Реферат на тему Трансплантационный иммунитет. Реферат Трансплантационный иммунитет
 Скачать 40.74 Kb.
|
|
Реферат «Трансплантационный иммунитет» 2021г. Содержание: Введение……………………………………………………………………………….....3 Виды трансплантации …………………………………………………………………..3 Антигены гистосовместимости…………………………………………………………4 Первичный ответ………………………………...……………………………………….4 Вторичный ответ………………………………………………………………………... 5 Феномен "белый трансплантат"………………………………………………………...5 Трансплантационный иммунитет……………………………………………………….5 Классификация отторжение трансплантата……………………………………………7 Механизмы отторжения………………………………………………………………... 7 Болезнь «трансплантат против хозяина» ………………………………………………8 Клиника кожных проявлений реакции трансплантат против хозяина……………….9 Группы риска …………………………………………………………………………...10 Клинические симптомы ……………………………………………………………….11 Диагностика……………………………………………………………………………..11 Лечение………………………………………………………………………………….11 Список литературы……………………………………………………………………..12 1.Введение Отдельным, самостоятельным разделом иммунологии является трансплантационный иммунитет, который по своей значимости выходит за рамки только этой науки, поскольку он имеет важнейшее значение для самостоятельного раздела медицины - трансплантологии. В то же время именно иммунные процессы являются «камнем преткновения» для трансплантологов, поскольку они обуславливают процесс отторженияпересаженного органа или ткани. Трансплантация органов и тканей благодаря первым сенсационным сообщениям об успешных пересадках и широкому освещению этих вопросов в прессе привлекла внимание как специалистов, так и заинтересованных читателей. Трансплантация – это пересадка органов и (или) тканей человека является средством спасения жизни и восстановления здоровья людей. 2.Виды трансплантации В зависимости от взаимоотношений между организмами донора и реципиента выделяют следующие виды трансплантаций. Аутотрансплантация — пересадка органа в пределах одного организма (донор и реципиент одновременно одно и то же лицо). Изотрансплантация — пересадка осуществляется между двумя генетически идентичными организмами (однояйцевые близнецы). Подобные операции редки, так как количество однояйцевых близнецов невелико, а кроме того, они часто страдают схожими хроническими заболеваниями. Аллотрансплантация (гомотрансплантация) — пересадка между организмами одного и того же вида (от человека человеку), имеющими разный генотип. Это наиболее часто используемый вид трансплантации. Возможен забор органов у родственников реципиента, а также у других посторонних людей. Ксенотрансплантация (гетеротрансплантация) — орган или ткань пересаживают от представителя одного вида — другому, например, от животного — человеку. Метод получил крайне ограниченное применение (использование ксенокожи (кожа свиньи), клеточной культуры β-клеток поджелудочной железы свиньи) ПО ТИПУ ТРАНСПЛАНТАТОВ: 1. пересадку органов (комплексов органов), 2. пересадку тканей и клеточных культур (пересадка костного мозга, культуры β-клеток поджелудочной железы, эндокринных желез и пр.) ПО МЕСТУ ИМПЛАНТАЦИИ ОРГАНА все трансплантации делятся на два вида. Ортотопическая трансплантация. Донорский орган имплантируется на то же место, где находился соответствующий орган реципиента. Таким образом осуществляют пересадку сердца, легких, печени. Гетеротопическая трансплантация. Донорский орган имплантируют не на место нахождения органа реципиента, а в другую область. Причем неработающий орган реципиента может быть удален, а может и находиться на своем типичном месте. Гетеротопическую трансплантацию производят при пересадке почки, органной пересадке поджелудочной железы. Почку, например, обычно пересаживают на подвздошные сосуды. 3.Антигены гистосовместимости Речь идет о генетически детерминированных антигенах клеточных мембран, которые вызывают у реципиента иммунный ответ и в конечном счете отторжение пересаженного органа. Их синтез детерминирован генами главного комплекса гистосовместимоси (МНС), структура которого представляет интерес для современной иммуногенетики. Антигены МНС, первоначально идентифицированные по способности вызвать сильную реакцию отторжения трансплантата, обнаружены у каждого вида позвоночных. МНС содержит 3 класса генов. Гены класса I кодируют трансмембранные пептиды, связанные с вета2-микроглобулином на поверхности клетки. Антигены класса II - это трансмембранные гетеродимеры. Гены класса III кодируют компоненты комплемента, участвующие в образовании С3-конвертаз. Все эти гены отличаются огромным полиморфизмом. Отдельный кластер генов МНС обозначается как "гаплотип" и обычно наследуется весь целиком как отдельный менделевский признак. Антигены класса I экспрессируются практически на всех клетках организма, кроме клеток ворсинчатого трофобласта человека. Анти- гены класса II ассоциированы с В-лимфоцитами и макрофагами, но их экспрессия на клетках эндотелия капилляров и эпителиальных клетках может быть индуцирована гамма-интерфероном. Молекулы класса I образуют комплекс с антигеном на поверхности инфецированных вирусом клеток и служат сигналом для цитотоксических Т-лимфоцитов. Антигены класса II, экспрессированные на В-лимфоцитах и макрофагах, аналогичным образом служат сигналом для Т-хелперов. Молекулы МН класса I могут входить в состав гормональных рецепторов. Иммунный ответ организма на трансплантат детально изучен на модели пересадки кожного лоскута. Многочисленные иследования показали, что в основе реакций трансплантационного иммунитета лежат сходные механизмы.В зависимости от того, произведена ли пересадка сенсибилизированному или несенсибилизированному реципиенту, раз- личают ПЕРВИЧНЫЙ ИЛИ ВТОРИЧНЫЙ тип иммунного ответа на трансплантат. Одна из особых форм вторичного ответа - феномен "белый трансплантат". 4.Первичный ответ В 1-й день после трансплантации трофика лоскута кожи поддерживается исключительно посредством диффузии. Это означает, что при пересадке крупных трансплантатов неизбежно развитие гипоксии с дегенеративными, отчасти некротическими изменениями. На 2-3 день начинается васкуляризация. Она обеспечивает функциональную способность трансплантата до 6-7 дня. При этом дегенеративные процессы приосанавливаются, начинается регенерация. После 7 дня при пересадки от несовместимого донора развиваются нарушения кровообращения, начиная с периферических капилляров, что сопровождается значительным скоплением лимфоцитов. Появляются периваскулярные инфильтраты. Наряду с лимфоцитами в процесс вовлекаются плазматические клетки и эозинофилы. Примерно через день обнаруживаются тромбозы сосудов, что довольно быстро приводит к некрозу. В том случае, если генетические различия обусловлены слабыми антигенами гистосовместимости, то указанные изменения развиваются постепенно, процесс регенерации продолжается и отторжение, как правило, заканчивается к 12 дню. 5.Вторичный ответ В том случае, если спустя 2-3 недели и более реципиенту вторично пересаживают ткань или орган, это приводит к ускоренному отторжению трансплантата. В первые 3-4 дня реакция подобна таковой при первичной аллотрансплантации, однако на 5 день развиваются необратимые изменения, в результате чего регистрируют некроз ткани. Отторжение по типу вторичного иммунного ответа происходит при пересадки ткани от того же донора, или от другого, идентичного первому по сильным антигенам гистосовместимости. 6.Феномен "белый трансплантат" Это феномен был описан при пересадке кожного лоскута примерно на 14-й день после первичной трансплантации. В целом для него характерна картина ишемического некроза, которую некоторые авторы назвали "трансплантат без васкуляризации. Аналогичные реакции наблюдаются при пересадки почки, когда донор и реципиент были несовместимы по АВО-системе; кроме того ксеногенная трансплантация также заканчивается сверхострым отторжением. Было показано, что в этих случаях значительную роль играют реакции гуморального иммунитета. С иммунным ответом непосредственно связаны внутрисосудистые нарушения, обусловленные активным свертывание крови. 7.Трансплантационный иммунитет Трансплантационным иммунитетом называют иммунную реакцию макроорганизма, направленную против пересаженной в него чужеродной ткани (трансплантата). Наибольшую роль в отторжении трансплантата играют антигены МНС II класса, Т-клетками. вызывающие преимущественно Трансплантационная реакция сочетает некоторые черты цитотоксической и воспалительной форм клеточного иммунного ответа. Она реализуется с участием как CD8+, так и CD4+ Т-лимфоцитов. Первые являются основными эффекторными клетками, ответственными за гибель клеток трансплантата; вторые обеспечивают развитие иммунного воспаления, способствующего гибели пересаженной ткани через нарушение трофики и активацию факторов врожденного иммунитета. Афферентное звено иммунного ответа на аллотрансплантат состоит из двух параллельных путей, приводящих к активации CD4+ и CD8+ Т-Лимфоцитов. Вовлечение в ответ CD4+ Т-клеток происходит за счет миграции из трансплантата в региональный лимфатический узел дендритных клеток. Известен феномен «клеток-пассажиров»: для того, чтобы аллогенный трансплантат был распознан иммунной системой хозяина, в нем должны присутствовать клетки костномозгового происхождения, при искусственном вымывании которых трансплантат утрачивает иммуногенность. Показано, что Т-клетки могут распознавать молекулы МНС с помощью двух разных механизмов — прямого и непрямого, опосредованного через презентацию аутологичными АПК. В последнем случае презентация реализуется по классическому пути: молекула МНС вместе с другими молекулами аллогенных клеток поступает в дендритные клетки путем эндоцитоза, расщепляется в их эндосомах и включается в состав молекул МНС-II. Такой путь презентации обычно реализуется при активации CD4+Т-лимфоцитов. В соответствии с основными закономерностями развития иммунного ответа этот процесс реализуется в региональном лимфатическом узле, в который мигрируют из трансплантата содержащиеся в нем дендритные клетки («клетки-пассажиры»). Вероятно, именно они служат источником донорских молекул МНС. Прямое распознавание МНС-антигенов чаще реализуется при активации CD8+ Т-клеток. В этом случае TCR непосредственно взаимодействует с аллогенной молекулой МНС. Вероятно, источником антигенного сигнала служит клетка-пассажир — аллогенная дендритная клетка, которая сама представляет молекулу МНС класса I Т-лимфоциту реципиента. Полагают, что в этом процессе основную роль играет распознавание не антигенного пептида (вероятно, он вообще не имеет значения), а особенностей структуры молекулы МНС, отличающейся от МНС хозяина. Очевидно, аллогенная дендритная клетка, как и сингенная, поставляет костимулирующие сигналы. Формирующиеся эффекторные Т-клетки обоих типов (Thl-клетки и цитототоксические Т-лимфоциты) поступают в циркуляцию и в результате экспрессии на их поверхности хемокиновых рецепторов, мигрируют в очаги воспаления, всегда сопутствующего трансплантации, и инициируют реакции, приводящие к отторжению ткани. Наряду с этими антигенспецифическими клетками в трансплантат мигрируют естественные киллеры - обусловлено отсутствием на клетках мишенях сингенных молекул МНС I, а также воспалительные клетки, прежде всего макрофаги. Цитотоксические клетки обоих типов осуществляют цитолиз по перфориновому и Fas-зависимому механизмам. Дополнительный вклад в отторжение аллотрансплантатов вносит IFNy, выделяемый цитотоксическими клетками обоих типов. Нормальные антитела. При пересадке ксенотрансплантатов антитела могут играть ключевую роль в отторжении. Однако это не иммунные, а естественные антитела к а-гликановым гликаны входят в состав мембранных гликопротеинов клеток большинства животных, но отсутствуют у человека. В результате развивается быстрая реакция, сопровождающаяся спазмом сосудов, напоминающая реакцию second set на аллотрансплантат. Лимфоидная инфильтрация — одно из самых типичных морфологических проявлений трансплантационной реакции. 8.Классификация отторжение трансплантата Отторжение трансплантата с клинической точки зрения бывает: -сверхострое — на операционном столе; -острое — в течение первых месяцев после пересадки; -отсроченное(хроническое) — через несколько лет после пересадки. Сверхострое отторжение трансплантата. Эта ситуация возникает сразу если реципиент имеет циркулирующие антитела к антигенам гистосовместимости донора. Т.е. реципиент предварительно сенсибилизирован к антигенам трансплантата. Как только возникает циркуляция крови реципиента в донорском органе, антитела фиксируются на клетках пересаженного органа и комплементопосредованно вызывают их гибель или опсонированные донорские клетки подвергаются атаке фагоцитами. Большую роль в сверхостром отторжении играют спазм артериальных сосудов и их тромбоз. Отторжение наступает через несколько часов или суток после пересадки. Острое отторжение трансплантата. Острое отторжение является следствием разрушительного действия Т-лифоцитов. Данный тип реакции развивается в течение 10 – 15 дней после трансплантации. Для развития реакции необходимо время, что бы произошла сенсибилизация лимфоцитов к донорским антигенам, последующая их пролиферация и активация. Большое количество антигенспецифичных лимфоцитов атакуют пересаживаемый орган. Это типичное проявление клеточно-опосредованного иммунного ответа. Трансплантат инфильтрируют лимфоциты и мононуклеарные клетки, с некоторым количеством гранулоцитов, вызывая гибель пересаженной ткани. Если антигенно идентичный трансплантат повторно пересажен реципиенту, то отторжение развивается очень быстро (second-set phenomenon). Это пример вторичного иммунного ответа. Хроническое отторжение. Оно обусловлено как клеточным, так и гуморальным иммунным ответом на антигены трансплантированной ткани. При этом типе происходит медленное снижение функциональной активности донорской ткани (органа) и длится месяцы и годы. Антигены, которые вызывают хроническое отторжение, могут быть слабыми антигенами системы HLA или минорными антигенами гистосовместимости, как например, расположенные на Y хромосоме. 9.Механизмы отторжения Развитие иммунных реакций, приводящих к отторжению трансплантата, включает: I этап - Распознавание антигенов трансплантата предшественниками цитотоксических Т-лимфоцитов (ТCD8) и предшественниками хелперных и воспалительных Т-клеток (ТН0). После распознавания клетки мигрируют в ближайшую (региональную) лимфоидную ткань. II этап – В периферической лимфоидной ткани: TCD8 трансформируются в эффекторные зрелые цитотоксические Т-клетки (CD8). Свободные трансплантационные антигены, поступающие в лимфоидную ткань, захватываются АПК (макрофаги - МФ) и подключают к ответу как ТН1-, так и ТН2-клетки. При совместном участии АПК, В-клеток и Тh2 формируется гуморальный иммунный ответ, являющийся дополнительным звеном отторжения. Дополнительный вклад в отторжение аллотранспланта вносит IFNy, выделяемый цитотоксическими клетками обоих типов. Этот цитокин способствует развитию апоптоза клеток трансплантата и стимулирует реализацию реакций, опосредуемых CD4+ Т-клетками. Происходит сорбция секретируемых антител на поверхности натуральных киллеров (НК), а также активация макрофагов либо под воздействием цитокинов Т-клеток, либо в результате сорбции антител. Активируются также и НК-клетки под воздействием цитокинов Т-лимфоцитов. III этап - развиваются реакции отторжения чужеродной ткани. Отторжение реализуется при участии зрелых CD8 Т-клеток, активированных Ig макрофагов, Ат при участии комплемента, НК, Ig и активированными цитокинами. При участии Тh1 в зону отторжения привлекаются макрофаги, обеспечивающие воспалительный компонент реакции отторжения. Роль антител в реакции отторжения трансплантата двояка: они усиливают деструкцию сенсибилизированными лимфоцитами клеткимишени, участвуют в сверхостром отторжении. Вместе с тем, доказано, что антитела могут оказывать прямо противоположный эффект -способствовать приживлению трансплантата. Этот эффект называется эффектом блокирования и связан с экранирующим действием антител -связыванием с трансплантационными антигенами, их маскировкой от Тлимфоцитов. 10.Болезнь «трансплантат против хозяина» Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или «вторичная болезнь» развивается у большинства больных после трансплантации костного мозга при тяжелом комбинированном иммунодефиците. Реакция трансплантат против хозяина возникает как осложнение при пересадке костного мозга больным апластической анемией и лейкозами. Она может быть иногда и следствием переливания крови иммунодефицитному реципиенту. Более резкая (врожденная) форма РТПХ является результатом взаимодействия лимфоцитов матери с антигенами гистосовместимости тканей иммуно-дефицитного плода. Реакция развивается при следующих условиях: 1. трансплантат должен обладать иммунологической активностью; 2. в тканях реципиента должны содержаться антигены, отсутствующие в тканях донора (антигенная чужеродность реципиента для иммуно-логически активного донора); 3. иммунологическая инертность (пассивность) реципиента, неспособность отторгать трансплантированные клетки донора. Клетками-эффекторами при реакции трансплантат против хозяина являются цитотоксические Т-киллеры. Кожа является первичным органом-мишенью при РТПХ. В основе РТПХ и ряда кожных заболеваний (красная волчанка, склеродермия и др.) лежат общие механизмы. Иммуногистохимически при РТПХ в коже выявляются супрессорные цитотоксические Т8+-лимфоциты, локализующиеся среди кератиноцитов и клеток Лангерганса (Т-киллеры являются разновидностью супрессорных Т-лимфоцитов). Клетками-мишенями в эпидермисе при РТПХ являются кератиноциты и клетки Лангерганса. Содержание последних в эпидермисе является важным критерием степени тяжести реакции трансплантат против хозяина. РТПХ может быть острой (10—30 дней после пересадки костного мозга или переливания крови) и хронической (развивается через несколько месяцев или даже лет после трансплантации). 11.Клиника кожных проявлений реакции трансплантат против хозяина Острая форма реакции трансплантат против хозяина проявляется появлением на коже пятнисто-папулезных высыпаний, преимущественно на лице, ушных раковинах, верхней половине туловища, ладонях и подошвах. На местах давления могут формироваться пузыри. Такие поражения сходны с токсическим некролизом и часто ведут к смерти больного. Хроническая реакции трансплантат против хозяина характеризуется либо генерализованным, либо локализованным поражением кожи и делится по типу высыпаний на лихеноидную и склеротическую фазы, следующие обычно одна за другой. Лихеноидные папулы имеют фиолетовую окраску, напоминая элементы красного плоского лишая, часто располагаются на ладонях и подошвах, но могут быть распространёнными и иметь тенденцию к слиянию, сопровождаются зудом. После себя оставляют очаги интенсивной гиперпигментации с неправильными очертаниями. При более поздней склеротической фазе на коже появляются очаги уплотнения, напоминающие склеродермию. Придатки кожи при этом атрофируются, часто формируется алопеция. Кожа в очагах теряет эластичность, с участками атрофии, гипо- и гиперпигментации. Острая реакция трансплантат против хозяина характеризуется вакуольной дистрофией базальных клеток эпидермиса и эпителия волосяных фолликулов, что сочетается с проникновением лимфоцитов в эпидермис и небольшими лимфоцитарными инфильтратами в дерме. Часто отмечается лимфоассоциированный апоптоз кератиноцитов (такие апоптотически измененные кератиноциты лежат рядом в тесном контакте с интраэпидермальными лимфоцитами — сателлитный некроз). При нарастании вакуольной дистрофии происходит отслойка эпидермиса с образованием пузырей. По степени тяжести поражения эпидермиса обычно определяют тяжесть течения РТПХ: при РТПХ I степени возникает вакуольная дистрофия базальных клеток. II степень характеризуется апоптозом кератиноцитов с массивным проникновением в эпидермис лимфоцитов, а при III степени нарастает периваскулярная инфильтрация лимфоцитов дермы. IV степень РТПХ характеризуется некрозом эпителиоцитов, возникновением паракератоза, а при эпидермальном некролизе — отеком сосочков дермы. Тяжесть кожных проявлений РТПХ обычно прямо зависит от количества инфильтрирующих эпидермис и дерму лимфоцитов. Хроническая реакция трансплантат против хозяина. При ранней лихеноидной хронической РТПХ гистологические изменения сходны с таковыми при идиопатическом красном плоском лишае. Отмечаются выраженный гиперкератоз, вакуольная дегенерация базальных кератиноцитов. Под эпидермисом формируется инфильтрат, в состав которого входят лимфоциты, эозинофильные лейкоциты, некоторое количество плазмоцитов и клетки, содержащие пигмент (меланофоры). Отличием этого инфильтрата от инфильтрата при красном плоском лишае является его меньшая плотность и большее разнообразие входящих в его состав клеток (при красном плоском лишае в состав инфильтрата входят в основном лимфоциты). Поздняя склеротическая фаза хронической реакции трансплантат против хозяина характеризуется гистологической картиной, сходной со склеродермией: формируется атрофия эпидермиса, местами сохраняется вакуольная дегенерация базальных кератиноцитов. Атрофии подвергаются и придатки кожи. В дерме нарастает количество меланофоров, отмечаются очаговые периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты, которые могут располагаться и вокруг придатков кожи. Склеротические изменения захватывают в основном сосочковый слой дермы. В нем изменяется состав коллагеновых волокон, содержание проколлагена I типа увеличивается. Появляются активные фибробласты, тканевые базофилы, лимфоциты, макрофаги и меланофоры. В клинической практике для компенсации врожденной иммунологической недостаточностиилиприобретенной недостаточностииногда вынуждены прибегать к пересадке клеток кроветворной и лимфоидной ткани. Поскольку в клеточном трансплантате содержатся иммунокомпетентные клетки, то, как правило, развивается реакция этих клеток на антигены реципиента. Реакция получила название реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) . Для экспериментального воспроизведения РТПХ необходимо соблюдение следующих условий: 1) реципиент должен быть толерантнымк введенным чужеродным клеткам; 2) трансплантируемые клетки должны обладать иммунологической компетенцией; 3) между клетками донора и реципиента должны существовать антигенные различия. 12.Группы риска К группе повышенного риска ТО-БТПХ относят следующие категории: -недоношенные новорожденные; -новорожденные с гемолитической болезнью, получающие внутриматочные или обменные трансфузии; -больные гемобластозами с супрессией костного мозга в результате химио- или лучевой терапии или с иммунной дисфункцией (как при болезни Ходжкина); -иммунокомпрометированные больные, получающие кровь от родителей и родственников первого поколения или HLA-совместимых доноров; -реципиенты аллогенного или аутологичного костного мозга; -больные с выраженным наследственным иммунодефицитным синдромом; -пара реципиент—донор в генетически гомологичных популяциях. К группе среднего риска ТО-БТПХ относятся пациенты с неходжскиными В-клеточными лимфомами и солидными опухолями. Низкий уровень риска ТО-БТПХ — у доношенных новорожденных, пациентов со СПИДом и пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. Кроме групп реципиентов, перечисленных выше, ТО-БТПХ описана и у неиммунокомпрометированных больных (беременных женщин, пациентов, перенесших операцию на сердце и сосудах или брюшной полости, а также пациентов с активным ревматоидным артритом и травмами). 13.Клинические симптомы Симптомы острой и хронической РТПХ варьируются по степени тяжести. При острой форме РТПХ наблюдаются: Боль и спазмы в животе, диарея, повышение температуры, желтуха, кожная сыпь, рвота, потеря веса. При хронической форме РТПХ отмечаются следующие симптомы:, сухость глаз и ксеростомия (сухость во рту), алопеция (облысение), гепатит, поражение легких и желудочно-кишечного тракта, кожная сыпь, утолщение кожи. 14.Диагностика Диагностируется РТПХ с помощью физикального исследования и данных анамнеза. Лимфоцитарные инфильтраты выявляются при биопсии желудочно-кишечного тракта, печени, рта и кожи. Апоптоз обычно происходит в слизистой желудочно-кишечного тракта. С помощью одной биопсии РТПХ диагностировать не получится. При изучении костного мозга обнаруживается аплазия (кроме болезни из-за пересадки костного мозга). Диагноз подтверждается, если при получении из лимфоцитарного инфильтрата необходимого числа лейкоцитов выявляется, что они схожи с лимфоцитами пациента. 15.Лечение Лечение ТО-БТПХ малоэффективно. В терапию включают препараты ГКС, антитимоцитарный глобулин, циклоспорин и циклофосфамид, а также Т-клеточные моноклональные антитела. Данные препараты иногда используются при БТПХ, возникающей после трансплантации стволовых клеток, но большая эффективность наблюдается при ТО-БТПХ. Таким образом, основное внимание необходимо уделять профилактике, которая заключается в предтрансфузионном гамма-облучении клеточных компонентов крови донора. По данным Национального института здоровья США, среди 8300 больных со злокачественными заболеваниями крови, получавших трансплантацию костного мозга и трансфузии клеточных компонентов крови, не было случаев ТО-БТПХ. До трансфузии компоненты крови облучали гамма-лучами, т. е. лишали донорские клетки иммунологической активности. Список Литературы: Трансплантационная иммунология Учебно-методическое пособие для студентов, Ю.И.Будчанов, 2012 Наглядная иммунология Г.-Р. Бурместер, А. Пецутто с участием Т.Улрихса и А.Айхер, 2014 Иммунология - Петров Р.В. - 1987 год - 416 с. Иммунология - Галактионов В.Г. - 1998 год - 480 с Иммунология - Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. - 2000 год - 592 с. Иммунология - Ярилин А.А. - 2010 год - 752 с. |