Рассматриваемые вопросы

• Название: Рассматриваемые вопросы
• Дата: 02.07.2019
• Размер: 0.59 Mb.
• Имя файла: 0b39bd9b_vaktsiny.ppt
• Тип: Документы; #83500

Тема №9:
ВАКЦИНЫ
Цель:
Познакомить с новыми научными данными и новыми требованиями в области разработки, производства и применения вакцин

Рассматриваемые вопросы:

КРАТКАЯ ИСТОРИЯ ВАКЦИНОЛОГИИ
ОСОБЕННОСТИ СОВРЕМЕННОЙ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ
ВИДЫ ВАКЦИН
ВАКЦИНЫ БУДУЩЕГО


За тысячу лет до Р. Х. в Китае существовал метод защиты от оспы путем переноса содержимого оспенных пустул от больных здоровым людям. Затем этот метод стали использовать в Индии, Малой Азии, Европе
Вакцинация была введена в конце XVIII в. Эдвардом Дженнером (1749—1823). Впервые (1796) Э. Дженнер привил 8-летнего мальчика содержимым пустулы, взятым от заболевшей коровьей оспой молочницы.
В середине XIX в. А. Негри предложил применять в качестве вакцины оспенный «детрит», полученный от коров и телят, искусственно зараженных коровьей оспой.
В России оспенную прививку стали проводить в самом начале XIX в.
В 1900 г. в Санкт-Петербурге был основан Оспопрививательный институт им. Э. Дженнера, одним из директоров которого в течение 1912—1928 гг. был Н.Ф. Гамалея.
Во второй половине XIX в. Луи Пастер (1822—1895) сформулировал идею специфичности действия различных возбудителей, которые являются причиной возникновения отдельных инфекций.
Л. Пастер обнаружил (1879), что культура возбудителя куриной холеры, оставленная на длительное время в термостате без пересева утратила патогенные свойства и вызывала у кур не заболевание, а стойкий иммунитет. Ослабление патогенных свойств микробов под влияние различных факторов Л. Пастер назвал аттенуацией.


В 1886 г. Л.С. Ценковский разработал метод получения сибиреязвенной вакцины.
В 1886 г. в России открыты 6 пастеровских станций в Москве, Петербурге, Одессе, Самаре. Смертность от бешенства вРоссии в 1901 г. была снижена до 1,1 % (в Париже, по данным института Пастера, в это время она составляла 2,5 %).
Э. Беринги С. Китазато в 1890 г. впервые показали, что сыворотка мышей, иммунизированных столбнячным токсином, защищает животных от смертельной дозы токсина.
В 1891 г. в клинике Берлинского университета антидифтерийная сыворотка была введена умирающему от дифтерии мальчику, и мальчик был спасен.
1894 г. организовано производство высокотитражной антидифтерийной сыворотки лошади. Применение иммунных сывороток с профилактической и лечебной целью получило название серопрофилактики и серотерапии.
Р. Кох (1843 - 1910) обнаружил возбудитель туберкулеза и получил туберкулин.
А. Кальметти Ш. Герен (1914) получили живую вакцину из ослабленных возбудителей туберкулеза.
Г. Рамон в 1924—1925 гг. разработал метод получения токсоидов (анатоксинов) с помощью обезвреживания токсинов формалином.

ОСОБЕННОСТИ СОВРЕМЕННОЙ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ

По данным ВОЗ, вакцины ежегодно спасают жизнь 3 млн. детей.
С помощью новых вакцин, которые будут разработаны в ближайшие 5 - 15 лет, можно будет предотвратить гибель еще 8 млн. детей в год.
Количество инфекций, против которых удается создать вакцины, постоянно растет. За 30 лет оно увеличилось в 2 раза. На стадиях экспериментальной разработки и клинических испытаний находятся вакцины, направленные на профилактику более 60-ти видов заболеваний.
Около 6 млн. детей умирает от инфекционных заболеваний, против которых пока нет вакцин.


75 % видов инфекционных болезней, включенных в отчетную форму Минздрава России, составляют болезни, не управляемые средствами иммунопрофилактики.
В структуре детской смертности инфекционные болезни занимают 4-е место.
В 2002 г. в стране зарегистрировано около 30 млн. случаев инфекционных заболеваний. Особое значение имеют острые респираторные заболевания, острые кишечные инфекции, грипп, вирусные гепатиты.
За последние три десятка лет выявлено более 30 новых нозологических форм инфекционных заболеваний (болезнь легионеров, геморрагические лихорадки Эбола и Марбурга, вирусные гепатиты С, D и Е, ВИЧ-инфекция, микоплазменные инфекции, прионная болезнь Крейтцфильда—Якоба и др.).

Требования к идеальной вакцине

Химический состав и структура компонентов вакцин (антигенов, адъювантов, носителей и пр.) должны быть точно установлены.
Вакцина должна вводиться один раз.
Вакцина должна быть комплексной и создавать иммунитет ко многим инфекциям.
Вакцина должна обеспечивать пожизненный иммунитет у 100 % привитых.
Вакцина должна быть безопасной и не оказывать побочного действия.
Вакцина должна вводиться удобным для медицинского персонала и пациентов методом.
Вакцина должна быть стабильной, иметь длительный срок хранения.
Вакцина не должна нуждаться в соблюдении «холодовой цепи».
Технология изготовления вакцин должна отвечать современным требованиям.
Стоимость вакцин не должна быть высокой.


В России за последние 10 лет в практике вакцинопрофилактики появились 12 новых и модифицированных вакцин, в том числе вакцины против гепатита А и гепатита В, гриппозная полимер-субъединичная вакцина с полиоксидонием, дивакцина для профилактики кори и эпидемического паротита, лептоспирозная вакцина, вакцина для лечения рака мочевого пузыря, вакцины для иммунотерапии гнойно-воспалительных хронических заболеваний, очищенная вакцина против клещевого энцефалита, большое количество неспецифических иммуностимуляторов и иммуномодуляторов (полиоксидоний, ликопид, имунофан, различные цитокины и пр.).

ВИДЫ ВАКЦИН

Можно выделить 4 основные группы биологических препаратов, применяемых для иммунопрофилактики и иммунотерапии инфекционных болезней:
вакцины, создающие активный иммунитет;
иммунные сыворотки и иммуноглобулины, обеспечивающие пассивную защиту;
бактериофаги, вызывающие лизис бактерий;
цитокины (интерфероны и пр.) и др. биологические иммуностимуляторы.

Живые вакцины

Живые вакцины представляют собой взвесь вакцинных штаммов микроорганизмов (бактерий, вирусов, риккетсий), выращенных на различных питательных субстратах и отобранных в качестве вакцинных на основании комплекса предварительных испытаний.
Вакцины готовятся на основе апатогенных возбудителей, аттенуированных в искусственных или естественных условиях. Аттенуированные штаммы вирусов и бактерий получают путем инактивации генов, ответственных за образование фактора вирулентности или за счет мутаций в генах, неспецифически снижающих эту вирулентность.
Наряду с генетически закрепленной утратой патогенных свойств и потерей способности вызывать у человека инфекционное заболевание вакцинные штаммы сохраняют способность размножаться в месте введения, а в дальнейшем в регионарных лимфатических узлах и внутренних органах.
Вакцинная инфекция продолжается несколько недель, не сопровождается клинической картиной заболевания и приводит к формированию иммунитета к патогенным штаммам микроорганизмов.

Живые вакцины

Живые вакцины имеют ряд преимуществ перед убитыми и химическими вакцинами:
создают прочный и длительный иммунитет;
могут вводиться в организм достаточно простым методом, напр., скарификационным или пероральным методом;
большинство живых вакцин выпускается в сухом лиофилизированном виде;
имеют достаточно длительный (до года и более) срок годности;
следует хранить и транспортировать при 4—8 °С. Замораживание таких вакцин не оказывает существенного влияния на их активность;
не содержат консервантов, при работе с такими вакцинами следует строго соблюдать правила асептики.

Убитые (инактивированные) вакцины

Убитые вакцины готовятся из инактивированных культур вирулентных штаммов бактерий и вирусов, обладающих полным набором необходимых антигенов. Для инактивации возбудителей применяют нагревание, обработку формалином, ацетоном, спиртом.
Убитые вакцины обладают в целом более низкой эффективностью по сравнению с живыми вакцинами, но при повторном введении создают достаточно стойкий иммунитет.
Наиболее частый способ применения — парентеральный.
Одна из особенностей производства инактивированных вакцин заключается в необходимости строгого контроля за полнотой инактивации вакцин.

Расщепленные (сплит-вакцины) и субъединичные (химические) вакцины

Имеют низкую реактогенность, высокую степень специфической безопасности и достаточную иммуногенную активность.
Вирусный лизат получают с помощью детергента. Высокая (до 95% и выше) степень очистки вакцины достигается применением ультрафильтрации, центрифугирования в градиенте концентрации сахарозы, гель-фильтрации, хроматографии.
Химические вакцины не являются гомогенными, содержат примесь отдельных органических соединений или комплексы, состоящие из белков, полисахаридов и липидов.
Принцип получения химических вакцин: выделение протективных антигенов, очистка этих антигенов от балластных веществ.
Химические вакцины слабо реактогенны, могут вводиться в больших дозах и многократно. Применение адъювантов усиливает эффективность вакцин.
Химические вакцины устойчивые к влиянию внешней среды, хорошо стандартизуются и могут применяться в различных ассоциациях, направленных одновременно против ряда инфекций.

Анатоксины

Анатоксины готовятся из экзотоксинов различных видов микробов.
Токсины подвергаются обезвреживанию формалином, при этом они не теряют иммуногенные свойства и способность вызывать образование антител (антитоксинов).
Анатоксины обеспечивают формирование антитоксического иммунитета, который уступает иммунитету, образующемуся после перенесенного заболевания, и не предотвращают появление бактерионосительства.
Не прекращаются попытки создания более сложных вакцин, содержащих кроме анатоксина другие антигены бактерий.

Рекомбинантные вакцины

Получение включает следующие этапы: клонирование генов, обеспечивающих синтез необходимых антигенов, введение этих генов в вектор, введение векторов в клетки-продуценты (вирусы, бактерии, дрожжи и пр.), культивирование клеток in vitro, отделение антигена и его очистка.
Второй путь — применение клеток-продуцентов в качестве вакцины.
Готовый генноинженерный продукт должен быть исследован в сравнении с естественным референс-препаратом или одной из первых серий генноинжененого препарата, прошедшего доклинические и клинические испытания.
Рекомбинантные вакцины безопасны, достаточно иммуногенны, для их получения применяется высокоэффективная технология.
Могут быть использованы для разработки комплексных вакцин, создающих иммунитет одновременно против нескольких инфекций.

Конъюгированные вакцины

Полисахариды относятся к Т-независимым антигенам. Они обладают слабой иммуногенностью и слабой способностью к формированию иммунологической памяти. Иммуногенные свойства полисахаридов резко усиливаются, если их конъюгировать с белковым носителем.
В практике вакцинопрофилактики существует две конъюгированные вакцины: вакцина против гемофильной типа b инфекции и менингококковая вакцина группы С.
Вакцины представляют собой конъюгаты полисахарида, полученного из возбудителей инфекции, и белкового носителя (дифтерийного или столбнячного анатоксина)

Вакцины с искусственными адъювантами

Принцип создания таких вакцин заключается в использовании естественных антигенов и синтетических носителей.
Одним из вариантов таких вакцин является гриппозная вакцина, состоящая из белков вируса (гемагглютинина и нейраминидазы) и искусственного стимулятора – полиоксидония, обладающего выраженными адъювантными свойствами.

Комбинированные вакцины

Первая комплексная убитая вакцина против дифтерии, брюшного тифа и паратифа была использована во Франции в 1931 г. для проведения противоэпимических мероприятий в частях армии и флота.
В 1936 г. в вакцину был введен столбнячный анатоксин.
В 1937 г. в Советской Армии стали применять убитую вакцину против брюшного тифа, паратифа А и В и столбняка.
Для профилактики кишечных инфекций применяли тривакцину (брюшной тиф, паратиф А и В) и пента вакцину (брюшной тиф, паратиф А и В, дизентерия Флекснера и Зонне).
Недостатком живых и убитых комплексных вакцин была высокая реактогенность а при введении живых комплексных вакцин наблюдался феномен интерференции, зависящий от взаимного влияния используемых в ассоциациях микробных штаммов.

Комбинированные вакцины

В арсенале комплексных вакцин имеются:
АКДС-вакцина, гриппозная вакцина из трех циркулирующих штаммов вируса гриппа, трехвалентная полиомиелитная (живая, инактивированная) вакцина, пневмококковая вакцина, включающая 23 серотипа пневмококка, менингококковая вакцина из антигенов 4-х серотипов менингококка, комплексные вакцины из условно патогенных микроорганизмов, живая комплексная вакцина для профилактики кори, паротита и краснухи.
Требования к комплексным вакцинам по их безопасности и иммуногенности включают требования к моновакцинам.
Побочные реакции на ассоциирование вакцины возникают, как правило, несколько чаще, чем на моновакцины.
При разработке комбинированных вакцин учитывается совместимость не только антигенных компонентов, но и различных добавок (адъювантов, консервантов, стабилизаторов и пр.).

СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ

Вакцины:
аттенуированные — вакцины на основе аттенуированных (ослабленных) штаммов микроорганизмов;
белковые — вакцины на основе белков, выделеных из микроорганизмов (дифтерийный, столбнячный анатоксины и др.);
ДНК-вакцины — вакцины на основе ДНК микроорганизмов, обеспечивающей образование антигенов в организме реципиента;
клеточные — вакцины, содержащие неразрушенные микроорганизмы (живые и аттенуированные вакцины);
комбинированные (комплексные) — смесь вакцин, направленные одновременно против 2-х и более инфекций (АКДС-вакцина, тривакцина для профилактики кори, паротита и краснухи и пр.);

СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ

Вакцины:
конъюгированные — вакцины, содержащие полисахарид микроорганизмов, химически связанный с белковым носителем (полисахаридная менингококковая вакцина. и др.),
мукозальные — вакцины для орального и назального введения (полиомиелитная вакцина и др.),
полисахаридные — вакцины на основе полисахарида поверхностных структур микроорганизмов (пневмококковая, менингококковая А и С вакцина и др.),
рекомбинантные — вакцины, содержащие клонированные гены или их продукты (гепатитная В вакцина),
субъединичные — вакцины, содержащие растворимые элементы микроорганизмов (белки, ДНК и пр.).

ВАКЦИНЫ БУДУЩЕГО

Различают несколько поколений вакцин:
Вакцины первого поколения - вакцины, основу которых составляют живые ослабленные или убитые (инактивированные) вакцины. Это корпускулярные вакцины.
Вакцины второго поколения - вакцины, состоящие из отдельных фракций возбудителей или их продуктов. (химические вакцины и анатоксины).
Вакцины третьего поколения - рекомбинантные векторные вакцины.
Вакцины четвертого поколения, еще не внедренным в практику здравоохранения, - пептидные синтетические, антиидиотипические вакцины, вакцины из ДНК, вакцины, содержащие продукты генов ГКГ и полученные на трансгенных растениях.

Новые вакцины ближайшего будущего

В ближайшие годы следует ожидать появление российской вакцины для профилактики краснухи, комплексной вакцины против кори, паротита и краснухи, бесклеточной коклюшной вакцины, а также вакцин для профилактики цитомегаловирусной инфекции, гемофильной и пневмококковой инфекций.
Имеется необходимость в разработке хламидийной вакцины и вакцины против Helicobacter pylori, в создании эффективных вакцин для профилактики грибковых и паразитарных болезней, диарейных заболеваний, вызванных ротавирусами, шигеллами, энтеротоксигенными Е. coli, вакцин против респираторного синцитиального вируса и вируса парагриппа.
В мире нет вакцин против онкологических болезней.

Вакцины против СПИДа

В мире более 40 млн человек, инфицированных ВИЧ или больных СПИДом.
В отдельных странах циркулируют разные виды вируса СПИДа. Всего насчитывается 10 видов, отличающихся друг от друга по генотипам и антигенному составу.
Вакцины против ВИЧ-инфекции разрабатываются во многих странах. Два десятка вакцин находятся на разных стадиях клинических испытаний. Среди них: ДНК-вакцины, рекомбинантные вакцины, вакцины с использованием вирусных и бактерийных векторов (вирус оспы канарейки, сальмонеллы и др.).
Первые российские варианты вакцин против СПИДа представлены для проведения первой фазы испытаний.

Вакцина против малярии

В мире ежегодно регистрируется 300 млн. случаев малярии и 1 млн. смертельных исходов от этого заболевания.
На трех стадиях испытаний находятся несколько вариантов вакцины против малярии, включая ДНК-вакцину. Любая из этих вакцин будет принята, если ее эффективность будет составлять хотя бы 50 %.


Респираторный синтициальный вирус поражает нижние отделы дыхательного тракта и часто вызывает пневмонии и бронхиолиты.
Ежегодно болеет 64 млн. детей, из них 160 тыс. случаев заканчивается летальным исходом.
Вакцина, приготовленная из убитых формалином вирусов, оказалась неэффективной.
Предполагается, что профилактической эффективностью могут обладать живые аттенуированные вакцины.


В настоящее время геморрагическая лихорадка денге распространена в более чем 100 странах.
В мире ежегодно насчитывается около 50 млн. случаев лихорадки денге, летальные исходы заболевания регистрируются редко.
Разрабатываются различные виды вакцин: аттенуированные, рекомбинантные, субъединичные, ДНК-вакцины.
Появление вакцины на рынке ожидается через 7—10 лет.


Диарея, вызываемая энтеротоксигенными штаммами Е. coli, является причиной гибели 2 млн. людей ежегодно.
Предпринимаются попытки разработать антидиарейную моновакцину и комбинированную векторную вакцину, направленную одновременно против Е. coli и шигелл.


От ротавирусной диареи погибает ежегодно 500—600 тыс. людей.
В развивающихся странах ротавирус является причиной смертельных исходов у четвертой части детей, больных диареей.
Во многих странах разрабатываются вакцины против ротавирусной инфекции на основе аттенуированных штаммов вируса для перорального введения.


В мире 91 млн. людей инфицированы возбудителями дизентерии, ежегодно от дизентерии умирают 605 тыс. людей.
Среди разрабатываемых вакцин наиболее эффективными считаются те, которые содержат много субтипов возбудителей дизентерии.


Имеется необходимость в разработке и внедрении в практику вакцин против паразитов, вызывающих лейшманиоз и шистосомоз.
Лейшманиозом страдают в мире 12 млн. человек, ежегодно регистрируется 41 тыс. смертельных случаев от этого заболевания.
В отношении шистосомоза эти цифры составляют соответственно 200 млн. и 11 тыс.
Несколько вариантов вакцин против этих заболеваний находятся на разных стадиях испытаний.


По частоте возникновения рак шейки матки, вызываемый вирусом папилломатоза, стоит на третьем месте после рака груди и прямой кишки.
630 млн. людей заражены вирусом папилломатоза, ежегодно возникает около 500 тыс. новых случаев заболевания, количество летальных исходов составляет 280 тыс. в год.
Разрабатывается несколько вариантов лечебных и профилактических вакцин, большинство из которых составляют рекомбинантные вакцины.

Литература

Н.В. Медуницын. Вакцинология. М.: Триада-Х. – 2004. – 448 с.
Альберт Сассон. Биотехнология: свершения и надежды. М.: Мир. – 1987. - 411 с.