Цитокины и цитокиновая сеть. Реферат. Цитокины и цитокиновая сеть. Интерлейкины, интерфероны, колониестимулирующие факторы. Характеристика, индуцируемые эффекты
 Скачать 178 Kb.
|
|
Московская Государственная Академия Ветеринарной Медицины и Биотехнологии имени К.И. Скрябина. Кафедра иммуналогии. Реферат. Цитокины и цитокиновая сеть. Интерлейкины, интерфероны, колониестимулирующие факторы. Характеристика, индуцируемые эффекты. Выполнила студентка ветеринарно-биологического факультета 3 курса 2 группы Медведева Д.А. ВведениеГуморальная составляющая межклеточных взаимодействий в иммунной системе опосредуется продуктами взаимодействующих клеток — цитокинами. Это белковые или полипептидные продукты активированных клеток иммунной системы, которые являются медиаторами межклеточных коммуникаций при иммунном ответе, гемопоэзе и развитии воспаления, эффекторами некоторых реакций иммунитета и служат связующим звеном между иммунной и другими системами организма. Значение цитокинов существенно выходит за рамки иммунологии, поскольку они играют важную роль в кроветворении, развитии патологии и т. д. Цитокины традиционно подразделяют на несколько групп: интерлейкины (факторы взаимодействия между лейкоцитами), интерфероны (цитокины с противовирусной активностью), факторы некроза опухолей (цитокины с цитотоксической активностью), колониестимулирующие факторы (гемопоэтические цитокины). Границы между группами условны. По структуре выделяют несколько разновидностей молекул цитокинов. Подавляющее большинство из них в качестве характерного структурного элемента содержит 4 α-спирали и лишь для немногих (ИЛ-1, ФНОβ, трансформирующий фактор роста) характерно преобладание β-слоистой структуры. Можно выделить 3 относительно автономные группы клеток — продуцентов цитокинов. Они характеризуются своим собственным типом ответа на активирующие воздействия и природой активаторов, а также собственным, хотя и значительно перекрывающимся набором продуцируемых ими цитокинов (табл. 1) и теми процессами, реализацию которых они обеспечивают. Это стромальные соединительнотканные клетки, которые вырабатывают цитокины и ответственны преимущественно за гемопоэз, моноциты/макрофаги, которые являются продуцентами цитокинов — медиаторов воспаления, и лимфоциты, вырабатывающие лимфокины, которые обеспечивают развитие антигенспецифической составляющей иммунного ответа. Таблица 1. Основные типы клеток — продуцентов цитокинов
Примечание. ИНФ — интерферон, ТФР — трансформирующий фактор роста. В норме уровень продукции цитокинов стромальными клетками невысок. Стимулами для выработки этих цитокинов в отсутствие повреждающих и патогенных факторов служат, по-видимому, контакты с кроветворными клетками. Бактериальные продукты существенно усиливают выработку указанных цитокинов, причем это происходит не только в кроветворных органах, но и в очагах агрессии, что приводит к формированию экстрамедуллярных очагов кроветворения. В условиях активации аналогичную активность проявляют эпителиальные клетки кожи и слизистых оболочек. Выработка цитокинов (монокинов) клетками миелоидно-моноцитарного происхождения индуцируется главным образом под влиянием бактериальных продуктов. Вызвать ее могут также многие метаболиты, сами цитокины, пептидные факторы, полиэлектролиты, а также контакты с окружающими клетками, процессы адгезии и фагоцитоза. Активация цитокиновых генов происходит в моноцитах и макрофагах в пределах 1 ч, и в ближайшие часы цитокин уже можно обнаружить в среде. Среди выделяемых этими клетками цитокинов преобладают факторы, участвующие в развитии воспаления. Их называют монокинами. Третью группу клеток — продуцентов цитокинов (лимфокинов) составляют лимфоциты. Практически все разновидности лимфоцитов способны выделять цитокины, однако «профессиональными» продуцентами их являются СD4+-клетки-хелперы. Покоящиеся лимфоциты не продуцируют гуморальных факторов. Активация клеток осуществляется в результате связывания антигенраспознающих рецепторов и корецепторов. Самый ранний из лимфокинов — ИЛ-2 — появляется в цитоплазме Т-клеток через 2 ч после стимуляции; остальные лимфокины вырабатываются значительно позже и в определенной последовательности: ИЛ-4 через 4 ч, ИЛ-10 через 6 ч, ИЛ-9 через 24 ч. Пик выработки различных лимфокинов варьирует: 12 ч для ИЛ-2, 48 ч для ИЛ-4 и 5, 72 ч для ИЛ-9 и ИФНγ. Эта последовательность отражает процессы дифференцировки Т-хелперов. «Наивные» СD4+-клетки в ответ на стимуляцию вырабатывают лишь ИЛ-2, затем, превращаясь в хелперы типа Th0, они начинают продуцировать в малом количестве широкий спектр цитокинов. При дальнейшей (или повторной) стимуляции Th0 дифференцируются на субпопуляции Тh1 и Th2, которые характеризуются различным спектром цитокинов (табл. 2), хотя и не различаются по мембранному фенотипу. Продукция цитокинов этими клетками значительно более высокая, чем в случае лимфоцитов, рассмотренных выше. Th1 вырабатывают ИЛ-2, ИФНγ, ФНОα и β, Th2 -ИЛ-4, 5, 6, 9, 10 и 13; оба типа клеток вырабатывают ИЛ-3 и ГМ-КСФ. В определенной степени аналогичная поляризация характерна также для СD8+-клеток, но интенсивность секреции цитокинов этими клетками значительно ниже, чем Т-хелперами. Таблица 2. Типы Т-хелперов и их связь с системой цитокинов
Примечание. ИНФ — интерферон, ТФР — тромбоцитарный фактор роста. Цитокины взаимосвязаны и образуют цельную систему взаимодействующих элементов - цитокиновую сеть. Для ее функционирования свойственны некоторые общие черты. Назовем некоторые из них. Без антигенной стимуляции иммунной системы цитокиновая сеть функционирует на минимальном уровне. В отсутствие стимуляции клетки иммунной системы практически не выделяют цитокины и обычно не реагируют на них при их экзогенном введении. Синтез цитокинов и экспрессия их рецепторов, достаточная для развития ответа на эти факторы осуществляются при действии на клетки иммунной системы антигенов или иных стимулирующих агентов. Исключение составляют гемопоэтические цитокины, которые функционируют практически постоянно в ограниченных компартментах, а также некоторые цитокины, продуцируемые в малых количествах спонтанно. Такая особенность биосинтеза цитокинов связана с характером функционирования их генов. Практически все эти гены являются индуцибельными, т.е. для их активации требуется действие индукторов, в качестве которых выступают транскрипционные факторы, взаимодействующие с усиливающими (энхансерными) последовательностями регуляторного участка гена. Структура промоторных участков, ответственных за индукцию генов различных цитокинов и их рецепторов, различна, хотя и содержит общие элементы. Индукторами выработки цитокина и экспрессии его рецептора служат одни и те же факторы. Это обусловливает преимущественно локальный характер действия цитокинов. Локальность действия обеспечивается также тем, что экспрессия генов рецепторов продолжается дольше, чем экспрессия генов самих цитокинов. На уровне индивидуальной клетки экспрессия гена ИЛ-2 и выработка ИЛ-2 продолжаются дольше, чем экспрессия генов самих цитокинов. На уровне индивидуальной клетки экспрессия гена ИЛ-2 и выработка ИЛ-2 продолжается 1 сут, а экспрессия высокоаффинного рецептора - до 3 сут. За этот срок локально секретируемый цитокин успевает полностью утилизироваться клетками-мишенями. Кроме того, экспрессия рецептора усиливается под влиянием самого ИЛ-2. В результате местно секретируемый цитокин полностью потребляется в том микрообъеме, в котором он проявляет свое действие. В норме в кровотоке присутствуют следовые количества цитокинов недостаточные для проявления системных эффектов. Помимо указанных выше обстоятельств, это обусловлено чрезвычайно быстрым выведением цитокинов из кровотока через почки (время полужизни Т½ составляет обычно минуты). Лишь у отдельных цитокинов время полужизни достаточно большое. Для системы цитокинов характерна избыточность: каждая их разновидность может продуцироваться разными клетками (в связи с этим разделение их на моно- и лимфокины условно). Однако клетки одного и того же типа могут секретировать разные цитокины. Все цитокины полифункциональны, для них характерно значительное перекрывание функций. Цитокины могут усиливать или угнетать как выработку, так и функции друг друга. На рис. 1 представлен пример взаимосвязи между субпопуляциями Th1 и Th2, между которыми существует антагонизм. В регуляцию дифференцировки и соотношений этих клеток вовлекаются продукты нелимфоидных клеток, прежде всего макрофагов. В конечном счете это определяет структуру иммунного ответа и преобладающий характер иммунной защиты.  Рис. 1. Продукция цитокинов Таким образом, цитокины образуют систему (сеть) близкодействующих факторов, тесно взаимосвязанных на уровне продукции и осуществления эффекта. Цитокиновая сеть характеризуется высокой надежностью вследствие избыточности обеспечения основных влияний; условием ее функционирования служит активация клеток иммунной системы. |