биохимия реферат. Реферат Кишинец Виталий Александрович Студент 4 курса Специальность Биохимия Преподаватель К. б н., доцент кафедры
 Скачать 40.19 Kb.
|
|
Министерство образования республики беларусь Белорусский государственный университет Биологический факультет Кафедра биохимии Парапротеины, их характеристика и медико-диагностическое значение (белок бенс-джонса, криоглобулины) Реферат Кишинец Виталий Александрович Студент 4 курса Специальность «Биохимия» Преподаватель: К.б.н., доцент кафедры О.И. Губич Минск, 2017 Оглавление Введение При пролиферации клона плазматических клеток увеличивается синтез иммуноглобулина, представленного одним классом, подклассом и изотипом, и образованном тяжелыми и легкими цепями одного типа. При электрофоретическом разделении сыворотки крови этот иммуноглобулин мигрирует в виде компактной полосы, которая определяется на фоне других белковых фракций. Такой иммуноглобулин называют моноклональным иммуноглобулином или парапротеином (ПП). Термин «парапротеин» был впервые использован Apitz 1940 для обозначения моноклональных белков в крови, моче и тканях, которые производятся миеломными клетками. В биохимических лабораториях прижился термин «М-пик» или «М-градиент», отражающий форму парапротеина при денситометрии результатов электрофореза белков сыворотки. Задолго до этого еще в 1846 году Willam MacIntyre описал моноклональную фракцию среди белков мочи, которая получила название белок «Бенс-Джонса». Таким образом, парапротеин представляет наиболее ранний, среди охарактеризованных, белковых онкомаркеров. Диагностическое применение парапротеина имеет ряд общих черт с известными онкомаркерами. При опухолевой трансформации, синтез иммуноглобулина, как и большинства онкомаркеров, значительно возрастает, а также приобретает новые свойства. Продукция парапротеина прирастает пропорционально объему опухоли, а концентрация в крови отражает общую опухолевую массу. При моноклональных гаммапатиях концентрация парапротеина обычно превышает 30 г/л, а синтез других классов иммуноглобулинов, не связанных с ПП, подавлен. Эффективное лечение множественной миеломы (ММ) и других парапротеинемий снижает содержание парапротеина в сыворотке крови ниже детектируемого. Молекулы парапротеина происходят из молекул иммуноглобулинов и синтезируются плазматическими клетками или плазмацитами. Поликлональные молекулы иммуноглобулинов включают тяжелую (IgA-альфа, IgG- гамма, IgM- мю, IgD- дельта, IgE-эпсилон) и легкую (каппа или лямбда) белковые цепи. Тяжелая цепь иммуноглобулина определяет его класс и подкласс. В каждой плазматической клетке экспрессируются легкие цепи только одной разновидности, причем в норме соотношение каппа и лямбда легких цепей в составе иммуноглобулинов сыворотки составляет 2/1-3/1. Накопление массы злокачественных плазматических клеток приводит к уменьшению популяции плазмацитов костного мозга, что ведет к снижению продукции нормальных иммуноглобулинов. За счет этого при множественной миеломе практически весь иммуноглобулин сыворотки крови представлен парапротеином. При транзиторных парапротеинемиях синтез парапротеина происходит на поликлональном фоне, и не ведет к угнетению синтеза защитных иммуноглобулинов крови. Изолированный синтез тяжелой цепи отмечается крайне редко и отмечается при группе заболеваний, которую объединяют под названием «болезни тяжелых цепей». Синтез свободных легких цепей иммуноглобулинов является более частым явлением. Избыточный синтез поликлональных свободных легких цепей иммуноглобулинов отмечается при острых и хронических иммунных ответах, например при системной красной волчанке, рассеянном склерозе и других аутоиммунных заболеваниях. В связи с небольшим молекулярным весом свободные легкие цепи проходят через почечный фильтр, но при сохранной функции проксимальных канальцев полностью реабсорбируются и катаболизируются клетками канальцев. При нарушении процессов канальцевой реабсорбции, свободные легкие цепи фильтруются в мочу и могут быть обнаружены при ее иммунохимическом или электрофоретическом анализе. При плазмаклеточных болезнях продукция парапротеина сопровождается синтезом моноклональных свободных легких цепей, а при миеломе Бенс-Джонса (БД) парапротеин представлен только свободной легкой цепью иммуноглобулина. При миеломе с гиперпродукцией моноклональных легких цепей возможности реабсорбции канальцев быстро истощаются, и значительные количества белка оказываются в моче. Моноклональные легкие цепи обладают способностью к самоаггрегации, что приводит к их спонтанной полимеризации в просвете канальцев с образованием белковых цилиндров. Увеличенная ионная сила мочи в дистальных канальцах приводит к ко-полимеризации легких цепей и белка Тамм-Хорсфала. При электрофорезе белков мочи и иммунофиксации наряду с мономерной легкой цепью обычно выявляются полимеры легких цепей. Другим проявлением повышенной способности легких цепей иммуноглобулинов к полимеризации является формирование AL- амилоида. При амилоидозе легкие цепи ассоциируются с белками сыворотки, прежде всего с сывороточным амилоидом Р (SAP), и образуют характерный фибриллярный материал, окрашивающийся Конго-красным и обладающий способностью к двойной поляризации. Отложения AL-амилоида могут быть обнаружены в клубочках, сердце, нервах, кишечнике. Амилоидоз AL-типа чаще возникает при продукции цепей лямбда типа. Легкие цепи каппа-типа при их гиперпродукции также могут откладываться в органах, однако отложений AL-амилоида не происходит. Это состояние носит название «болезнь отложений легких цепей». Под воздействием онкологической трансформации нарушаются посттрансляционные модификации, синтезированных в плазматической клетке молекул иммуноглобулинов. Прежде всего это ведет к снижению гликозилирования иммуноглобулинов и, как следствие, их повышенной склонностью к самоаггрегации молекул парапротеина. Проявлением такой способности при плазмаклеточных болезнях является криоглобулинемия. Криоглобулины представляют собой циркулирующие иммунные комплексы, состоящие из моноклонального парапротеина, растворимость которых зависит от температуры. При снижении температуры ниже температуры ядра человеческого тела 35-36оС происходит спонтанная преципитация иммунных комплексов. Клинические проявления криоглобулинемии включают кожные высыпания, артрит, в тяжелых случаях полиневрит и поражение почек. Преципитация обратима при повторном нагревании сыворотки in vitro, однако может привести к ложно-отрицательным результатам выявления парапротеина, так как криоглобулины оседают на поверхности эритроцитов и остаются в «сгустке» при сепарации сыворотки крови. Нарушение процессов созревания молекул иммуноглобулинов в злокачественной плазматической клетке приводит к тому, что изменяется число и структура цистеиновых мостиков в молекулах IgA и IgM. В результате антигены молекул парапротеина классов IgA и IgM могут быть «маскированы» и недоступны для их выявления с помощью антисывороток. Для демаскирования используется обработка восстанавливающим агентом (обычно 2-меркаптоэтанолом), который разрушает сульфгидрильные мостики и позволяет антисыворотке связаться со своими эпитопами. Моноклональный иммуноглобулин в составе парапротеина может реагировать с собственными антигенами, т.е. являться аутоантителом Так моноклональные парапротеины, индуцированные хронической инфекцией вирусным гепатитом С, представлены IgM и обладают активностью ревматоидного фактора. Это позволяет им образовывать крупные криоглобулиновые иммунные комплексы, в состав которых входит поликлональный IgG. Моноклональный IgM при парапротеинемических полинейропатиях направлен против миелин-ассоциированного гликопротеина (MAG). При холодовой гемолитической анемии моноклональные холодовые гемолизины класса IgM способны активировать комплемент, что приводит к разрушению эритроцитов. Глава 1 Парапротеины Моноклональные иммуноглобупины (парапротеины) являются продуктом секреции одного клона В-лимфоцитов или плазматических клеток и, следовательно. представляют собой пул структурно гомогенных молекул, имеющих тяжелые цепи (Н-цепи) одного класса (субкласса). легкие цепи (L-цепи) одного типа и вариабельные области одинакового строения, т. е. идентичный идиотип (активный центр) и подгруппу V-доменов. Моноклональная продукция может характеризоваться синтезом структурно полноценных молекул иммуноглобулинов, фрагментов иммуноглобулинов или сочетанием тех и других. При миеломе у большинства больных моноклональный синтез Н-цепей сочетается с избыточным синтезом L-цепей. которые выделяются в мочу и являются основной причиной нефротоксичности. Моноклональные L-цепи известны как белок Бенс-Джонса. При миеломной болезни чаще всего секретируется моноклональный lgG (50-60 % парапротеинов). реже lgA (20-25 %) и изолированный белок Бенс-Джонса (17-25 %). Секреция lgD выявляется в 1-2% случаев. Миелома с секрецией lgM и lgE встречается крайне редко. Некоторые миеломные клоны (около 1 % случаев миелом) не секретируют ни Н-. ни L-цепей, при этом иммуноглобулины синтезируются: в иммуногистохимических исследованиях они найдены в цитоплазме клеток. Лимфомы и хронический лимфолейкоз характеризуются главным образом продукцией монокпональных lgM. реже lgG и часто секрецией белка Бенс-Джонса. в том числе изолированной. Уровень моноклональной продукции (если речь не идет о болезни Вальденстрема). как правило. невысок, а в ряде случаев следовой. Особую группу с иммунохимической точки зрения образуют болезни тяжелых цепей (БТЦ). При этой патологии моноклональная продукция представлена структурно дефектными (неполными) Н-цепями. лишенными L-цепей. При БТЦ-сх и БТЦ-у L.-цепи. как правило. не синтезируются. а при БТЦ-u, хотя их синтез приблизительно в половине случаев имеет место, объединения их с дефектными u-цепями не происходит. Часть парапротеинов обладает свойствами криоглобулинов: при температуре ниже 37 °С их растворимость ухудшается и они образуют преципитат в виде геля, хлопьев или кристаллов. Эта преципитация обратима: при повышении температуры осадок вновь растворяется. С присутствием парапротеинов связана криоглобулинемия I и II типов. Криоглобулины I типа - моноклональные иммуноглобулины не связанные с какими-либо другими компонентами. Выделенный криопреципитат при иммунохимическом исследовании содержит только парапротеин. как правило. lgM, реже lgG или lgA: в отдельных случаях криосвойства имеет белок Бенс-Джонса. Криоглобулины II типа являются смешанными. Они представляют собой иммунные комплексы, в которых моноклональный иммуноглобулин (чаще lgM, реже lgG и в единичных случаях lgA). играющий роль антитела. обладает антительной активностью по отношению к Fc-фрагменry поликлонального lgG, который выступает в роли антигена. Криосвойствами характеризуется только иммунный комплекс. а каждый компонент сам по себе остается растворимым при понижении температуры. Парапротеины — легкие или тяжелые цепи иммуноглобулинов, продуцируемые одним клоном B-лимфоцитов. Диагноз парапротеинемии ставят, если при электрофорезе, иммуноэлектрофорезе или иммунофиксационном электрофорезе сыворотки или мочи выявляются моноклональные антитела. В 30% случаев парапротеинемия обусловлена гемобластозами. Парапротеинемии различаются по типу тяжелых (гамма, мю, альфа, дельта, эпсилон) и легких (каппа и лямбда) цепей. Частота отдельных форм парапротеинемий соответствует относительному содержанию этих цепей в норме. Так, парапротеинемия, проявляющаяся высоким содержанием IgG, встречается в 60% случаев, IgM — в 20%, IgA — в 10%, IgD — менее чем в 1%, IgE — крайне редко, легких цепей — в 7% при соотношении каппа/лямбда — 2:1. 1.1 Доброкачественная моноклональная гаммапатия Распространенная парапротеинемия, которая обнаруживается у 1—1,5% лиц старше 50 лет и 3% лиц старше 70 лет. Эта парапротеинемия обычно не прогрессирует и протекает бессимптомно. 1.1.1 Диагностика В сыворотке выявляются моноклональные иммуноглобулины, их уровень обычно менее 3 %. Уровень остальных иммуноглобулинов не отличается от нормы, число плазматических клеток в костном мозге не превышает 5%, содержание кальция в сыворотке нормальное, кости не поражены 1.1.2. Лечение Обычно не требуется, однако из-за повышенного риска гемобластозов больных с этой парапротеинемией необходимо регулярно обследовать. У 47% больных парапротеинемия сохраняется пожизненно (но не является причиной смерти), у 16% развивается миеломная болезнь, у 10% уровень парапротеина увеличивается до значений, превышающих 3 % в отсутствие опухолевой трансформации, у 3% развивается первичный амилоидоз, у 3% — макроглобулинемия Вальденстрема, у 2% — другие гемобластозы. Гемобластозы развиваются у 17% больных через 10 лет и у 33% — через 20 лет после постановки диагноза доброкачественной моноклональной гаммапатии. 1.2. Миеломная болезнь Это самый частый из гемобластозов, при которых происходит трансформация плазматических клеток. 1.2.1. Клиническая картина Зависит от тяжести заболевания. При поражении костей часто отмечаются боль в спине и груди, патологические переломы. Почти у всех больных выявляются анемия и снижение анионного интервала. При обширном поражении костей наблюдается гиперкальциемия, при продукции легких цепей — нарушение функции почек. Прогрессирование болезни приводит к лейкопении и тромбоцитопении. Повышение вязкости плазмы (из-за высокой концентрации моноклональных иммуноглобулинов) приводит к нарушениям зрения, кровоизлияниям в сетчатку, ишемическому поражению ЦНС, инфаркту миокарда и геморрагическому синдрому. 1.2.2. Диагностика -Уровень моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке превышает 3%. -С мочой за сутки выделяется более 12 г белка (это легкие цепи моноклональных иммуноглобулинов). -Число плазматических клеток в костном мозге превышает 30%. -Уровень нормальных (поликлональных) иммуноглобулинов в сыворотке снижен. -При рентгенографии выявляется поражение костей. Чаще встречается остеопороз, однако диагностически значимым является очаговое поражение костей. 1.2.3 Лечение Направлено на увеличение продолжительности жизни, профилактику осложнений и уменьшение выраженности симптомов. Несмотря на лечение, медиана выживаемости составляет 3 года. Прогноз зависит от уровня моноклональных иммуноглобулинов и бета2-микроглобулина, активности ЛДГ, степени гиперкальциемии, анемии и тромбоцитопении, наличия ХПН, а также от типа моноклональных иммуноглобулинов: IgG, IgA, легкие цепи, IgD, моноклональные иммуноглобулины, содержащие легкую цепь каппа, моноклональные иммуноглобулины, содержащие легкую цепь лямбда (перечислены в порядке ухудшения прогноза). Виды лечения: -Химиотерапия. Существует множество схем лечения миеломной болезни. Обычно они включают кортикостероиды, мелфалан, циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, производные нитрозомочевины, хлорамбуцил, блеомицин и этопозид. -Лучевую терапию при миеломной болезни применяют с паллиативной целью — для уменьшения боли при поражении костей, в том числе при патологических переломах. -Осложнения миеломной болезни — ХПН, гиперкальциемия, инфекции, нейропатия, эндокринные нарушения, повышенная вязкость плазмы — требуют специального лечения. -Трансплантация костного мозга. Хотя миеломную болезнь считают неизлечимой, полихимиотерапия в сочетании с трансплантацией костного мозга приводит к длительной ремиссии у 20—25% больных (данные Международного общества по трансплантации костного мозга). 1.3 Макроглобулинемия Вальденстрема Заболевание, в основе которого лежит пролиферация клона плазматических клеток, секретирующих моноклональные IgM — макроглобулины. Обычно оно возникает в возрасте 50—70 лет, несколько чаще у мужчин, чем у женщин. У многих больных отмечаются слабость, утомляемость, склонность к кровотечениям (которая может быть обусловлена как нарушением функции тромбоцитов, так и снижением уровня факторов свертывания), увеличение лимфоузлов, селезенки и печени, может повышаться вязкость плазмы. Кости обычно не поражаются. У некоторых больных в крови появляются криоглобулины, в таких случаях основными проявлениями заболевания становятся синдром Рейно и холодовая крапивница. 1.3.1. Диагностика -У большинства больных отмечается анемия. -Прямая проба Кумбса чаще всего отрицательна. -При электрофорезе выявляется фракция макроглобулинов (обычно более 3 %). -Уровень нормальных иммуноглобулинов иногда снижен. У некоторых больных макроглобулины, подобно холодовым агглютининам и ревматоидному фактору, образуют комплексы с IgG, преципитирующие при низкой температуре. -В костном мозге преобладают плазматические клетки (более 30%). -В отличие от миеломной болезни, при макроглобулинемии Вальденстрема обычно наблюдается увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия, а поражение костей и гиперкальциемия отмечаются редко. 1.3.2. Лечение Заболевание протекает по-разному. Обычно оно медленно прогрессирует. При повышении вязкости плазмы проводят плазмаферез. Применяется химиотерапия с использованием хлорамбуцила и преднизона или циклофосфамида, винкристина и преднизона. 1.4. Болезнь тяжелых цепей Группа редких заболеваний, для которых характерно появление в сыворотке аномальных тяжелых цепей иммуноглобулинов (участок CH1 отсутствует, Fc-фрагмент нормальный), имеющих моноклональную природу. Известны 4 типа аномальных тяжелых цепей иммуноглобулинов — гамма, альфа, мю и дельта. Аномальные тяжелые цепи связываются с антителами к нативным иммуноглобулинам и не связываются с антителами к легким цепям иммуноглобулинов. По клинической картине заболевания этой группы сходны с лимфомами. При физикальном исследовании выявляются увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия, при исследовании костного мозга — диффузная инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, эозинофилами и макрофагами. На B-лимфоцитах отсутствуют поверхностные иммуноглобулины. Причины заболеваний этой группы неизвестны. Виды: 1.Болезнь тяжелых гамма-цепей обычно встречается у людей старше 40 лет, хотя было описано несколько случаев заболевания в возрасте от 12 до 40 лет. Характерны лихорадка, увеличение лимфоузлов и анемия. Уровень нормальных иммуноглобулинов в сыворотке обычно снижен, в то время как уровень аномальных тяжелых цепей иммуноглобулинов превышает 2 %. Заболевание может протекать по-разному, выживаемость колеблется от нескольких месяцев до нескольких лет. В терминальной фазе заболевания наблюдается значительное повышение числа плазматических клеток в костном мозге, как при плазмоклеточном лейкозе. Эффективных методов лечения этого заболевания нет. 2.Болезнь тяжелых альфа-цепей — наиболее распространенная среди болезней тяжелых цепей. Обычно встречается у людей моложе 50 лет (чаще между 10 и 30 годами). Характерно выраженное увеличение лимфоузлов брыжейки. Инфильтрация слизистой кишечника лимфоцитами и плазматическими клетками и атрофия ворсинок слизистой кишечника приводят к хроническому поносу и синдрому нарушенного всасывания. У некоторых больных эффективна химиотерапия по схемам, применяемым при лимфомах, у других — антимикробная терапия. 3.Болезнь тяжелых мю-цепей встречается редко и почти всегда сопутствует хроническому лимфолейкозу. Увеличение лимфоузлов нехарактерно. В костном мозге выявляются вакуолизированные плазматические клетки. У большинства больных в моче выявляется высокий уровень легких цепей. Диагноз ставится при выявлении аномальных мю-цепей с помощью иммунохимических методов. Лечат основное заболевание — хронический лимфолейкоз. 4.Болезнь тяжелых дельта-цепей встречается исключительно редко. Описан случай заболевания с развитием ХПН, поражением костей и характерной для миеломной болезни картиной поражения костного мозга. При электрофорезе сыворотки между фракциями гамма- и бета-глобулинов обнаруживается белок, который связывается с антителами к тяжелым дельта-цепям, но не связывается с антителами к легким цепям иммуноглобулинов. 1.5. Криоглобулинемия Криоглобулины — это иммуноглобулины, преципитирующие при низкой температуре. Для обнаружения криоглобулинов кровь забирают предварительно нагретым шприцем и инкубируют при 37°C до образования сгустка. Отделившуюся сыворотку охлаждают до 4°C и через 3 сут определяют преципитаты. В норме сыворотка содержит не более 80 мкг/мл криоглобулинов, при криоглобулинемии их концентрация достигает 500—5000 мкг/мл 1.5.1. Клиническая картина К характерным проявлениям относятся синдром Рейно, акроцианоз, сухая гангрена пальцев, геморрагическая сыпь. Она обычно локализуется на ногах, особенно в области голеностопных суставов, где иногда появляются язвы. При переохлаждении наблюдаются артралгия и ограничение подвижности в суставах. Если криоглобулины обладают свойствами холодовых агглютининов, возможен внутрисосудистый гемолиз. К поздним осложнениям относится ХПН. При биопсии почек выявляются отложения иммуноглобулинов и комплемента под базальной мембраной клубочков. 1.5.2. Классификация Смешанная и поликлональная криоглобулинемии примерно в половине случаев обусловлены гемобластозами и системными васкулитами. 1.5.3. Лечение -Больному рекомендуют избегать переохлаждения. -Лечат сопутствующие заболевания. -В тяжелых случаях показан плазмаферез, хотя он позволяет добиться только временного улучшения. Во избежание преципитации криоглобулинов плазмаферез проводят в теплом помещении — как при болезни холодовых агглютининов. Единого мнения об эффективности плазмафереза при ХПН и нефротическом синдроме, вызванных криоглобулинемией, нет. -Для подавления синтеза криоглобулинов иногда применяют циклофосфамид, хлорамбуцил и кортикостероиды. 1.6. AL-амилоидоз Ранее называвшийся первичным амилоидозом, — заболевание, при котором в тканях откладываются парапротеины, представляющие собой моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов. Отложение парапротеинов в тканях сопровождается необратимым повреждением внутренних органов, которое приводит к снижению продолжительности жизни. AL-амилоидоз возникает в отсутствие других заболеваний. 1.6.1. Клиническая картина Зависит от того, в каких тканях преимущественно откладываются легкие цепи иммуноглобулинов. Часто наблюдаются слабость, утомляемость, головокружение, обмороки, геморрагическая сыпь вокруг глаз, охриплость, дисфагия, отеки ног, одышка, периферическая нейропатия. В 34% случаев обнаруживается гепатомегалия, в 22% — макроглоссия, в 4% — спленомегалия и увеличение лимфоузлов. У половины больных заболевание начинается в 65 лет. Чаще всего поражаются сердце (у 35% больных развивается сердечная недостаточность), язык (20%), ЖКТ (характерны дисфагия и синдром нарушенного всасывания), почки (у 35% развивается нефротический синдром), нервная система (у 17% больных отмечается периферическая и вегетативная нейропатия) и костный мозг (30%). 1.6.2. Диагностика Диагноз AL-амилоидоза основан на клинической картине и результатах лабораторных исследований. Виды: -Электрофорез белков сыворотки и мочи. При электрофорезе (у 40% больных) и иммуноэлектрофорезе (у 68% больных) белков сыворотки определяется фракция моноклональных белков. При электрофорезе белков сыворотки и мочи эта фракция обнаруживается у 89% больных. Примерно у 70% больных эта фракция состоит из моноклональных иммуноглобулинов, у остальных — из моноклональных легких цепей. При AL-амилоидозе, в отличие от миеломной болезни, гиперпродукция каппа-цепей встречается в 2 раза реже, чем гиперпродукция лямбда-цепей. -Производят биопсию пораженного органа: костного мозга, прямой кишки, почки, удерживателя сгибателей пальцев рук или ног, печени, кожи, икроножного нерва, миокарда, подкожной клетчатки живота. Препараты окрашивают конго красным и исследуют с помощью поляризационного микроскопа. При этом видны двоякопреломляющие нити зеленого цвета. -Поскольку в 20% случаев AL-амилоидоз сопутствует миеломной болезни, при обследовании больных производят трепанобиопсию крыла подвздошной кости, рентгенографию костей и определение уровня кальция в сыворотке. -У 82% больных обнаруживается протеинурия, у 5—60% повышен уровень креатинина в сыворотке, у 50% снижен уровень IgG. Анемия встречается лишь при AL-амилоидозе, сопутствующем миеломной болезни. 1.6.3. Прогноз Медиана выживаемости составляет 12 мес и зависит от локализации поражения: при сердечной недостаточности она составляет 6 мес, при вегетативной нейропатии — 9 мес, при нефротическом синдроме — 17 мес, при синдроме запястного канала — 31 мес, при периферической нейропатии — 56 мес. 1.6.4. Лечение Лечения, позволяющего продлить жизнь при амилоидозе, в настоящее время не существует. С паллиативной целью назначают мелфалан и преднизон, иногда в сочетании с колхицином. Это лечение позволяет уменьшить протеинурию и отеки примерно у трети больных с нефротическим синдромом. При поражении других органов лечение, как правило, неэффективно. Трансплантацию почек и сердца не проводят, поскольку смерть наступает от поражения других органов. Глава 2 Белок бенс-джонса Белок Бенс-Джонса - белок, состоящий из моноклональных легких цепей иммуноглобулинов (типа к и X), в избытке секретирующийся прежде всего плазматическими клетками. Белок Бенс-Джонса циркулирует в крови и выделяется с мочой вследствие его небольшой молекулярной массы. Образование белка Бенс-Джонса является истинной патологией, в первую очередь В-системы иммунитета. Моноклональный компонент (М) - парапротеин - синтезируется одним клоном лимфоидных клеток и определяется поэтому при электрофорезе белков сыворотки крови моноклоновым пиком (М-градиент) в зоне бетта-глобулинов, в 12% случаев моноклональных гаммапатий он является белком Бенс-Джонса. Белок Бенс-Джонса выявляют прежде всего в моче больных множественной миеломой (примерно в 60% случаев). Вместе с моноклональными Ig сыворотки он является характерным маркером плазмоцитом, поэтому широко используется при диагностике и оценке эффективности терапии этой патологии. Экскреция моноклональных легких цепей типа к и X обычно свидетельствует о миеломе, макроглобулинемии, первичном амилоидозе или идиопатической моноклоновой гаммапатий; имеются данные о наличии белка Бенс-Джонса в моче больных хроническим лимфолейкозом. В связи с этим исследование мочи, особенно при большой протеинурии, на выявление парапротеина или легких цепей Ig имеет важное клиническое значение. Заслуживает внимания связь между экскрецией белка Бенс-Джонса и патологией почек вследствие нефротоксического действия легких цепей на эпителий почечных канальцев (развитие дистрофии, синдрома Фанкони), развития амилоидного поражения почек. Взаимосвязь между амилоидом и белком Бенс-Джонса выявлена на основании сравнения фрагментов легких цепей Ig*n фибриллярного белка, полученного из депозитов амилоида при первичном амилоидозе и амилоидозе при миеломной болезни (амилоидный L-протеин). Около 90% больных с первичным амилоидозом и без признаков миеломы имеют небольшой моноклональный пик при электрофорезе сыворотки крови и мочи, а фрагменты легких цепей присутствуют в амилоидных фибриллах при миеломе и первичном амилоидозе. Для определения белка Бенс-Джонса пользуются нагреванием (при 56° С белки преципитируют, а при 100° С вновь растворяются), нагреванием с добавлением 3% сульфасалициловой кислоты (исчезновение помутнения). М-компонент можно выявить с помощью иммуноэлектрофореза с моноспецифическими антисыворотками к легким цепям типа к и X, электрофореза на различных носителях (бумага, ацетат-целлюлоза, полиакриламидный гель), а также методом иммунофиксации на ацетат-целлюлозной пленке и иммуноизотахофореза на ацетат-целлюлозных мембранах (что позволяет обнаружить фрагменты Ig в малых концентрациях). Глава 3 криоглобулины Криоглобулины — белки, осаждаемые при низкой температуре, растворяющиеся при нагревании. Различают 3 типа криоглобулинов: • Моноклональные (тип 1) • Смешанные (тип 2) (включая моноклональный компонент с активностью АТ в отношении поликлонального IgG) • Смешанные, оба компонента поликлональны (тип 3). Криоглобулинемия — наличие криоглобулинов в крови. Её наблюдают при различных клинически полиморфных состояниях. Поражение почек (мембранозно - пролиферативный гломерулонефрит) обусловлено осаждением иммунных комплексов на мембранах клубочков почки. Понятия холодовые агглютинины и криоглобулины часто путают. Холодовые агглютинины — это иммуноглобулины, которые наиболее эффективно связываются с эритроцитарными антигенами при температуре ниже 37°С. Криоглобулины — это иммуноглобулины, которые при низких температурах преципитируют. Криоглобулины обычно не связываются с эритроцитарными антигенами, а холодовые агглютинины не преципитируют при низких температурах (т. е. не относятся к криоглобулинам). Под криоглобулинемией понимают наличие в сыворотке иммуноглобулинов, выпадающих в осадок при низкой температуре и вновь растворяющихся при 37°С. Эти иммуноглобулины, которые принято называть криоглобулинами, образуют комплексы с другими иммуноглобулинами и белками. Клинические проявления криоглобулинемии: геморрагическая сыпь при переохлаждении, синдром Рейно, холодовая крапивница, гангрена кончиков пальцев, нарушения свертывания крови, васкулит, артралгия, неврологические расстройства, гепатоспленомегалия и гломерулонефрит. 3.1. Типы криоглобулинемий Тип I. Моноклональные криоглобулины (IgM, IgG, IgA, легкие цепи — белок Бене-Джонса). Обычно появляются при В-клеточных лимфомах и миеломной болезни. Проявления: поражение кожи, ангиотрофоневрозы (в том числе гангрена кончиков пальцев), поражение почек и нервной системы. Тип II. Смешанные криоглобулины: состоят из двух иммуноглобулинов, один из которых моноклональный (обычно IgG, реже IgM), другой — поликлональный. Взаимодействие этих компонентов при низкой температуре сопровождается выпадением их в осадок. Проявления: поражение кожи, ангиотрофоневрозы, пальпируемая пурпура, синдром Рейно, поражение почек и нервной системы. Тип III. Поликлональные криоглобулины: образуют криопреципитат с поликлональными IgG и неиммуноглобулиновыми компонентами сыворотки (компонентами комплемента, липопротеидами и другими). Возможно, криопреципитат образуют не сами иммуноглобулины, а иммунные комплексы. Проявления: пальпируемая пурпура, синдром Рейно, поражение почек и нервной системы. 3.2. Заболевания, сопровождающиеся криоглобулинемией Тип I. Моноклональная криоглобулинемия: миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, лимфопролиферативные заболевания, например, хронический лимфолейкоз. Тип II. Смешанная криоглобулинемия: миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, хронический лимфолейкоз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена. Тип III. Поликлональная криоглобулинемия: аутоиммунные заболевания; ревматические болезни; различные инфекционные заболевания, например, гепатит В, гепатит С, инфекционный мононуклеоз, цитомегаловирусная инфекция, инфекционный эндокардит, проказа, сифилис, инфекции, вызванные стрептококками группы А. Больные предъявляют следующие жалобы. Повышенная чувствительность к холоду (менее чем у половины больных). При переохлаждении — озноб, лихорадка, одышка, понос. Геморрагическая сыпь при долгом пребывании на ногах или в сидячем положении. Артралгия, нарушение функции почек, неврологическая симптоматика, боль в животе, тромбозы артерий. При осмотре кожи выявляются следующие особенности. Элементы сыпи. Сыпь появляется лишь периодически — при переохлаждении или обострении основного заболевания. Геморрагическая сыпь: при моноклональной криоглобулинемии — как правило, без воспалительной реакции, на переохлажденных участках кожи; при смешанной и поликлональной криоглобулинемиях — обычно с воспалительной реакцией, в виде обильной пальпируемой сыпи (пальпируемая пурпура — как при аллергическом васкулите), провоцируется длительным пребыванием на ногах, реже — холодом. Ливедо — мраморный рисунок кожи. Акроцианоз, синдром Рейно, иногда — гангрена кончиков пальцев рук и ног (обычно при моноклональной и смешанной криоглобулинемиях). Холодовая крапивница в сочетании с геморрагической сыпью. Локализация. Геморрагическая сыпь: голени, бедра, живот. Геморрагический некроз и изъязвление: ушные раковины. Моноклональная криоглобулинемия. В первый морозный день на завитке ушной раковины появилась геморрагическая сыпь. Признаков воспаления нет, нос, пальцы рук и ног, голени. Ливедо: конечности. Результаты исследования других органов определяются основным заболеванием. При смешанной криоглобулинемии, которую раньше называли эссенциальной ( в настоящее время установлено, что она обусловлена вирусом гепатита С ), у 30—60% больных поражены почки: гломерулонефрит, артериальная гипертония, отеки, почечная недостаточность. Периферическая сенсомоторная полинейропатия: парестезии, парез ног, свисание стопы. Артрит. Гепатоспленомегалия. Дифференциальный диагноз проводится с болезнью холодовых агглютининов, криофибриногенемия. Криопатии — термин, обозначающий накопление в сыворотке крови иммуноглобулинов и (или) иммунных комплексов с необычными физическими свойствами (криоглобулинов). Криоглобулины выпадают в осадок при снижении температуры сыворотки крови ниже температуры тела. Обычно при охлаждении сыворотки, содержащей криоглобулины, развиваются такие физико-химические феномены, как преципитация, гелефикация сыворотки — образование студнеобразной коллоидной массы и увеличение ее вязкости. Аналогичные явления могут происходить в сосудах частей тела, легко подвергающихся охлаждению (руки, ноги, кончик носа, ушные раковины), вследствие чего отмечаются активация комплемента, развитие васкулита, различная степень ишемии тканей вплоть до возникновения некроза. Клинически это проявляется кровоизлияниями на коже, образованием язв, папул, пустул, геморрагических пузырей, холодовой крапивницей. Часто бывают артралгии. В тяжелых случаях возможна гангрена. Заключение Парапротеины - это иммуноглобулины или их фрагменты, вырабатываемые плазматическими клетками, образующимися из одной специфической клеточной линии В-лимфоцитов (моноклон). Парапротеины часто не способны выполнять функцию антител. Парапротеины обычно структурно однородны, то есть молекула состоит из тяжелых или легких цепей одного типа, иногда они состоят только из отдельных легких цепей (каппа или лямбда) или только из тяжелых цепей (фрагментов иммуноглобулинов). Класс и тип не меняется в течение болезни. Так как все молекулы идентичны, то парапротеины определяются при электрофорезе белков по наличию узкого пика (М-градиента) обычно в зоне γ-глобулинов (моноклональная гаммапатия). Тем не менее достаточно часто полоса М-градиента может мигрировать от γ-глобулинов до альбумина. Подвижность М-градиента не определяет класс моноклональных иммуноглобулинов. Часто при электрофорезе выявляется более чем 1 полоса парапротеинов, встречаются двойные М-градиенты и поликлональные гаммапатии. Миграция М-градиента может быть обусловлена присутствием фрагментов IgG или IgM, полимеризацией иммуноглобулинов или образованием комплексов иммуноглобулинов с другими белками плазмы. Парапротеины (обычно IgG или IgM) встречаются наиболее часто при множественной миеломе, при таких системных заболеваниях иммунной системы, как макроглобулинемия Вальдельстрема, острый плазмобластный лейкоз, болезни тяжелых цепей, лимфомы с парапротеинемией и др. При электрофорезе на парапротеинемию указывает появление интенсивной узкой полосы в любом месте между α и γ фракциями. Список использованных источников |