Санктпетербургский государственный университет
 Скачать 1 Mb.
|
|
Особенности нейродегенеративных изменений при метаболических заболеваниях у человека Подготовила Краснова Мария Геннадьевна САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ Санкт-Петербург 2021 Болезнь Альцгеймера (AD) Болезнь Альцгеймера (Alzheimer disease-AD) являет собой потерю нейронов в области переднего мозга. Это просходит в силу накопления бетта амилоида и тау белка, что ведёт к нарушению физиологии нервной ткани. Результат - ухудшение когнитивных способностей. Факторы риска: • Биологические (возраст, пол, вес) • Окружающей среды (воздействие токсинов, воспалительные процессы) • Генетические (мутации APP, PS1, PS2) https://doi.org/10.1186/s13024-020-00376-6 2 Метаболические изменения при AD • Головной мозг для своих потребностей утилизурует 25% всей глюкозы и 20% кислорода. Будучи столь энерегетически зависимым органом, он очень чувствителен к нарушениям метаболизма. • Так, различные нарушения утилизации глюкозы ассоциированны с развитием болезни Альцгеймера doi.org/10.1038/ s41583-019-0132-6 https://doi.org/10.1186/s13024-020- 00376-6 3 Митохондриальная дисфункция при AD doi:10.1016/j.bbadis.2009.10.006 Нейроны получают энергию окислительным фосфорилированием. Оно приводит к накоплению АФК-активных форм кислорода, что приводит к неполному восстановлению молекулы кислорода в IV комплексе ЭТЦ (электрон транспортной цепи) 4 Митохондрии и AD • Митохондрии пациентов с AD характеризируются уменьшением продукции АТФ, вместе с увеличением доли АФК, продуцируемых митохондриями; • Митохондрии теряют буферную емкость; • Запускается работа проапопточеских белков, что ведёт к апоптозу и фрагментации ДНК. doi:10.1016/j.bbadis.2009.10.006 5 АФК и AD АФК особо токсичны для нервной системы, поскольку последняя: 1) Потребляет много кислорода; 2) Содержит в большом количестве полиненасыщенные жирные кислоты (мишень АФК в клетке); 3) Экспрессирует относительно мало энзимов-антиоксилантов (каталаза, супероксид дисмутаза, глутатион пероксидаза) 1) АФК, продуцируемые митохондрией провоцируют генерацию бета-амилоидного пептида. Данные бляшки мешают нормальной синаптической передачи; 2) Происходит актвиация микроглии и астроцитов, с последующей продукцией провоспалительных цитокинов, что усиливает повреждения нейронов; 3) Также происходит гиперфосфорилированние тау- белка и деорганизация микротрубочек (на схеме - NFT- neurofibrillary tangle). https://doi.org/10.1016/j.drudis.2020.12.004 6 Сахарный диабет и AD • 1) Нарушение проницаемости ГЭБ в силу хронической гипергликемии; • 2) Усиление воспаления в ЦНС через активацию микроглии и синтез провоспалительных цитокинов; • 3) Далее - нейрональная инсулинорезистентность, стресс эндоплазматического ретикулума, нарушению синаптической передачи. doi: 10.3389/fnins.2018.00830 7 Болезнь Паркинсона(PD) • Различные моторные нарушения в силу потери допаминергических нейронов в районе Substantia nigra, а также формирования агрегатов белков альфа синуклеина. • IMD – Inherited metabolic disorders. Нарушение клеточного гомеостаза и некоторых биохимических путей. Генерируемым IMD токсические соединения приводят к мультиорганным патологиям. https://doi.org/10.3389/fneur.2018.00857 https://www.drprempillay.org 8 Взаимосвязь IMD и болезни Паркинсона Собственно PD возникает в следcтвие уменьшения концентрации нейронального тирозина, необходимого для работы дофаминергических нейронов. https://doi.org/10.3389/fneur.2018.00857 9 IMD и PD-II https://doi.org/10.3389/fneur.2018.00857 10 |