ВКР. Реализация лекарственных препаратов, применяемых при заболеваниях сердечнососудистой системы
 Скачать 3.31 Mb.
|
|
Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (статины) Ловастатин (мевакор) Симвастатин (Зокор) Правастатин (Липостат) Флувастатин (Лескол) Аторвастатин (Липримар) Самые перспективные и эффективные гиполипидемические средства, избирательно угнетающие синтез ХС в печени – статины. Реализуют они этот эффект благодаря ингибированию 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы. Компенсаторно увеличивается число ЛПНП-рецепторов в печени, что сопровождается снижением содержания ЛППП и ЛПНП в плазме крови, так как увеличивается их эндоцитоз и катаболизм. Статины также уменьшают абсорбцию пищевого холестерина. Угнетается синтез в печени ЛПОНП; в небольшой степени повышается содержание в плазме ЛПВП. Существует положение, что противоатеросклеротическое действие статинов связано не только с их гиполипидемическим действием, но и с непосредственным влиянием на сосуды. Последнее приводит к улучшению функции эндотелия, подавлению воспалительного процесса, повышению стабильности атеросклеротической бляшки и, возможно, е некоторому регрессу, с уменьшением риска тромбообразования. В основе этих изменений участвуют многие процессы: угнетение миграции и пролиферации миоцитов артерий, угнетение роста моноцитов/макрофагов и уменьшение накопления в них холестерина, снижение продукции макрофагамиметаллопроеиназ, повышения образования в эндотелии NO-синтетазы, снижение адгезии и агрегации тромбоцитов и др.[22] Одним из первых стали применять (с 1987 г.) ловастатин (мевакор). Симвастатин обладает наиболее выраженной атеросклеротической активностью, также является пролекарством, который после всасывания из кишечника подвергается гидролизу с образованием -гидроксикислотного активного метаболита. Препарат активно накапливается в печени, которая одновременно для него является и органом-мишенью. Симвастатин назначают 1 раз в сутки, что позволяет при его 8-недельном приеме снизить уровень общего ХС на 20-40%, холестерина ЛПНП на 35-45%, ТГ на 10-20%, аполипопротеина В на 30%. Содержание ХС ЛПВП повышалось на 5-15%. Длительное применение препарата приводит к снижению общей смертности на 30%, коронарной смертности на 42%, риск основных осложнений ИБС (преимущественно несмертельный инфаркт миокарда) уменьшается на 34%. Правастатин (липостат) близок к ловастатину. Флувастатин (лескол) образует неактивные метаболиты, меньше других вызывает повреждение мышечной ткани. Аторвастатин (липримар) по своей активности близок к симвастатину. Фибраты (клофибрат, гемфиброзил, ципрофибрат и др.). повышают активность липопротеинлипазы эндотелия, увеличивают число ЛП-рецепторов и стимулируют эндоцитоз ЛПНП печенью. Уменьшают также синтез в печени и поступление в кровь ЛПОНП. Кроме того, в небольшой степени ингибируют синтез холестерина в печени (в основном на стадии мевалоновой кислоты). В итоге в крови снижается ЛПОНП, в меньшей степени ЛПНП. Применяется при всех типах гиперлипопротеинемии, за исключением I типа. Особенно эффективен при III типе гиперлипопротеинемии (снижает повышенный уровень триглицеридов и холестерина). При II типе применяется вместе с секвестрантами ЖК. Холестирамин. Это хлорид основной анионообменной смолы, содержащей аммониевые группировки. Из ЖКТ не всасывается, пищеварительными ферментами не разрушается. Связывает в кишечнике желчные кислоты (за счет четвертичных аммониевых группировок). Образовавшийся комплекс выводится с экскрементами. Поэтому вещества такого рода называют секвестрантами ЖК (от англ sequestrate – удалять). При этом всасывание ХС из кишечника понижается. Уменьшение всасывания ЖК и ХС сопровождается компенсаторным увеличением синтеза ХС в печени. Однако в плазме крови содержание ХС , так как его выведение преобладает над синтезом. В ответ на понижение уровня ХС в плазме и в тканях для повышения его биосинтеза в печени образуются новые ЛПНП-рецепторы. Они способствуют еще более полному удалению соответствующих ЛП из плазмы. Содержание ЛПНП в плазме снижается. Отмечено увеличение катаболизма ЛПНП и холестерина в печени. Концентрация ЛПОНП и ТГД сначала повышается, а затем, в процессе лечения, приходит к исходному уровню. Содержание в плазме крови ЛПВП не изменяется или чуть повышается.[21] Наиболее эффективен холестирамин при гиперлипопротеинемии Iia типа. Применяется также при IIb типе в сочетании с фибратами или никотиновой кислотой. Принимают препарат внутрь. Кислота никотиновая Механизм действия, основные фармакологические эффекты и показания к применению, НПР Кислота никотиновая содержание в плазме крови ЛПОНП, в меньшей степени ЛПНП и ЛППП. Уровень ТГД начинает раньше, холестерина на несколько дней позже. Кислота никотиновая угнетает липолиз в жировой ткани. Содержание в крови жирных кислот и их поступление к печени снижаются. При длительном применении никотиновая кислота может снизить содержание и ЛПВП. Кислота никотиновая хорошо всасывается из ЖКТ. Но для достижения гиполипидемического эффекта нужны мегадозы, в сотни раз превышающие те, что использовались пи ее применении в качестве витаминного препарата. Поэтому очень высок риск НПР (гиперемия кожи, зуд, рвота, диарея, пептические язвы, дисфункции печени, гипергликемия, гиперурикемия и др.) . 1.2 Классификация антиаритмических препаратов Нарушение правильности и частоты сердечных сокращений называется аритмиями. При ЧСС более 80 в мин аритмии относятся к тахиаритмиям, а при ЧСС 60 и менее – к брадиаритмиям. Под экстрасистолой понимают внеочередное сокращение сердца. Прежде, чем говорить о противоаритмических ЛС, вспомним кратко электрофи-зиологию сердца.[30] В сердце есть 2 типа клеток – сократительные, ответственные за реализацию насосной функции сердца, и проводящие клетки, отвечающие за генерацию и проведение возбуждения. Все проводящие клетки сердца образуют основные звенья проводящей системы: • Синоатриальный, или синусовый узел. Он находится в стенке правого предсердия возле устья верхней полой вены. САУ богато иннервирован холинергическими и адренергическими волокнами. Это главный центр автоматизма сердца. • Атриовентрикулярный узел – расположен в задней части межжелудочковой перегородки. Основная роль АВУ – физиологическое замедление импульсов, движущихся от предсердий к желудочкам и фильтрация предсердных волн возбуждения, что препятствует слишком частой активации желудочков.[12, с. 30-35.] • Внутрижелудочковые пути – пучок Гиса, ножки пучка Гиса, волокна Пуркинье. Одним из основных свойств клеток сердечной мышцы является их электрическая возбудимость. По скорости возбудимости все клетки делят на быстрые, к ним относятся мышечные клетки предсердий и желудочков, клетки системы Гиса-Пуркинье и аномаль-ных путей проведения, и медленные, к ним относят клетки САУ и АВУ (Р-клетки). Быстрые клетки получили свое название из-за скорости деполяризации. Эти клет-ки в состоянии покоя (диастолы, поляризации или 4-й фазы) имеют внутри отрицательный заряд, потенциал покоя 80-95 мВ. Этот потенциал обусловлен градиентом концентраций ионов по разные стороны клеточной мембраны. Калия внутри клетки в 30 раз больше, чем снаружи, а натрия в 10 раз меньше, чем во внеклеточном пространстве. На графике трансмембранного потенциала (ТМП) состояние покоя – горизонтальный отрезок.[15, с. 11-17.] Для возникновения в этих клетках возбуждения необходим электрический им-пульс, в норме его посылает САУ, в ответ на который открываются быстрые натриевые каналы. Натрий устремляется в клетку, вызывая деполяризацию мембраны и изменение её заряда (0 фаза). В конце этой фазы клетка внутри становится заряженной положительно по отношению к внеклеточной среде. Величина этой фазы определяет скорость проведения. Затем наступает период реполяризации (возвращение к первоначальному состоянию, или состоянию покоя). Период реполяризации состоит из 3-х фаз. 1-я фаза – ранняя, быстрая реполяризация. Эта фаза обусловлена вхождением в клетку ионов хлора (в основном), 2-я фаза – медленная реполяризация, плато. В эту фазу в клетку поступают ионы кальция (происходит сопряжение возбуждения кардиомиоцита и его сокращения), 3-я фаза – поздняя реполяризация, которую связывают с выходом из клетки ионов калия, после чего наступает фаза покоя (4-я фаза).[3] Клетки САУ и АВУ называют медленными (деполяризация осуществляется мед-ленными ионными каналами), или Р-клетками (pacemaker- отмериватель шага, или pale - бледный). Р-клетки отличаются по электрофизиологии и функции от мышечных клеток. У них нет периода покоя; максимальный диастолический потенциал 40-65 мВ. 4-я фаза получила название «медленная спонтанная диастолическая деполяризация» и обусловлена вхождением в клетку ионов кальция и натрия через медленные каналы. Эта фаза характеризует важнейшую функцию Р-клеток – автоматизм, то есть способность к самоактивации САУ является водителем ритма 1 порядка, генерируемые им импульсы подавляют автоматизм нижележащих Р-клеток. АВУ – водитель 2 порядка, а пучок Гиса и волокна Пуркинье, соответственно 3 порядка.[18, с. 293] Клетки сердца способны к возбуждению непостоянно, у них существует период абсолютной арефрактерности (невозбудимости). В этот период сердце неспособно ни к возбуждению, ни к сокращению (0, 1, 2 и начало 3 фазы) независимо от силы раздражающего импульса. В клинике часто употребляют понятие эффективного рефрактерного периода, который охватывает абсолютный рефрактерный период (АРП) и тот период, когда сердце способно к слабому возбуждению, не приводящему к эффективному сокращению миокарда (3-я фаза полностью). При изменении нервной, гуморальной регуляции сердечной деятельности, а также при болезнях миокарда (ИБС, миокардит) происходят существенные изменения автома-тизма, проводимости и рефрактерности, приводящие к развитию сердечных аритмий. Средства при тахиаритмиях и экстрасистолиях. Блокаторы натриевых каналов А. прокаинамид Б. лидокаин С. пропафенон Истинный противоаритмический препарат, стабилизатор мембран, препарат, яв-ляющийся алкалоидом коры хинного дерева – хинидина сульфат. Группа IА. Блокирует натриевые каналы, хинидин уменьшает поступление натрия и предотвращает формирова-ние ПД. Хинидин действует на все отделы сердца. Вследствие угнетения автоматизма, увеличения длительности реполяризации и соответственно ПД и ЭРП, а также снижения проводимости хинидин эффективен при аритмиях, связанных с нарушением автоматизма и проводимости. Хинидин эффективен при желудочковых и наджелудочковых нарушениях сердечного ритма. Его назначают внутрь при постоянной и пароксизмальной формах МА предсердий, ПТ, экстрасистолии. На ЭКГ наблюдается небольшое удлинение P-R, QRS, Q-T. Хинидин обладает М-холиноблокирующим, -адреноблокирующим действием и уменьшает сократимость миокарда. Назначают хинидин обычно внутрь. Он хорошо всасывается из ЖКТ. Мак «С» че-рез 2-3 ч, T ½ 6-7 ч. Связь с белком 60%. Инактивируется хинидин в печени. Примерно 20% в неизмененном виде выводится с мочой. Имеются препараты хинидина продленного действия. Класс IВ. Лидокаина гидрохлорид. Препараты класса IВ в сравнении с препара-тами класса IА в меньшей степени угнетают проводимость, они уменьшают длительность ПД, вследствие чего укорачивается ЭРП.[3] Лидокаин применяют как местноанестезирующее и как противоаритмическое средство. Механизм действия единый – блокада натриевых каналов клеточных мембран. Лидокаин уменьшает проводимость в волокнах Пуркинье и рабочего миокарда. Подавляет эктопические очаги возбуждения. В отличие от хинидина лидокаин не удлиняет, а укорачивает ПД и ЭРП. На ЭКГ отмечается укорочение интервала QT. Сократимость миокарда не изменяет или несколько снижает. Ваголитические свойства отсутствуют. На гемодинамику существенно не влияет. Лидокаин назначают только при желудочковых тахиаритмиях (ЖТ, ЖЭ). Является препаратом выбора при желудочковых аритмиях, связанных с инфарктом миокарда.. При введении внутрь обладает очень низкой биодоступностью, поэтому его назначают в/в (капельно). Связывается с белками плазмы на 50-80%, метаболизируется в основном в печени. Т1/2 2 ч. При патологии печени скорость метаболизма лидокаина снижается. Класс IC представлен препаратом пропафеноном (ритмонормом). Препараты этого класса уменьшают скорость деполяризации в фазу 0 и фазу 4 за счёт торможения транспорта ионов натрия, мало влияют на продолжительность ПД и ЭРП. Так как эти препараты обладают выраженным аритмогенным свойством (аритмии возникают у 10-15% больных), они используются в основном при аритмиях, рефрактер-ных к действию других антиаритмических средств. Пропафенон относится к типичным антиаритмическим средствам класса IС, кроме этого обладает некоторыми ,бета-адреноблокирующими свойствами и несколько блокируют кальциевые каналы. [18, с. 293] Применяют при желудочковых и при наджелудочковых аритмиях при неэффективности других антиаритмических средств. Вводят внутрь и в/в. При введении внутрь хорошо всасывается из ЖКТ, но выражена пресистемная элиминация. Есть 2 генетически разных типа людей по способности быстро метаболизи-ровать пропафенон (90%), и медленно (10%). Средства при тахиаритмиях и экстрасистолиях Блокаторы бета-адренорецепторов: пропранолол, метопролол, атенолол Повышение тонуса адренергической иннервации и высвобождение значительных количеств адреналина из надпочечников, как и повышение чувствительности миокарда к катехоламинам, могут быть причиной аритмий сердца, поэтому в качестве противоарит-мических средств большой интерес представляют бета-адреноблокаторы. Антиаритмическая активность пропранолола, неселективного бета - адреноблокатора, связана с тем, что он бло-кирует бета 1- адренорецепторы сердца и, тем самым, устраняют влияние на сердце адренер-гической иннервации, а также циркулирующего в крови адреналина. При этом подавляется активность САУ, а также эктопических очагов возбуждения. В очень больших дозах пропранолол оказывает слабое влияние на натриевые каналы, что не имеет самостоятельного практического значения. [30] Блокаторы калиевых каналов: амиодарон, соталол. Это средства, пролонгирующие реполяризацию, увеличивающие ПД, или группа III. Одним из таких препаратов является амиодарон (кордарон). Противоаритмическое действие амиодарона развивается медленно. При длительном применении он вызывает увеличение продолжительности потенциала действия и ЭРП предсердий, АВУ и желу-дочков. Реполяризация замедляется. На ЭКГ увеличивается интервал QT. Основой проти-воаритмической активности амиодарона является снижение автоматизма, проводимости и возбудимости САУ и АВУ. Механизм увеличения продолжительности потенциала дей-ствия связан с блоком калиевых каналов (снижается выведение ионов калия из кардио-миоцитов). Положительное влияние амиодарона при стенокардии связано с уменьшением по-требности миокарда в кислороде. Амиодарон снижает адренергические влияния на мио-кард и сосуды, является антагонистом глюкагона и слабым блокатором кальциевых кана-лов. Урежает ЧСС и снижает АД. [27] Всасывается амиодарон из ЖКТ на 50%. Максимальный эффект при применении внутрь развивается через несколько недель, а при применении в/в в течение 1-2 ч. Мета-болизируется в печени. Выделяется медленно, главным образом через кишечник. Т1/2 10-50 дней. Применяют при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях, а также при стенокардии. Соталол – смесь изомеров, L-соталол неселективный -адреноблокатор, а d-соталол – блокатор калиевых каналов. Таким образом, соталол противоаритмический препарат смешанного действия II/III. Пролонгирует процесс реполяризации, угнетает автоматизм САУ, снижает проводимость и увеличивает рефрактерный период в АВУ. Уменьшает ЧСС. Всасывается из пищеварительного тракта хорошо. Биодоступность составляет 90-100%. Эффект развивается через 40-60 мин, Т 1/2 8-12 ч. Выводится почками в неизмененном виде. Характеризуется высокой противоаритмической активностью. Применяется при желудочковых и наджелудочковых нарушениях ритма. Вводят внутрь 2 раза в стуки. Средства при тахиаритмиях и экстрасистолиях. Блокаторы кальциевых каналов: верапамил. Выраженной противоаритмической активностью обладают блокаторы медленных кальциевых каналов L-типа, производные фениллкиламина – верапамил. [27] В результате блокады кальциевых каналов происходит угнетение проводимости и увеличение ЭРП в АВУ (препараты мало влияют на волокна Пуркинье). Благодаря этому эффекту блокаторы кальциевых каналов препятствуют поступлению к желудочкам сердца стимулов чрезмерно высоких частот, что нормализует их деятельность. Блокаторы кальциевых каналов подавляют автоматизм САУ, снижая скорость диастолической деполяризации (фаза 4). Преимуществееное их влияние на синусо-предсержный и педсердно-желудочковые узлы обусловлено активацией входящим кальциевым током. Блокаторы кальциевых каналов также угнетают сократимость миокарда и расши-ряют коронарные сосуды (в меньшей степени периферические). Верапамил хорошо всасывается из ЖКТ. Максимальный эффект развивается через 1.5-2 ч. С белками плазмы связывается до 90% введенного препарата, Т1/2 3-7 ч при вве-дении внутрь. Выводится с мочой и желчью в неизмененном виде и в виде конъюгатов. Применяют верапамил при суправентрикулярных аритмиях (МА и ПТ) и стенокар-дии. Вводят внутрь и в/в. НПР: гипотензия, усиление сердечной недостаточности, АВ-блокада, тошнота, рвота, головокружение, аллергические реакции. К антиаритмическим средствам относиться и дилтиазем. Хорошо всасывается ихз ЖКТ. Действие начинается при введении внутрь через 30 мин, Т1/2 3-4 ч. Мало связыва-ется с белками плазмы. Выводится через кишечник. НПР: головная боль, головокружение, учащенное сердцебиение, тахикардия, слабость, мышечные спазмы, отеки и др Средства при тахиаритмиях и экстрасистолиях Средства разных групп: аденозин, дигоксин. Особенности действия и применения каждого препарата. По химической структуре аденозин относится к нуклеозидам, образующимися в организме при расщеплении АТФ, АДФ, АМФ. Является медиатором/модулятором пуринергических нервов, может играть роль локального гормона. Взаимодействует с аденози-новыми рецепторами А1-А4 в качестве их агониста и опосредованно через G-белкиоказвает стимулирующее или угнетающее влияние на аденилатциклазу. Влияет на многиеткани, втом числе и на гладкие мыщцы и на нервные клетки. Аденозин угнетает АВпроводимость (А1), расширяет коронарные сосуды (А2), угнетает сократимость миокрада (А1), угнетает агрегацию тромбоцитов (А2). Может повышать тонус бронхов (А2).Стимулирует рецепторы тучных клеток, способствуя высвобождению медиаторов аллергии. На ЦНС оказывает угнетающее действие. Анагонистами аденозина являются метилксантины (теофиллин, коффеин), блокирующие аденозиновые рецепторы. Дипиридамол, ингибирующий захват тканями аденозина, потенцирует его действие. [20, с.357] Аденозин может быть использован для купирования суправентрикулярных тахиа-ритмий. Его эффект обусловлен выраженным угнетением атриовентрикулярной проводи-мости. Действует аденозин кратковременно, Т ½ 10 сек. Вводят его в/в. НПР: покраснение кожи лица, нарушения дыхания, АВ-блок. При некоторых аритмиях используют также сердечные гликозиды, преимуще-ственно дигоксин. Основное показание к их применению – суправентрикулярные тахиа-ритмиит (МА, ПТ). Механизм противоаритмического действия этих препаратов включает несколько компонентов. Отрицательный хронотропный и отрицательный дромотропный эффекты увеличивают ЭРП и угнетают АВ-проводимость. Сердечная недостаточность обусловлена нарушением насосной функции сердца и ухудшением гемодинамики периферических органов и тканей, проявляющихся явлениями застоя. При этом недостаточность насосной функции сердца может быть результатом систолической или диастолической дисфункции.[27] Систолическая дисфункция (уменьшение фракции выброса левого желудочка) возникает в результате первичного уменьшения сократи- тельной активности миокарда. Снижение сократимости при этом может быть обусловлено коронарогенными поражениями сердца (инфаркт миокарда, миокардиодистрофии), миокардитами, кардиомиопатиями. Диастолическая дисфункция обусловлена вторичной перегрузкой миокарда (увеличением преднагрузки или постнагрузки на сердце) при относительно сохранной сократимости миокарда. Это можно наблюдать при клапанных пороках сердца, гипертонической болезни, артериовенозных шунтах. Позже присоединяется систолическая дисфункция. Симптоматика сердечной недостаточности зависит от преимущественной локализации процесса. Так, недостаточность левых отделов сердца приводит к застойным явлениям в малом круге кровообращения (острая левожелудочковая недостаточность проявляется острым отеком легких), а недостаточность правых отделов сердца приводит к застойным явлениям в большом круге кровообращения и гипоксии периферических тканей. При этом у пациентов возникают акроцианоз (цианоз кожи и слизистых оболочек), гипостатические периферические отеки. Кроме того, застой в большом круге кровообращения приводит к повышению давления в легочных капиллярах и нарушению газообмена в легких. В результате возникает одышка. Распространенность сердечной недостаточности в популяции составляет 1,5-2%, с возрастом этот показатель увеличивается. Так, у людей старше 65 лет она встречается уже в 6-10% случаев.[22] По длительности течения сердечной недостаточности различают хроническую (застойную) сердечную недостаточность и острую сердечную недостаточность. Средства фармакотерапии хронической застойной сердечной недостаточности Хроническая (застойная) сердечная недостаточность обычно характеризуется прогрессирующим течением, при котором усугубляются общие застойные явления, а также возникает изменение геометрии левого желудочка, обозначаемое термином «ремоделирование» (гипертрофия стенки, дилатация камеры, регургитация через митральный клапан). Ремоделирование, в свою очередь, приводит к еще большему увеличению гемодинамической нагрузки на миокард, и еще большему снижению насосной функции сердца и дальнейшему нарастанию явлений застоя.[9, с. 32–35.] Существуют различные классификации хронической (застойной) сердечной недостаточности. Наиболее распространена классификация по степени тяжести (функциональная) Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA): • I функциональный класс - бессимптомное течение при обычной физической нагрузке, появление симптомов при значительной нагрузке; • II функциональный класс - появление симптомов при умеренной нагрузке; • III функциональный класс - появление симптомов при легкой (незначительной) физической нагрузке; • IV функциональный класс - появление симптомов в покое. В основе прогрессирования сердечной недостаточности лежит активация нейрогуморальных систем: симпато-адреналовой, ренин- ангиотензин-альдостероновой, системы эндотелина, вазопрессина, натрийуретического пептида и др. Наиболее взаимосвязаны из вышеупомянутых - симпато-адреналовая и ренин-ангиотензиновая системы, поскольку они оказывают друг на друга взаимное активирующее влияние (стимуляция β1-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата стимулирует секрецию ренина, а ангиотензины повышают тонус симпатической нервной системы) Застой в большом круге кровообращения снижает перфузию почечной паренхимы. Снижение давления в приносящем сосуде юкстагло- мерулярного аппарата приводит к усилению выделения ренина. Ренин, поступая в системный кровоток, превращает ангиотензиноген в ангиотензин I, который под действием АПФ переходит в ангиотензин II. Ангиотензин II играет существенную роль в прогрессировании сердечной недостаточности. Стимулируя АТ1-рецепторы резистивных сосудов, он повышает их тонус и увеличивает постнагрузку на сердце (способствуя вторичной перегрузке сердца и его ремоделированию). Стимуляция АТ1-рецепторов коры надпочечников ангиотензинном II увеличивает выделение в кровь альдостерона (вторичный гиперальдостеронизм), вызывающего задержку Na+ и воды. Это, в свою очередь, способствует возникновению отеков, увеличению преднагрузки и ремоделирование сердца. В миокарде ангиотензин II может превращаться в ангиотензин III, который стимулирует фибротические процессы и тем самым усу- губляет ремоделирование. Кроме того, ангиотензин II повышает тонус симпатической нервной системы и активирует симпато-адреналовую систему. Это приводит к стимуляции адренореактивных структур в сердечно-сосудистой системе. Стимуляция α-адренорецепторов резистивных сосудов (так же как и стимуляция АТ1-рецепторов) повышает их тонус и увеличивает постнагрузку. Стимуляция β1-адренорецепторов миокарда приводит к аритмиям, увеличению потребности миокарда в кислороде (и, таким образом, усилению гипоксии миокарда, что содействует ремоделированию), гибернации сократительных кардиомиоцитов (уменьшение сократимости вследствие гипоксии). Стимуляция β1-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата приводит к активации выделения ренина и стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.[8, с. 67–101.] Существенный вклад в прогрессирование хронической застойной сердечной недостаточности вносят другие регуляторные системы. Так, увеличение объема внеклеточной жидкости и уменьшение сердечного выброса приводит к нарушению функционирования так называемых «сенсоров объема». Недостаточная импульсация «сенсоров высокого давления» приводит к увеличению продукции вазопрессина (суживает сосуды и задерживает воду). Кроме того, снижается выработка натрийуретических пептидов (расширяют сосуды и выводят Na+ и воду). В результате происходит повышение тонуса сосудов и задержка воды и электролитов. Это еще больше усугубляет диастолическую перегрузку миокарда и способствует прогрессированию сердечной недостаточности.[24] Основная стратегия в фармакотерапии хронической застойной сердечной недостаточности - замедление прогрессирования заболевания ЛС, влияющими на разные звенья его патогенеза. Прямая стимуляция сократимости миокарда кардиотоническими средствами при этом играет далеко не ведущую роль. Средства, применяемые в комплексной терапии хронической застойной сердечной недостаточности, представлены следующими группами препаратов: • ингибиторы АПФ; • диуретики; • β-адреноблокаторы; • сердечные гликозиды; • вазодилататоры. Кроме того, в комплексной терапии хронической застойной сердечной недостаточности можно применять антиагреганты, антикоа- гулянты, антиаритмические средства, препараты витаминов и др. Ингибиторы АПФ назначают всем больным сердечной недостаточностью, связанной с систолической дисфункцией (фракция выброса ≤35-40%). Наиболее часто при сердечной недостаточности назначают эналаприл и лизиноприл (возможно также применение фозиноприла и периндоприла). При этом следует учитывать, что симптоматический эффект ингибиторов АПФ проявляется медленно (иногда спустя несколько недель или месяцев). Эффективность этих препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности обусловлена тем, что они прерывают один из главных механизмов прогрессирования заболевания. Ингибируя АПФ, они нарушают образование ангиотензина II. Уменьшение воздействия ангиотензина II на сосуды приводит к снижению постнагрузки на сердце. Уменьшение воздействия ангиотензина II на надпочечники снижает явления вторичного гиперальдостеронизма (это способс- твует снижению преднагрузки на сердце). Уменьшение вторичной перегрузки сердца уменьшает процесс ремоделирования и, таким образом, замедляет прогрессирование заболевания. Установлено, что применение ингибиторов АПФ уменьшает смертность больных. При назначении ингибиторов АПФ больным с сердечной недостаточностью применяют тактику «титрования доз». Она предполагает назначение препарата в низкой дозе (например 2,5 мг эналаприла или лизиноприла 2 раза в сутки) с постепенным повышением дозы (дозу удваивают каждые 3-7 дней) до терапевтической. Побочные эффекты, вызываемые ингибиторами АПФ, можно условно разделить на 2 группы: связанные с подавлением образования ангиотензина II (гипотензия, ухудшение функции почек и задержка калия), и связанные с накоплением кининов (ангионевротический отек и сухой кашель). Последние развиваются у 5-15% лиц, принимающих ингибиторы АПФ. Симптомы, связанные с накоплением кининов, не купируются противокашлевыми средствами, не проходят самопроизвольно и являются основанием для отмены препаратов.[5, с. 44–47.] Кроме ингибиторов АПФ при хронической застойной сердечной недостаточности возможно назначение блокаторов ангиотензиновых рецепторов (лозартан). Теоретически эти препараты способны более полно, чем ингибиторы АПФ, «выключать» ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, поскольку ангиотензин II может образовываться не только в системном кровотоке под влиянием АПФ, но и в тканях, откуда выделяется в системный кровоток в готовом виде. Однако в настоящее время не существует убедительных данных, свидетельствующих о превосходстве блокато- ров ангиотензиновых рецепторов над ингибиторами АПФ. В связи с этим блокаторы рецепторов ангиотензина II целесообразно назначать в случае непереносимости больными ингибиторов АПФ (например, тем больным, у которых ингибиторы АПФ вызывают сухой кашель).[11, С.20-25.] Диуретики. В отличие от ингибиторов АПФ диуретики оказывают очень быстрый (в течение нескольких дней и даже часов) симптоматический эффект. Диуретики обеспечивают адекватный контроль водного баланса (выведение избытка воды приводит к снижению отеков и массы тела). Кроме того, нормализуя электролитный баланс, диуретики создают предпосылки для успешного применения других групп средств. Монотерапия сердечной недостаточности диуретиками неэффективна. Выбор диуретика и его доза зависит от степени задержки жидкости. Назначение диуретиков начинают с низких доз (20-40 мг фуросемида) и при необходимости дозу увеличивают под контролем снижения массы тела (0,5-1 кг в сутки). Основная опасность применения петлевых и тиазидовых диуретиков состоит в их способности вызывать гипокалиемию и гипомагниемию, что может усилить проаритмическое действие сердечных гликозидов. Для компенсации гипокалиемии возможно использование препаратов калия и магния. Однако более целесообразно применение калий-магний сберегающих диуретиков. Их применение переносится больными лучше, чем применение препаратов калия и магния. Особого внимания заслуживает использование антагонистов альдостерона. Антагонист альдостерона спиронолактон традиционно относят к медленнодействующим диуретикам с низкой диуретической эффективностью. Однако в условиях вторичного гиперальдостеронизма при хронической застойной сердечной недостаточности этот препарат может действовать быстро и эффективно. Кроме того, ценное свойство спиронолактона - калий-магний сберегающее действие. Как показали статистические исследования, применение спиронолактона снижает смертность и риск повторных госпитализаций. В целом порядок назначения диуретиков при хрони- ческой застойной сердечной недостаточности может быть следующим. При значительной задержке жидкости назначают петлевой диуретик фуросемид в комбинации с антагонистом альдостерона спиронолактоном. Избыток жидкости эффективно выводится фуросемидом. За это время начинает проявляться диуретический эффект спиронолактона, после чего петлевой диуретик может быть отменен.[ 17, C-293 ] β-адреноблокаторы. Применение этой группы препаратов при сердечной недостаточности может показаться парадоксальным, учитывая тот факт, что одно из свойств β-адреноблокаторов - отрицательный инотропный эффект. Однако статистические мультицентровые исследования показали, что применение β1-адреноблокаторов метопролола и бисопроло- л а ,а также применение α-, β-адреноблокатора карведилола приводит к значительному снижению смертности и риска повторных госпитализаций больных с сердечной недостаточностью. Следует особо отметить, что β-адреноблокаторы не применяют при выраженных признаках декомпенсации, а также при IV функциональном классе сердечной недостаточности. У пациентов с сердечной недостаточностью I функционального класса β-адреноблокаторы снижают риск нарастания нарушений кровообращения. Наиболее выраженное улучшение состояния наблюдают при назначении β-адреноблокаторов пациентам с сердечной недостаточностью II и III функциональных классов (со снижением фракции выброса ≤ 35-40%). Эффективность β-адреноблокаторов при сердечной недостаточности обусловлена их способностью устранять активацию нейрогуморальных систем прогрессирования заболевания. Здесь возможны несколько механизмов: блокада β1-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата приводит к подавлению активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы - одной из главных систем, вовлеченных в прогрессирование сердечной недостаточности. Расширение периферических сосудов (за счет уменьшения их стимуляции ангиотензинном II) приводит к уменьшению нагрузки на сердце. Блокада β1-адренорецепторов миокарда препятствует избыточной стимуляции сердца циркулирующим адреналином и норадреналином в области синаптических окончаний. Это снижает риск возникновения аритмий. Блокада β1-адренорецепторов миокарда приводит к «дегибернации» сократительных кардиомиоцитов.[21, с.752] В условиях гипертрофии стенки желудочков, кардиомиоциты пребывают в состоянии гипоксии (рост коронарных сосудов отстает от увеличения массы кардиомиоцитов). Продолжительный дисбаланс доставки/потребления кислорода приводит к обратимой диссинергии, при которой морфологически неповрежденные кардиомиоциты перестают сокращаться. Возникают участки «спящего» миокарда (гибернация). Гибернация приводит к уменьшению сердечного выброса.[26] Применение β1-адреноблокаторов (особенно в комбинации с ингибиторами АПФ) восстанавливает баланс доставки/потребления. Сократительная активность «спящих» (гибернированных) кардиомиоцитов восстанавливается. Этим объясняется (парадоксальная на первый взгляд) способность β-адреноблокаторов увеличивать фракцию выброса, уменьшая функциональный класс сердечной недостаточности. Как видно из перечисленного, позитивные свойства β-адреноблокаторов - результат блокады β1-адренорецепторов. Применение неселективных блокаторов (пропранолол) нежелательно ввиду их способности блокировать β2-адренорецепторы и повышать ОПСС. Теоретически преимущество карведилола состоит в его способности блокировать α2-адренорецепторы и понижать постнагрузку на сердце. Однако реальные преимущества карведилола перед метопрололом и бисопрололом не доказаны. Назначение β-адреноблокаторов лицам с сердечной недостаточностью II-III функциональных классов проводят крайне осторожно: только после полной компенсации водноэлектролитного баланса и по принципу «титрования» доз, начиная с очень малых (1,25 мг бисопролола в сутки; 12,5 мг метопролола в сутки; 3,125 мг карведилола дважды в сутки). При хорошей переносимости дозы β-адреноблокаторов удваивают каждые 2-4 нед. В качестве побочных эффектов β-адреноблокаторов отмечают гипотензию (наиболее возможна при применении карведилола за счет блокады а2-адренорецепторов), задержку жидкости и нарастание сердечной недостаточности в начале терапии (задержка жидкости возникает на 3-5 сут, явления сердечной недостаточности могут нарастать в первые 1-2 нед), брадикардию и атрио-вентрикулярную блокаду. Противопоказания к назначению β-адреноблокаторов при хронической застойной сердечной недостаточности - признаки декомпенсации, атриовентрикулярная блокада II-III степени, выраженная брадикардия, выраженная задержка жидкости, бронхоспазм.[22] Сердечные гликозиды в настоящее время не рассматривают как ведущую группу препаратов для лечения хронической застойной сердечной недостаточности. Их применение не увеличивает выживаемость. Дигоксин уменьшает симптомы сердечной недостаточности, улучшает качество жизни и повышает толерантность к физической нагрузке, он заметно стабилизирует состояние больных (особенно при признаках декомпенсации или мерцании предсердий). Назначение дигоксина лицам со скрытой дисфункцией левого желудочка или с сердечной недостаточностью I функционального класса нецелесообразно. Препарат применяют главным образом в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками и β-адреноблокаторами. При этом не используют насыщающих схем дигитализации. Как начальная, так и поддерживающая доза дигоксина достаточно низкая и обычно составляет 0,25 мг/сут. При таком способе назначения уровень дигоксина в плазме крови не поднимается выше 2 нг/мл, в связи с чем побочные эффекты отмечают крайне редко. Вазодилататоры. Если в фармакотерапии хронической сердечной недостаточности применение вазодилататоров имеет вто- ростепенное значение («разгрузку» сердца достигают применением ингибиторов АПФ), то при острой сердечной недостаточности (когда ингибиторы АПФ нецелесообразны ввиду длительного латентного периода их действия) применение вазодилататоров имеет основополагающее значение. Ценность вазодилататоров при острой сердечной недостаточности состоит не только в их способности снижать нагрузку на сердце. Не менее значима их способность снижать давление в легочных капиллярах. Это приводит к уменьшению одышки и транссудации, что особенно необходимо при фармакотерапии отека легких (клиническое проявление острой левожелудочковой недостаточности). При острой сердечной недостаточности применяют нитроглицерин и нитропруссид натрия. Оба препарата вводят внутривенно капельно. Они расширяют как емкостные сосуды (снижая предна- грузку), так и резистивные сосуды (снижая постнагрузку). Основной недостаток донаторов NO - их способность вызывать толерантность. Кроме того, значительное расширение емкостных сосудов приводит к резкой гипотензии и рефлекторной тахикардии.[9, с. 32–35.] Ввиду того, что вазодилататоры - одна из важнейших групп средств, применяемых при острой сердечной недостаточности, постоянно ведут поиски новых вазодилататоров. Незиритид - препарат рекомбинантного натрийуретического пептида типа В. Он связывается с рецепторами (типа А и типа В) натрийуретического пептида в эндотелиоцитах и ангиомиоцитах. При этом в гладкомышечных элементах сосудистой стенки увеличивается продукция циклического гуанозинмонофосфата и тонус ангиомиоцитов уменьшается. Незиритид** расширяет как емкостные, так и резистивные сосуды, снижая как предтак и постнагрузку. Кроме того, оказывает коронарорасширяющее и диуретическое (натрийуретическое действие). Вводят внутривенно, хорошо переносится и вызывает мало побочных эффектов (отмечают лишь умеренную рефлекторную тахикардию, гипотензию и головную боль). Кроме того, вазодилатирующее действие могут оказывать антагонисты эндотелина (тезозентан, блокатор ЕТА и ЕТВ рецепторов эндотелина) и антагонисты вазопрессина (толваптан*, блокирующий V2-рецепторы и кониваптан*, блокирующий V1A- и V2-рецепторы).[10, с.22-27.] Среди средств симптоматической терапии следует отметить противоаритмические средства, морфин (уменьшает преднагрузку и давление в легочных капиллярах, что важно при отеке легких), этиловый спирт (при ингаляционном введении уменьшает вспенивание транссудата при отеке легких). Из немедикаментозных мероприятий проводят кислородотерапию . |