровнях оксигенации, характерных для биотканей, эта зависимость весьма существенна; - радиозащитная эффективность гипоксии у млекопитающих снижается при увеличении продолжительности воздействия сверх 5 минут; - пострадиационная гипоксия усиливает радиационное поражение биообъектов (В.И. Корогодин, 1959 г.). Более удобным для практического использования является метод снижения оксигенации тканей, основанный на нарушении их кровоснабжения. С этой целью применяют препараты, обладающие сосудосуживающим действием – индолилалкиламины и фенилалкиламины. Возможно применение индукторов гипоксии, например, оксида углерода. Целенаправленное снижение напряжения кислорода во внутриклеточной среде может быть достигнуто путем интенсификации потребления диффундирующего в клетки кислорода в ходе процессов окислительного фосфорилирования. Преимуществом такого подхода является отсутствие побочных эффектов, обусловленных угнетением биоэнергетических процессов в тканях. Сукцинат натрия, применяемый в качестве пищевой добавки, интенсифицирует клеточное дыхание при введении в организм и в связи с этим обладает противолучевыми свойствами. Перспективным является совместное применение различных агентов, нацеленных на снижение оксигенации внутриклеточной среды индолилалкиламинов и сукцината натрия, а также комбинирование этих средств с меркаптоалкиламинами. Механизмы кислородного эффекта полностью не раскрыты. Важную роль отводят электрон-акцепторным свойствам молекулы кислорода: 1) вступает во взаимодействие со свободными радикалами воды (Но и ОНо) и радикалами других биологических молекул; 2) фиксация потенциально-летальных повреждений молекул; 3) образование перекисных соединений водорода при взаимодействии с радикалами радиолиза воды (ОНо); 4) образование перекисных и других соединений молекул при взаимодействии с радикалами этих молекул; 5) перевод поврежденных молекул в труднодоступные для репарации соединения. Количественной характеристикой кислородного эффекта является коэффициент кислородного усиления (ККУ). Он показывает, во сколько раз нужно увеличить дозу при облучении в атмосфере азота, чтобы получить такой же поражающий эффект, как при облучении в атмосфере воздуха. Кислородный эффект в клетках зависит от дозы облучения и мощности дозы, содержания сульфгидрильных соединений, концентрации кислорода, условий питания, пострадиационных условий культивирования, радиочувствительности и состояния систем репарации. Таким образом, кислород играет двойную роль в лучевом поражении, т. е., с одной стороны, он усиливает процессы поражения, а с другой – способствует восстановлению после поражения. 4 Оценка эффективности радиопротекторов Существуют различные способы оценки радиозащитной способности противолучевых средств. При этом можно использовать такие критерии, как влияние радиации на продолжительность жизни и выживаемость. Выживаемость животных - наиболее простой способ определения защитной способности препарата. Обычно о защитной способности судят по разности между выживаемостью в течение месяцев после облучения в опыте и в контроле (в процентах), либо по отношению этих показателей (индекс эффекта). Наиболее четкие результаты наблюдаются, как правило, при дозе, равной или превышающей величину ЛД100. В этом случае, когда доза излучения ниже, и в контроле погибают не все животные, а протектор характеризуется 100%-ой эффективностью, разность между опытом и контролем уменьшается и, следовательно, данные о защитной способности протектора будут занижены. ФИД или ФУД - фактор изменения (уменьшения) дозы - определяется по отношению равноэффективных (по поражающему действию) доз излучения в опыте и контроле. Это отражает общепринятое представление, согласно которому протектор как бы снижает величину поглощенной дозы радиации. Иными словами, реакция предварительно защищенных и затем облученных животных (клеток) слабее, как если бы они получили меньшую, чем в контроле, дозу. Для определения величины ФУД большое значение имеет выбор доз, для млекопитающих чаще всего используют отношение ЛД50/30 в контроле:  При оценке противолучевой эффективности препаратов облучение животных с протектором (опыт) и без него (контроль) необходимо производить одновременно. Это диктуется необходимостью строгого соблюдения правил облучения и дозиметрии. По количественному критерию выживаемости ФУД учитывают действие различных доз излучения. Для практической применимости препарата необходимо сопоставление защитных и летальных доз. Такое сопоставление включает в себя «терапевтический индекс», «терапевтическую широту», «протекторный индекс». П.Эрлих определил терапевтический индекс как отношение минимально активной дозы к максимально переносимой. Позднее вместо них стали использовать полулетальную дозу и дозу, излечивающую 50% животных. В применении к радиопротекторам Д.Томсон определил терапевтический индекс (Т.И.) как отношение полулетальной дозы к эффективной (в защитном отношении) дозе:  Препараты, имеющие терапевтический индекс больше 3, относятся к слаботоксичным. Терапевтическую широту определяют по отношению максимально переносимой дозы к радиозащитной дозе препарата. Одним из качественных показателей эффективности радиопротекторов является протекторный индекс (I). Достоинство такого способа оценки противолучевой активности заключается в учете, наряду со степенью защиты, терапевтической широты их действия. Протекторный индекс выражается следующей формулой:  где ЛД50 - доза вещества, вызывающая гибель 50% животных, ЭД - доза вещества, приводящая к эффекту защиты, а - процент животных, выживших при использовании эффективной дозы, при 100%-ой гибели животных, облученных без защиты протектором; Существующая шкала эффективности радиопротекторов позволяет дифференцированно оценивать эффективность последних. Таблица 1 Шкала эффективности радиопротекторов
Для учета токсических эффектов радиопротекторов используется коэффициент, отражающий вероятность защиты организма от радиационной гибели:  где СПЖ(0,0) - средняя продолжительность жизни животных в биологическом контроле; СПЖ(Д0,0) - то же для животных, облученных в дозе Д0 (контроль); СПЖ(Д0,Да ) - то же для животных, облученных в дозе Д0 при использовании средства “а” защиты в дозе Да (опыт); Этот показатель используют в том случае, когда хотят определить какая часть особей, подвергнувшихся действию летальной дозы радиации, может быть защищена от гибели. Заключение Таким образом, все виды ионизирующих излучений могут вызвать неблагоприятные химические и биологические реакции организма. Доза поглощенного облучения прямо зависит от типа изучения, его энергии и времени воздействия, пути облучения и химических свойств радионуклидов. Возникновение у человека различных проявлений лучевых поражений не является строго коррелируемой с поглощенной дозой величиной, а зависит от большого набора факторов, в том числе и от состояния организма. При существующих мерах радиационной безопасности риск появления стохастических эффектов ничтожен и выявление их на фоне спонтанной заболеваемости нереально. Для отдельного человека предсказать последствия облучения невозможно. Известные радиопротекторы обладают защитным действием при кратковременном облучении. Необходимо изыскивать препараты, обладающие защитным эффектом при пролонгированном облучении. Многие радиопротекторы эффективны в дозах, близких к токсическим. Они неэффективны после облучения. Все это заставляет изыскивать новые защитные препараты [3]. Таким образом, поиски эффективных противолучевых антимутагенов продолжаются. Необходимо, чтобы они удовлетворяли трем критериям: стабильности, эффективности, нетоксичности. Однако ни один из известных нам радиопротекторов не удовлетворяет данным критериям. Так, большинство традиционных радиопротекторов, имеющих стабильную химическую структуру, эффективны лишь в высоких токсичных концентрациях, а вытяжки растений практически нетоксичны, но не имеют стабильной химической структуры. Все это требует дальнейших теоретических и экспериментальных исследований с целью поисков оптимальных радиозащитных препаратов. Поэтому радиопротекторы представляют большой интерес как с научной, так и с практической точки зрения. Список литературы Бак З. Химическая защита от ионизирующей радиации. М., Атомиздат, 1968 год. Бак З., Александер П. Основы радиобиологии: Пер. с англ. – М.: Изд-во иностранной литературы, 1963. – 500с. Лысенко Н. П., Пак В. В., Рогожина Л. В., Кусурова З. Г. Радиобиология: Учебник / Под ред. Н. П. Лысенко и В. В. Пака. - 4-е изд., стер. - СПб.: Издательство «Лань», 2017. — 572 с. Радиобиология (конспект лекций): учеб. Пособие для студентов биологических специальностей университетов. Авт. - сост.: М.М. Филимонов. – Мн.: БГУ, 2006. – 116 с. Храмченкова О.М. Основы радиобиологии: Учебное пособие для студентов биологических специальностей высших учебных заведений / О.М. Храмченкова. – Гомель: УО «ГГУ им. Ф. Скорины», 2003. – 238 с. Ярмоненко, С.П. Радиобиология человека и животных: Учеб. пособие / С.П. Ярмоненко, А.А. Вайнсон; Под. ред. С.П. Ярмоненко. – М.: ВШ, 2004. – 549 с.: ил. 1 2 |