Рмж. РМЖ статья в журнал ОЖРС1. Раннем раке молочной железы
 Скачать 223.99 Kb.
|
Современные стандарты и возможности лучевой терапии при раннем раке молочной железы. Проблема рака молочной железы продолжает оставаться актуальной как для фундаментальной, таки для клинической онкологии, хотя бы потому, что эта форма злокачественных опухолей является лидером в структуре заболеваемости женщин большинства стран мирового сообщества. Нельзя не отметить, что существующие программы ранней диагностики привнесли неоценимый вклад вовсе более частое выявление относительно ранних форм заболевания, при которых, в ряде случаев, лечебная программа минимальна. С другой стороны, молекулярно- биологические достижения последних десятилетий определили рак молочной железы, как гетерогенную болезнь, с различным течением и исходом в зависимости от биологического подтипа. Подобные закономерности диктуют необходимость оптимизации и максимальной индивидуализации лечебного алгоритма, который бы гарантировал максимально высокую отдаленную результативность при сохранении качества жизни леченных больных. Это касается как системных подходов, таки локальных вариантов лечения. Лучевая терапия на оперированную молочную железу РОД 2 Гр, 5 разв неделю, СОД 48-50 Гр является стандартными обязательным компонентом при выполнении органосохраняющего типа хирургического вмешательства. Более 78 рандомизированных исследований продемонстрировали, что адъювантная лучевая терапия после органосохранной операции достоверно снижает риск местного рецидива, ноне влияет на общую выживаемость [2; 9, 22, 24, В 2011 году был опубликован мета-анализ (Early Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group), включивший результаты лечения 42 больных ранним раком молочной железы, который впервые продемонстрировал влияние локального контроля опухоли на общую продолжительность жизни пациенток. Добавление послеоперационной лучевой терапии в план комбинированного лечения привело к снижению абсолютного риска местных рецидивов залет на 19 %, а также к снижению риска смертности от рака молочной железы на 5 % залет. В целом, на каждые 4 предотвращённых залет локальных рецидива приходится 1 жизнь пациентки, перешагнувшей летний рубеж общей выживаемости. Это не зависит от возраста пациенток и имунно-морфологических характеристик опухоли [3; Важность использования адьювантной лучевой терапии даже при благоприятных подтипах (люминальный А, люминальный В, не гиперэкспрессирующий, с низким уровнем пролиферативной активности в опухоли) продемонстрированы в ряде работ [38; В проведенных исследованиях оценена результативность лучевой терапии у 2 387 больных старше 70 лет, получивших адьювантную лучевую терапию и гормональную терапию тамоксифеном с пациентками, которым после органосохраняющих операций проводилась только гормональная терапия. Применение лучевой и гормональной терапии ассоциировалось со снижением частоты местных рецидивов[55]. Совершенствование методологии облучения в контексте имеющегося опыта привело к появлению методики дополнительной локальной лучевой терапии на ложе удаленной опухоли молочной железы или «буста». В рандомизированном исследовании EORTC 22881/10882 при анализе результатов лечения 5 569 больных раком ранним молочной железы оценено влияние облучения ложа удаленной опухоли на частоту местного рецидивирования, отдаленную результаттивность (критерий общей выживаемости, а также на процент лучевых повреждений. 10-летняя частота местных рецидивов у больных всей группы снизилась с 10,2 % до 6,2% (р, ау пациенток моложе 40 лет - с 23,9 % до 13,5% , р. Общая выживаемость составила 82 %. Однако после проведения «буста» отмечалось увеличение частоты фиброзов 3 степени с % до 4,4 % (р. Оценка поздних лучевых повреждений здоровых тканей проводилась по шкале RTOG/EORTC(табл 1). [16; 17; Таблица 1. Шкала оценки поздних лучевых повреждений подкожной клетчатки RTOG/EORTC. -0 степень степень степень степень степень Нет легкая индурация (фиброз) умеренный асимптомный фиброз, легкая котрактура в зоне облучения выраженный фиброз, котрактура в зоне облучения в линейном измерении некроз Положительное влияние на локальный контроль опухоли при выполнении «буста» также было продемонстрировано в рандомизированном исследовании, летние результаты которого были опубликованы Bartelink H.et al. в г. Авторы отмечают значимое снижение частоты местных рецидивов у больных, получивших «буст» на ложе удаленной опухоли (9 против 13 %). Однако, как ив предыдущем исследовании методику отличало достоверное увеличение частоты фиброзов 3 степени в зоне локального воздействия ионизирующего излучения (против 1,8% без «буста», p<0.0001). Таким образом, «буст» на ложе удаленной опухоли не оказывал влияние на общую выживаемость у больных ранним раком молочной железы, но улучшал локальный контроль, с большим преимуществом у молодых пациенток и достоверно увеличивал частоту локальных фиброзов В связи с увеличением частоты поздних постлучевых повреждений здоровых тканей и косметических неудач лечения после локального облучения ложа удаленной опухоли, появились сообщения о целесообразности выполнения данной методики у ограниченного контингента больных с высоким риском рецидивирования: у молодых пациенток, а также у больных старше 50 лет с неблагоприятным прогнозом (наличие опухолевых клеток в краях резекции, опухоли 3 степени злокачественности с признаками сосудистой инвазии) В этой связи в ряде исследований была проведена математическая оценка значимости различных прогностических факторов по их влиянию на возникновение местных рецидивов. В 2015 г. [42] результаты были опубликованы в широком доступе. На основании результатов проведенного многофакторного анализа, были выявлены дополнительные независимые факторы прогноза возможного рецидивирования: 3 степень злокачественности опухоли (р, трижды негативный рак (р=0,036), критерий Т 2 (р=0,02). Попытка увеличения СОД «буста» в исследовании EORTC не привела к снижению частоты местных рецидивов. летняя кумулятивная частота местных рецидивов составила 17,5 % у больных СОД «буста», равной 10 Гр, против 10,8 % СОД «буста» 26 Гр, p > 0.1. При этом, частота фиброзов степени [48] достоверно возрастала с 3 допри увеличении дозы (p<0.0001). В статье Toulba A. Iraqi M, Mouhajir N. Et. al представлены различные методики выполнения «буста» электроннным или фотонным пучком. Достоверной разницы в частоте локального контроля, постлучевых повреждений нормальных тканей и косметических результатов лечения в зависимости от примененной методики лучевой терапии выявлено не было [54]. За последние 10 лет появились сообщения об использовании симультанного интегрированного буста. По сравнению с последовательным симультанный интегрированный буст обеспечивает бóльшую однородность дозы и высокую конформность излучения. Тем не менее, несмотря на 5 бóльшую дозу, подводимую за фракцию при интегрированном варианте, частота фиброзов не отличалась от таковой при использовании последовательного «буста» и составила 8,5 %. Частота местных рецидивов также была одинакова независимо от методики выполнения «буста» [15; Оптимизация методик адьювантного облучения коснулась и дозозависимости. Режим фракционирования РОД 1,8-2 Гр ежедневными фракциями до СОД 46–50 Гр за 5 и более недель был принят стандартом адьювантной лучевой терапии вначале х гг на основании опубликованного рандомизированного исследования NSABP B-06 [64; В конце х гг. на основе проведённых радиобиологических исследований обозначилось новое перспективное направление в адьювантной лучевой терапии рака молочной железы: гипофракционированная ускоренная радиотерапия – облучение в бóльших суточных дозах за более короткий период времени. По мере прогресса в понимании радиобиологических процессов выяснилось, что стандартные режимы лучевой терапии были разработаны на старых предпосылках. Ранее считали, что для опухолей человека близки к рано реагирующим тканям, т.е. имеют высокое отношение α/β. Вместе стем, имеются исключения из этого правила. Это относится к меланоме, некоторым саркомам, раку предстательной и молочной железы. Стало известным, что опухоли молочной железы характеризуются низким α/β отношением, равным которые чувствительны к бóльшим дозам за фракцию. [6, По мнению большинства радиологов в лучевой терапии рака молочной железы произошел революционный прорыв благодаря гипофракционированным режимам лучевой терапии. К настоящему времени опубликовано более 6,5 тыс. работ, посвященных данной проблеме [10, 13, 34, 60], в которых авторов обьединяют схожие выводы. Безопасность и эффективность гипофракционированных ускоренных – специальные коэффициенты режимов лучевой терапии была продемонстрирована в четырех крупных рандомизированных исследованиях у более 7 тыс. больных раком молочной железы (Start pilot, A, B; (UK), Ontario, Canadian) [14, 34, 35, 62, В Британском исследовании на большом клиническом материале у женщин с левосторонним поражением молочной железы не выявлена статистическая значимая разница в летних показателях смертности от рака и от радиоиндуцированной кардиальной токсичности в зависимости от режима фракционирования. 15-летние показатели смертности от радиоиндуцированной кардиальной токсичности составили 4,8 % у женщин после лучевой терапии в классическом режиме и 4,2 % у 2 женщин после гипофракционирования, p=0,74 Частота локальных рецидивов при сравнении гипофракционированного и стандартного режимов лучевой терапии в исследованиях START также существенно не различались. В протоколе Canadian авторы зафиксировали статистически значимое снижение летней частоты локальных рецидивов после ускоренного режима лучевой терапии РОД 2,66 Гр, СОД 42,5 Гр по сравнению с таковой при стандартном режиме фракционирования (6,2 % против 6,7 %, р<0,05). Помимо этого удалось получить статистически значимое увеличение безрецидивной выживаемости в группе больных с гипофракционированной лучевой терапией РОД 2,66 Гр, СОД 40 Гр по сравнению со стандартной методикой (p=0,022). Помимо этого режимы облучения РОД 2,66 и 3 Гр приводили к достоверному снижению частоты поздних лучевых повреждений кожи, подкожной клетчатки по сравнению со стандартным фракционированием января 2020 года был опубликован мета-анализ двадцати пяти контролируемых клинических испытаний с участием 3871 пациента, сравнивающих гипофракционированную лучевую терапию с традиционной фракционированной лучевой терапией при постмастэктомическом раке молочной железы. Метаанализ показал, что не было значимых различий в общей выживаемости (OR = 1,08, 95% CI = 0,87 1,33, P = выживаемости без признаков заболевания (OR = 1,13, 95% CI = 0,91 1,40, P 7 = 0,28), локорегиональных рецидивах (OR = 1,01, 95% CI = 0,76 1,33, P = 0,96), отдаленных метастазах (OR = 1,16, 95% CI = 0,85 1,58, P = острой кожной токсичности (OR = 0,94, 95% CI = 0,67 1,32, P = острой токсичности для легких (OR = 0,94, 95% CI = 0,74 1,20, P = поздней кожной токсичности (OR = 0,98, 95% CI = 0,75 1,27, P = 0,88) лимфедеме (OR = 0,99, 95% Cl = 0,77 1,28, P = 0,94), ограничении плечевого сустава (OR = 0,75, 95% Cl = 0,43 1,31, P = 0,31) или поздней сердечной токсичности (OR = 1,17, 95% Cl = 0,82 1,65, P = 0,39) между двумя группами. Таким образом, по сравнению с традиционной фракционированной лучевой терапией, гипофракционированная лучевая терапия существенно не отличается по эффективности или токсичности при постмастэктомическом раке молочной железы [66]. Гипофракционированные ускоренные режимы лучевой терапии имеют помимо прочего явные преимущества для здравоохранения. При их использовании сокращаются сроки пребывания больных в стационаре и время нетрудоспособности более эффективно используется пропускная способность аппаратов, что обеспечивает увеличивает число пациенток, получающих лечение. Сокращение времени лечения удобно для больных, которые облучаются амбулаторно, а также улучшается локальный контроль за счет компенсации опухолевой пролиферации клеток приблизительно равной Гр В настоящее время лучевая терапия РОД 2,67 Гр, 15 фракций стала стандартом лечения больных ранним раком молочной железы N0 стадиями Guidelines Version 2.2017. Invasive Breast В период с 24 ноября 2011 г. по 19 июня 2014 г. в рамках многоцентрового рандомизированного исследования FAST-Forward, которое включало пациентов из 97 центров Великобритании. 1361 пациенту был назначен режим 15 фракций СОД 40 Гр, 1367 - режим 5 фракций СОД 27 Гр и 1368 - режим 5 фракций СОД 26 Гр. В результате проведенного исследования было выявлено, что режим СОД 26 Гр в пяти фракциях в течение 1 недели не уступает стандартному режиму СОД 40 Гр в 15 фракциях в течение 3 недель для местного контроля опухоли и столь же безопасен сточки зрения воздействия на нормальные ткани для пациентов, которым назначена адъювантная лучевая терапия после первичной операции по поводу рака грудина ранней стадии Современные реалии ориентируют специалистов на все более широкое применение новых режимов облучения. В настоящее время в ведущих радиологических клиниках и онкологических институтах применяются новейшие технологии лучевой терапии радиотерапия с модуляцией по интенсивности, лучевая терапия под контролем визуализации, трехмерная конформная лучевая терапия, лучевая терапия с синхронизацией с дыханием, облучение больных на животе [12, 25, Благодаря современным технологиям, удается добиться снижения неблагоприятного воздействия ионизирующих излучений на здоровые ткани, сердце и легкие, без ущерба для основной идеи- увеличения количества радикально излеченных больных. Использованная литература, L., Yang, Y., Guo, Q. et al. Comparing hypofractionated to conventional fractionated radiotherapy in postmastectomy breast cancer: a meta-analysis and systematic review. // Radiat Oncol 15, 17– 2020. 67. Brunt Adrian Murray, Prof., Haviland Joanne S., Wheatley Duncan A. et al. Hypofractionated breast radiotherapy for 1 week versus 3 weeks (FAST-Forward): 5-year efficacy and late normal tissue effects results from a multicentre, non-inferiority, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10237):1613–1626. 2. Гладилина И.А., Монзуль Г.Д., Ефимкина Ю.В. Современная стратегия лучевой терапии рака молочной железы. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. – 2006. – Т. 51. – №4. – c. 71-80. 3. Деньгина Н.В., Родионов В.В. Лучевая терапия операбельного рака молочной железы после радикальной мастэктомии: Что, где, когда // Практическая онкология. – 2010. – Т. – №4. ¬ с. 222-27 6. Ефимкина Ю.В., Гладилина И.А., Нечушкин МИ. и др. Гипофракционированные режимы лучевой терапии после органосохраняющих операций по поводу рака молочной железы а стадий. // Опухоли женской репродуктивной системы. – 2011. – №3. – с. 45-54. 9. Уйманов В.А., Нечушкин МИ, Гладилина И.А. и др. Отдаленный прогнозу пациенток с местным рецидивом рака молочной железы после органосохраняющего лечения. // Опухоли женской репродуктивной системы. – 2009. – №3-4. – с. 5-10. 12. Alderliesten T., Betgen A., Elkhuizen P.H.M., van Vliet-Vroegindeweij C. Estimation of heart-position variability in 3D-surface-image-guided deep-inspiration breath-hold radiation therapy for left-sided breast cancer. // Radiotherapy and Oncology. – 2013. – V.109. – Issue 3. 9 – p. 442-7. 13. Antonini N., Jones H., Horiot J.C. et al. Effect of age and radiation dose on local control after breast conserving treatment: EORTC trial 22881-10882. // Radiother Oncol.– 2007. – 82(3). – p. 265-71. 14. Arriagada R., Le M.G., Rochard F., Contesso G. Conservative treatment versus mastec- tomy in early breast cancer: patterns of failure with 15 years of follow-up data. Institute Gustave-Roussy Breast Cancer Group. // J. Clin. Oncol. – 1996. – 14(15). – p. 1558-64. 15. Bantema-Joppe E.J., Schilstra C., De Bock G.H. et al. Simultaneous integrated boost ir- radiation after breast-conserving surgery: Physician-rated toxicity and cosmetic outcome at 30 months’ follow-up. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. – 2012. – p. 83. 16. Bartelink H., Horiot J.C., Poortmans P. et al. Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation. // N Engl J Med. – 2001. – 345(19). – p. 1378-87. 17. Bartelink H. Impact of a higher radiation dose on local control and survival in breast- conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the Randomized Boost Versus No Boost EORTC 22881–10882 Trial. // J. Clin. Oncol. – 2007. – 25(22). – p. 3259-65. 18. Bartelink H., Maingon P., Poortmans P. et al. Whole-breast irradiation with or without a boost for patients treated with breast-conserving surgery for early breast cancer: 20-year follow-up of a randomised phase 3 trial. // The Lancet Oncology. – 2015. – V.16. – Issue 1. – p. 47-56. 20. Chan E.K., Woods R., Virani S., et al. Long-term mortality from cardiac causes after ad- juvant hypofractionated vs. conventional radiotherapy for localized left-sided breast cancer. // Radiotherapy and Oncology. – 2014. – 113. – p. 73-8. 22. Clarke M., Collins R., Darby S. et al. Effects of radiotherapy and of differences in the ex- tent of surgery for earl breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an over-view of the randomised trials. // Lancet. – 2005. – 366(9503). – p. 2087-106. 24. Darby S., McGale P., Correa C. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials, Early Breast Cancer Trialists, Collaborative Group (EBCTCG). //Lancet. – 2011. – 378(9804). – p. 1707-16. 25. Darby S.C., Ewertz M., McGale P. et al. Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. // N. Engl. J. Med. – 2013. – 368. – p. 987-983. 34. Haviland J.S., Owen J.R., Dewar J.A., et al. The UK Standardisation of Breast Radio- therapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomized controlled trials. // Lancet Oncol. – 2013. – 14. –p.1086-94. 35. Haviland J.S., Bentzen S.M., Bentzen B. et al. Prolongation of overall treatment time as a cause of treatment failure in early breast cancer: An analysis of the UK START (Standardisation of Breast Radiotherapy) trials of radiotherapy fractionation. // Radiotherapy and Oncology xxx (2016) article in press. 37. Jones HA. "Impact of pathological characteristics on local relapse after breast- conserving therapy: a subgroup analysis of the EORTC boost versus no boost trial". // J Clin Oncol. – 2009 Oct 20. – 27(30). – p.4939-47. 38. Kevin S. Hughes, Lauren A. Schnaper. Can older women with early breast cancer avoid radiation? // The Lancet Oncology. – 2015. – 16(3). – p.235-237. 39. Kunkler I.H., Williams L.J., Jack W.J. et al. Breast-conserving surgery with or without ir- radiation in women aged 65 years or older with early breast cancer (PRIME II): a randomised controlled trial. // Lancet Oncol. – 2015. – 16(3). – p.266-73. 41. Lee G., Rosewall T., Fyles A., et al. Anatomic features of interest in women at risk of cardiac exposure from whole breast radiotherapy. // Radiotherapy and Oncology. – 2015. –V.115. – p.355-60. 42. Livi L., Meattini I., Franceschini D., et al. Radiotherapy boost dose-escalation for inva- 10 sive breast cancer after breast-conserving surgery: 2093 Patients treated with a prospective mar-gin-directed policy. // Radiotherapy and Oncology. – 2015. – 108(2). – p.273-278. 44. Lupe K., Pauline T. T., Chery A. et al. Subsets of Women With Close or Positive Margins After Breast-Conserving Surgery With High Local Recurrence Risk Despite Breast Plus Boost Radiotherapy. // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. – 2011. –1(4). – p.561-568. 48. Poortmans P.M., Collette L., Horiot J.C, et al. Phase III randomised trial. Impact of the boost dose of 10Gy versus 26Gy in patients with early stage breast cancer after a microscopical-ly incomplete lumpectomy: 10-year results of the randomised EORTC boost trial. // Radiothera-py and Oncology. – 2009. – 90. – p.80-85. 50. Qi S., White J., Li A. Is a/b for breast cancer really low? // Radiotherapy and Oncology. – 2011. – 100. – p.282-288. 51. Singla R., King S., Albuquerque K. et al. Simultaneous-integrated boost intensity- modulated radiation therapy (SIB-IMRT) in the treatment of early-stage left-sided breast carci- noma. // Med Dosim. – 2006. – 31(3). – p.190-6. 54. Toulba A. Iraqi M., Mouhajir N. et al. The Additional Irradiation of the Tumor Bed "The Boost" in the Breast Cancer Conservative Treatment: What Techniques? // Nucl Med Radiat Ther. – 6. – p.207. 55. Tyler R., Chesney T. R., Xin Yin J. et al. Tamoxifen with radiotherapy compared with Tamoxifen alone in elderly women with early-stage breast cancer treated with breast conserving surgery: A systematic review and meta-analysis. // Radiat Oncol. – 2017. – 123(1). – p.1-9. 56. Van der Laan H.P., Dolsma W.V., Maduro J.H. et al. Three-dimensional conformal simul-taneously integrated boost technique for breast-conserving radiotherapy. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. – 2007. – 68(4). – p.1018-23. 59. Whelan T.J., Julian J., Wright J. et al. Does loko-regional radiation therapy improve sur- vival in breast cancer? A metaanalysis. // J Clin Oncol – 2000. – 18(6). –p.1220-9. 60. Whelan T.J., Pignol J.P., Levine M.N. et al. Long-term results of hypofractionated radia- tion therapy for breast cancer. // N Engl J Med. – 2010. – 362. – p.513-520. 62. Whelan T.J., Olivotto I.A., Parulekar W.R. Regional Nodal Irradiation in Early-Stage Breast Cancer. // N Engl J Med. – 2015. – 373(4). – p.307-16. 64. Yarnold J., Ashton A., Bliss J. et al. Fractionation sensitivity and dose response of late adverse effects in the breast after radiotherapy for early breast cancer: long-term results of a ran-domized trial. // Radiother Oncol. – 2005. – 75(1). – p.9-17 65. Yarnold J., Bentzen S.M., Coles C. Hypofractionated whole-breast radiotherapy for the women with early breast cancer: myths and realities. // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. – 2011. – 79(1). – p.1-9. |