Главная страница
Навигация по странице:

  • Определение понятия синдрома поликистоза яичников

  • Патогенез и клиническая картина синдрома поликистоза яичников

  • Риск развития синдрома поликистоза яичников

  • Особенности течения СПКЯ и метаболического синдрома

  • Синдром поликистозных яичников у подростков

  • Эффективность применения тестостерона у женщин с депрессией и сексуальной дисфункцией.

  • Лечение пациенток с синдромом поликистоза яичников

  • Список литературы

    		•

    Синдром поликистозных яичников. Синдром поликистоза яичников


    Скачать 55.61 Kb.
    НазваниеСиндром поликистоза яичников
    Дата19.12.2022
    Размер55.61 Kb.
    Формат файлаdocx
    Имя файлаСиндром поликистозных яичников.docx
    ТипРеферат
    #853374


    Реферат на тему:

    «Синдром поликистоза яичников»

    Введение

    Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее распространенным эндокринным расстройством у женщин репродуктивного возраста во всем мире [1–3]. СПКЯ определяют как гетерогенное заболевание, основными клиническими признаками которого являются нарушения менструального цикла, бесплодие, гиперандрогения и гирсутизм. Распространенность СПКЯ зависит от этнической принадлежности, экологических и генетических факторов, а также критериев, используемых для его определения [3, 4]. Так, например, известно, что низкая масса тела при рождении и воздействие андрогенов на плод могут способствовать развитию фенотипа СПКЯ в течение жизни [5].

    СПКЯ представляет собой конечную стадию порочного круга эндокринных нарушений, которые могут быть инициированы различными факторами. СПКЯ характеризуется «динамическим равновесием» между постоянно повышенным уровнем лютеинизирующего гормона (ЛГ) и пониженным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). В результате влияния высокой концентрации ЛГ на тека-клетки и клетки стромы яичника увеличивается синтез андрогенов, которые подвергаются периферическому превращению посредством ароматизации в эстрогены, а эстрогены в свою очередь поддерживают хроническую ановуляцию [3, 6]. Пониженный уровень ФСГ стимулирует рост фолликулов, однако их полного созревания и овуляции не происходит [3].

    СПКЯ часто выявляется в подростковом или раннем репродуктивном возрасте у женщин с симптомами олигоменореи, гирсутизма или с жалобами на бесплодие. Однако риски для здоровья, связанные с СПКЯ, выходят далеко за рамки этих симптомов и, вероятно, сохраняются на долгие годы, вплоть до менопаузы и после нее [7, 8].

    Определение понятия синдрома поликистоза яичников

    Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) (известный также как синдром Штейна — Левенталя) — эндокринологическое заболевание, сопровождающееся нарушениями функции яичников (отсутствием или нерегулярностью овуляции, повышенной секрецией андрогенов), поджелудочной железы (гиперсекреция инсулина), коры надпочечников (гиперсекреция надпочечниковых андрогенов), гипоталамуса и гипофиза.

    Существуют два наиболее распространенных в мировой клинической практике определения СПКЯ. Первое разработано в 1990 г. консенсусом экспертной комиссии, сформированной Национальными институтами здравоохранения (National Institutes of Health — NIH) Департамента здравоохранения США. Согласно этому определению, пациентке может быть установлен диагноз СПКЯ при наличии у нее одновременно:

    • симптомов избыточной активности или избыточной секреции андрогенов (клинические и/или биохимические);

    • олигоовуляции (редкая овуляция) или ановуляции (отсутствие овуляции), и если при этом исключены другие причины, способные вызывать поликистоз яичников (Zawadzki J.K., Dunaif A., 1992).

    Второе определение сформулировано в 2003 г. консенсусом европейских экспертов, сформированным в Роттердаме (Azziz R., 2006). Согласно этому определению, диагноз устанавливают при наличии у пациентки одновременно любых двух из трех следующих признаков:

    • симптомов избыточной активности или избыточной секреции андрогенов (клинические или биохимические);

    • олигоовуляции или ановуляции;

    • поликистозных яичников при ультразвуковом исследовании органов брюшной полости, и если при этом исключены другие причины, способные вызывать поликистоз яичников.

    Однако критики Роттердамского определения утверждают, что данные, полученные при изучении пациенток с избытком андрогенов, не обязательно могут быть экстраполированы на пациенток без симптомов избытка андрогенов (Carmina E., 2004; Hart R. et al., 2004).

    Специалисты из Эндокринологического сообщества (Endocrine Society) в 2013 г. представили новое Клиническое практическое руководство по диагностике и лечению СПКЯ (Legro R.S. et al., 2013), в котором рекомендуют диагностировать СПКЯ у женщин репродуктивного возраста при наличии у них двух из трех критериев: избыточного синтеза андрогенов, ановуляторных циклов и формирования кластеров мелких кист в яичнике в виде жемчужного ожерелья. При этом наибольшие трудности возникают при диагностировании СПКЯ в подростковом возрасте или у женщин в менопаузальный период, и не менее важно исключить другие патологические состояния, которые могут привести к избыточному синтезу андрогенов (Lizneva D. et al., 2016).

    Наиболее удобна для использования в клинической практике классификация, предложенная М.Л. Крымской (1980). Она основана на выделении трех форм СПКЯ:

    • «типичная» форма сопровождается яичниковой гиперандрогенией («первичные» поликистозные яичники);

    • «сочетанная», или «смешанная» форма включает яичниковую и надпочечниковую гиперандрогению;

    • «центральная» форма обусловливает гиперандрогению и выраженную дисфункцию центральных отделов репродуктивной системы с преобладанием нейрообменно-эндокринных нарушений («вторичные» поликистозные яичники).

    Патогенез и клиническая картина синдрома поликистоза яичников

    Общими симптомами СПКЯ являются:

    • олигоменорея, аменорея — нерегулярные, редкие менструации или полное их отсутствие; те менструации, которые все же происходят, могут быть патологически скудными или, напротив, чрезмерно обильными, а также болезненными (Ma Y.M. et al., 2010);

    • бесплодие, обычно являющееся результатом хронической ановуляции или олигоовуляции (полного отсутствия овуляций либо овуляция происходит не при каждом менструальном цикле) (Ferriman D., Purdie A.W., 1983; Balen A.H. et al., 1995);

    • повышенный уровень андрогенов в крови, в особенности свободных фракций тестостерона, андростендиона и дегидро­эпиандростерона сульфата (Georgopoulos N.A. et al., 2014), что вызывает гирсутизм и в некоторых случаях маскулинизацию;

    • центральное ожирение, при котором основная масса жировой ткани концентрируется внизу живота и в брюшной полости (Lim S.S. et al., 2013);

    • андрогенная алопеция (существенное облысение или выпадение волос по мужскому типу, происходящее из-за нарушения гормонального баланса);

    • угревая сыпь, жирная кожа, себорея;

    • акантоз (гиперпигментация кожи, обычно локализирующаяся в подмышечных впадинах, задней части шеи, лобных складках кожи, паховой области или в области подбородка);

    • акрохордон (полипообразное новообразование на коже);

    • появление стрий (полос растяжения) на коже живота, бедер, ягодиц в результате быстрого увеличения массы тела на фоне гормонального дисбаланса;

    • длительные периоды симптомов, напоминающих симптомы предменструального синдрома (отеки, колебания настроения, боль внизу живота, в пояснице, боль или набухание молочных желез);

    • ночные апноэ во сне, приводящие к частым ночным пробуждениям (Tasali E. et al., 2011);

    • депрессия, дисфория (раздражительность, нервозность, агрессивность), нередко — сонливость, вялость, апатия (Jedel E. et al., 2010);

    • множественные кисты яичников, сонографически визуализируемые как «жемчужное ожерелье», скопление белесоватого цвета пузырьков или «косточки фрукта», диффузно расположенные по всей ткани яичников;

    • увеличение размеров яичников в 1,5–3 раза за счет множества мелких кист (Fruzzetti F. et al., 2015);

    • утолщенная, гладкая, жемчужно-белая наружная поверхность (капсула) яичников;

    • утолщенный, гиперплазированный эндометрий матки — результат длительного избытка эстрогенов, несбалансированного адекватными прогестероновыми влияниями;

    • хроническая боль внизу живота или в пояснице, в тазовой области, вероятно, вследствие сдавления органов малого таза увеличенными в размерах яичниками или вследствие гиперсекреции простагландинов в яичниках и эндометрии (точная причина хронической боли при СПКЯ неизвестна);

    • повышенный уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) или повышенное соотношение ЛГ/ фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) — при измерении на 3-й день менструального цикла их соотношение >1:1;

    • сниженный уровень глобулина, связывающего половые стероиды;

    • гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе, признаки инсулинорезистентности тканей при тестировании по методу сахарной кривой (Nafiye Y. et al., 2010).

    Точные причины развития СПКЯ неизвестны, однако большое значение ученые придают патологическому снижению чувствительности периферических тканей к инсулину (Diamanti-Kandarakis E., Dunaif A., 2012), прежде всего жировой и мышечной ткани (развитию инсулинорезистентности) при сохранении чувствительности ткани яичников к инсулину. Возможно также развитие патологически повышенной чувствительности ткани яичников к инсулину при сохранении нормальной чувствительности периферических тканей к инсулину.

    В первом случае, как следствие инсулинорезистентности организма, возникает компенсаторная гиперсекреция инсулина, приводящая к развитию гиперинсулинемии. А патологически повышенный уровень инсулина в крови приводит к гиперстимуляции яичников и увеличению секреции яичниками андрогенов, а также нарушению овуляции, поскольку яичники сохраняют нормальную чувствительность к инсулину. Во втором случае уровень инсулина в крови находится в пределах нормы, однако реакция яичников на стимуляцию нормальным уровнем инсулина патологически повышена, что приводит к аналогичному результату — гиперсекреции яичниками андрогенов и нарушению овуляции.

    В ходе недавнего исследования (O’Reilly M.W. et al., 2017) доказано, что жировая ткань в брюшной полости у женщин с СПКЯ является одним из основных источников мужских половых гормонов, уровень которых в жировой ткани значительно превышает концентрацию в крови. Установлено, что в жировой ткани женщин с СПКЯ значительно повышена активность фермента AKR1C3. Это приводит к усиленной активации мужских половых гормонов и другим изменениям, нарушающим процессы ответа организма на повышение уровня глюкозы в крови: клетки жировой ткани становятся менее чувствительны к инсулину, что приводит к его усиленному синтезу и еще больше повышает активность фермента AKR1C3.

    Патологическая инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и гиперсекреция инсулина при СПКЯ часто (но не всегда) бывают следствием ожирения или избыточной массы тела. Вместе с тем эти явления и сами могут приводить к ожирению, поскольку эффектами инсулина являются повышение аппетита, повышение отложения жировой ткани и уменьшение мобилизации жиров (Jones H. et al., 2012).

    Как отмечают A. Sur, G. Priya (2017), инсулинорезистентность, в свою очередь, демонстрирует взаимосвязь с витамином D, более низкие уровни которого в крови отмечены у больных сахарным диабетом 2-го типа, при этом установлена обратная зависимость между уровнями гликозилированного гемоглобина и витамина D в крови. Более того, рецепторы витамина D выявлены в бета-клетках поджелудочной железы, которые, как установлено, также экспрессируют фермент 1α-гидроксилазу, который обычно присутствует в почках и активирует витамин D, превращая его в биологически активную форму. Витамин D способствует секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы и, таким образом, по всей видимости, регулирует секрецию инсулина.

    Поскольку витамин D стимулирует экспрессию рецепторов инсулина, соответственно, дефицит витамина D может быть связан с инсулинорезистентностью. На основании результатов этого исследования, считается, что витамин D может быть назначен больным сахарным диабетом 2-го типа для достижения лучшего гликемического контроля, а также использован в качестве соответствующей профилактики (Bacopoulou F. et al., 2017).

    В патогенезе СПКЯ имеют значение нарушения регулирующих гипоталамо-гипофизарных влияний: избыточная секреция ЛГ, аномально повышенное соотношение ЛГ/ФСГ, повышенный опиоидергический и сниженный дофаминергический тонус в системе гипоталамус-гипофиз (Zironi C. et al., 1991; Fulghesu A.M., 1998; Hernández I. et al., 2000; Fruzzetti F. et al., 2002; Gogokhiia N.A. et al., 2005). Состояние пациенток может отягощаться и труднее поддаваться лечению при наличии сопутствующей гиперпролактинемии, а также субклинической или клинически выраженной недостаточности щитовидной железы. Такие сочетания отмечают у женщин с СПКЯ значительно чаще, чем в общей популяции, что может свидетельствовать о полиэндокринной или полиэтиологической природе заболевания.

    Некоторые исследователи придают значение повышенному уровню простагландинов и других медиаторов воспаления в тека-ткани яичников и фолликулярной жидкости у женщин с СПКЯ и считают, что в патогенезе заболевания может играть роль возникающее по невыясненным пока причинам воспаление ткани яичников, перенесенные воспалительные заболевания женской половой системы и аутоиммунные механизмы (Puurunen J. et al., 2011).

    Кроме того, по мнению ученых, СПКЯ является диагнозом исключения других причин гиперандрогении и нарушения менструального цикла, поэтому большинство исследователей используют альтернативные, более строгие критерии и методы диагностики СПКЯ среди подростков (Bremer A., 2010), к тому же морфология поликистозных яичников является довольно-таки распространенным явлением в период полового созревания (Hannon T.S. et al., 2006; Tsikouras P. et al., 2015).

    Риск развития синдрома поликистоза яичников

    Женщины с СПКЯ подвержены повышенному риску развития целого ряда осложнений:

    • гиперплазия и злокачественные новообразования эндометрия вследствие отсутствия или нерегулярности менструаций и «накопления» неслущивающегося эндометрия, а также отсутствия или недостаточности прогестероновых влияний, приводящих к длительной несбалансированной прогестероном гиперстимуляции клеток эндометрия повышенным уровнем эстрогенов;

    • онкологические заболевания молочной железы;

    • ожирение;

    • инсулинорезистентность и сахарный диабет 2-го типа;

    • артериальная гипертензия;

    • тромбоз, тромбоэмболия, тромбофлебит вследствие повышения свертываемости крови;

    • дислипидемия;

    • сердечно-сосудистые заболевания (Krentz A.J. et al., 2007).

    Данные исследований указывают, что у женщин с СПКЯ отмечают повышенный риск патологического самопроизвольного прерывания беременности, преждевременных родов. Многие женщины с этим синдромом испытывают трудности с зачатием вследствие нерегулярности менструального цикла и отсутствия или редко происходящих овуляций (Qin J.Z. et al., 2013).

    Одной из главных причин обращения пациенток юного возраста за медицинской помощью является избыточное оволосение, частота которого при СПКЯ, по данным различных авторов, составляет 50–100%. Гирсутизм при типичной форме СПКЯ развивается постепенно с периода менархе, в отличие от адреногенитального синдрома, когда гирсутизм развивается до менархе, с момента активации гормональной функции надпочечников (Escobar-Morreale H.F. et al., 2012). Наиболее часто избыточный рост волос отмечают над верхней губой, на подбородке, по белой линии живота.

    Важной возрастной особенностью течения СПКЯ является то, что согласно результатам исследования (Ramezani Tehrani F. et al., 2015), с возрастом проявления этого заболевания уменьшаются в связи с ослабеванием активности и функции яичников и надпочечников и, соответственно, снижением продукции андрогенов. Следовательно, распространенность андрогензависимых осложнений, таких как гирсутизм, кожные проявления СПКЯ и непереносимость глюкозы, снижается с возрастом (Ding E.L. et al., 2007). В то же время стоит понимать, что старение организма предполагает повышение риска развития или же прогрессирования уже имеющейся резистентности к инсулину и дальнейшего нарушения обмена веществ (Brown Z.A. et al., 2011).

    Особенности течения СПКЯ и метаболического синдрома

    В настоящее время выделены четыре фенотипа СПКЯ: 1) гиперандрогения, олиго-ановуляция, поликистоз яичников; 2) гиперандрогения, олиго-ановуляция; 3) гиперандрогения, поликистоз яичников; 4) олиго-ановуляция, поликистоз яичников. Каждый из перечисленных фенотипов СПКЯ имеет различные долгосрочные перспективы и последствия для здоровья и метаболизма [9].

    Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе СПКЯ и выявляется у 50–70% женщин с данной патологией [10]. Результаты исследований продемонстрировали, что пациентки с СПКЯ с любым индексом массы тела (ИМТ) могут иметь инсулинорезистентность, которая опосредует овуляторную дисфункцию при СПКЯ, нарушая гипоталамо-гипофизарно-яичниковую взаимосвязь [1, 2, 11]. Кроме того, инсулинорезистентность считается основным причинным фактором развития не только СПКЯ, но и метаболического синдрома (МС) [9, 12, 13]. Также установлено, что нарушения метаболизма инозитола связаны с инсулинорезистентностью и длительными микрососудистыми осложнениями сахарного диабета, что подтверждает роль инозитола или его производных в метаболизме глюкозы [14].

    СПКЯ ассоциируется с множеством факторов, которые повышают риск развития осложнений при беременности, включая гестационный сахарный диабет и МС с гипертонией, что увеличивает вероятность преэклампсии и отслойки плаценты [1, 9]. Женщины с СПКЯ в большей степени подвержены развитию гипергомоцистеинемии по сравнению со здоровыми, что способствует нарушению овуляции и может приводить к прерыванию беременности. МС также связан с дефектами овуляции, зачатия, осложнениями беременности. На фоне МС увеличиваются потери беременности и уменьшается количество живорожденных детей, что указывает на то, что эти два состояния приводят к дефектам на различных репродуктивных стадиях [15].

    СПКЯ связан с целым рядом метаболических осложнений, помимо инсулинорезистентности: ожирением, дислипидемией, гипертонией, обструктивным апноэ сна и неалкогольным жировым гепатозом. То есть у пациенток с СПКЯ есть риски развития МС, который приводит к увеличению частоты возникновения сахарного диабета 2 типа, ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых заболеваний и рака эндометрия [4, 13, 16]. Надо отметить, что, по мнению некоторых авторов, у женщин с СПКЯ более высок риск развития МС по сравнению с пациентками без эндокринопатии Поэтому диагностика и лечение МС у женщин с СПКЯ может оказать существенное влияние на состояние здоровья этих пациенток и снизить уровень смертности и заболеваемости [17]. Также имеются данные о том, что повышенная распространенность МС наблюдается среди женщин с избыточной массой тела или ожирением с СПКЯ (отношение шансов (ОШ) 1,88; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,16–3,04), а не среди женщин с нормальным ИМТ, даже при наличии СПКЯ (ОШ 1,45; 95% ДИ 0,35–6,12) [18].

    Кроме того, известно, что наличие МС у пациенток с СПКЯ снижает шансы наступления беременности и негативно влияет на результаты экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у бесплодных женщин с СПКЯ. Так, по результатам исследования, в котором участвовали 1508 женщин с СПКЯ с МС и без МС, оказалось, что пациентки с МС имели более продолжительное бесплодие по сравнению с пациентками без МС. Во время стимуляции яичников пациенткам с МС требовались значительно более высокие дозы препаратов и более длительное лечение. Они имели и более низкий пиковый уровень эстрадиола, меньшее количество извлеченных ооцитов, доступных эмбрионов. Суммарный коэффициент рождаемости показал, что МС отрицательно влияет на количество живорожденных [19].

    Как свидетельствуют данные литературы, у пациенток с СПКЯ часто наблюдается дефицит витамина D, который может быть связан с метаболическими и эндокринными нарушениями при данном заболевании [20, 21]. Метаанализ 30 исследований показал, что более низкие уровни витамина D в сыворотке крови были связаны с метаболическими и гормональными нарушениями у женщин с СПКЯ. В частности, у пациенток с СПКЯ и дефицитом витамина D чаще наблюдались инсулинорезистентность, более высокий индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) и нарушения липидного обмена по сравнению с пациентками без дефицита витамина D [20, 22].

    По данным литературы, МС у пациенток с СПКЯ может снизить антиоксидантную активность организма и привести к развитию окислительного стресса. Снижение антиоксидантной активности при СПКЯ с МС связано с повышенным уровнем триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), что может ухудшить течение данных заболеваний [23].

    Диагностика

    Обследование пациенток с подозрением на СПКЯ включает тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование, выявление гирсутизма, ультразвуковое исследование органов малого таза с оценкой структуры яичников и исследование гормонального фона для подтверждения гипер­андрогении и олиго-ановуляции [9, 24].

    Согласованные критерии ASRM/ESHRE (American Society for Reproductive Medicine / European Society of Human Reproduction and Embryology, 2003) предполагают для постановки диагноза СПКЯ наличие любых двух из трех признаков: олиго-ановуляции, гиперандрогенемии и/или гирсутизма, поликистозной морфологии яичников по данным УЗИ [3, 23].

    Учитывая связь с инсулинорезистентностью, у всех женщин с СПКЯ должна быть проведена оценка риска развития МС и его проявлений, включая сахарный диабет 2 типа, гипертонию, гиперлипидемию, а также рисков осложнений, включая острый инфаркт миокарда и инсульт [1]. Необходимо выполнение перорального глюкозотолерантного теста каждые 1–2 года при сахарном диабете 2 типа в семейном анамнезе и в зависимости от ИМТ и ежегодно у женщин с нарушением толерантности к глюкозе [1].

    Синдром поликистозных яичников у подростков

    Синдром поликистозных яичников у подростков считается диагнозом исключения. В числе прочих необходимо исключить неклассическую форму врожденной гиперплазии надпочечников, гиперпролактинемию, эндогенный синдром Кушинга, тиреоидную дисфункцию и вирилизирующие опухоли яичников.

    Синдром поликистозных яичников следует предположить в подростковом возрасте у девушек, у которых после регулярных месячных наступает аменорея в течение 2 месяцев и более. В первую, очередь вторичная аменорея требует исключения беременности, а уже затем синдрома поликистозных яичников и других патологий [45]. 

    В случае диагностики синдрома поликистозных яичников у девушек-подростков в раннем периоде после менархе, необходимо начать лечение, направленное на нормализацию менструальной функции, гирсутизма, акне или ожирения. Терапия должна быть пересмотрена после окончания средней школы после 3-месячного перерыва в терапии.

    Рекомендации по ведению подростков с синдромом поликистозных яичников.

    • Первой линией терапии у девушек с ассоциированным ожирением и метаболическими нарушениями, должна стать модификация образа жизни с пересмотром рациона питания и регулярной физической нагрузкой. В качестве лекарственной терапии первой лини в американских рекомендациях значится комбинированный контрацептив (эстроген + прогестерон). В то время как другие зарубежные эксперты рекомендуют начинать с метформина, а комбинированный контрацептив использовать оп желанию пациентки. 

    Эффективность применения тестостерона у женщин с депрессией и сексуальной дисфункцией.

    Низкая доза тестостерона может снижать тяжесть симптомов депрессии, а также слабость и улучшать сексуальную функцию у женщин, о чем свидетельствуют результаты небольших исследований. 

    В новом исследовании [46] оценили эффективность дополнительной терапии низкой дозой тестостерона в улучшении симптомов депрессии, утомляемости и сексуальной функции у женщин с резистентным к терапии антидепрессантами большим депрессивным расстройством. 

    Было проведено 8-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором 101 женщин в возрасте от 21 года до 70 лет получали крем с тестостероном или крем-плацебо. 

    Первичной конечной точкой исследования была выбрана тяжесть симптомов депрессии, оцениваемая по шкале Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). 

    В качестве вторичных конечных точек были рассмотрены утомляемость, сексуальную функцию и безопасность терапии. 

    Результаты:

    • На момент включения в исследование средний возраст женщин составил 47 лет. Средняя сумма балов по шкале MADRS составляла 26,6. 

    • 86% женщин завершили 8-недельный курс терапии. 

    • По данным анализа, общий балл по шкале MADRS снизился как в основной, так и контрольной группах (в группе тестостерона: с 26,8 до 15,3; в группе плацебо: с 26,3 до 14,4). При этом статистически значимых различий между группами не наблюдалось. 

    • Отмечено, что улучшение утомляемости и сексуальной функции также достоверно не различалось между группами. 

    • Частота побочных эффектов также была сравнима в группе тестостерона и плацебо. 

    • У участниц исследования оценивали влияние терапии на активацию передней поясной извилины коры головного мозга (эта зона отвечает за регуляцию настроения) по данным МРТ. Не было выявлено различий между группами по активации данной зоны [46]. 

    Лечение пациенток с синдромом поликистоза яичников

    Терапевтические мероприятия при СПКЯ зависят от фенотипа, жалоб и планов пациенток и должны быть направлены на достижение трех целей: 1) подавление и противодействие секреции и действию андрогенов; 2) улучшение метаболического статуса; 3) улучшение фертильности [9].

    Методы лечения СПКЯ разнообразны по своим эффектам и мишеням и включают как нефармакологические, так и фармакологические подходы. Масса тела является основной мишенью терапии при СПКЯ. Так, снижение массы тела всего на 5% может восстановить регулярные менструации и повысить чувствительность к препаратам, вызывающим овуляцию и повышающим фертильность [1, 24]. Показано, что изменение образа жизни (повышение физической активности, ограничение потребления калорий) улучшает как метаболические, так и репродуктивные результаты [16].

    Метформин является основным инсулиносенсибилизирующим препаратом, который используется в качестве адъювантной терапии у пациентов с инсулинорезистентностью и нарушенной толерантностью к глюкозе, а также у тех, кто планирует реализовать свою репродуктивную функцию. А у женщин с СПКЯ в пременопаузе прием метформина связан с уменьшением проявлений МС. Тиазолидиндионы рекомендованы женщинам с непереносимостью или устойчивостью к метформину, в то время как аналоги глюкагоноподобного пептида 1 показаны женщинам с ожирением и СПКЯ [5, 25, 26].

    На сегодняшний день в лечении пациенток с СПКЯ большое внимания стали уделять инозитолам — медиаторам действия инсулина — в связи с тем, что дефицит D-хиро-инозитола, содержащего инозитол-фосфогликаны, может быть причиной развития инсулинорезистентности, часто наблюдаемой у пациенток с СПКЯ [27]. Кроме того, в исследованиях было показано, что некоторые изомеры инозитола, в частности мио-инозитол и D-хиро-инозитол, обладают инсулиномиметическими свойствами и эффективно снижают уровень глюкозы в крови после приема пищи [14]. Установлено, что обе изоформы инозитола способствуют нормализации функции яичников и метаболизма у пациенток с СПКЯ, хотя мио-инозитол более выраженно влиял на метаболический профиль, тогда как D-хиро-инозитол — на уровень андрогенов [28].

    Оказалось, что введение инозитола при СПКЯ улучшает не только метаболические и гормональные показатели, но и нормализует функцию яичников и улучшает результаты использования вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Накопленные данные свидетельствуют о том, что он также способен улучшать фолликулогенез, повышать качество эмбрионов и увеличивать частоту наступления овуляции при стимуляции яичников для применения ВРТ у женщин с СПКЯ [29, 30].

    Согласно данным, полученным P.A. Regidor [31], введение 2000 мг мио-инозитола 2 р/сут и 200 мкг фолиевой кислоты 2 р/сут в течение 12 нед. является безопасным и перспективным способом уменьшения выраженности симптомов и эффективного лечения бесплодия при СПКЯ. Так, у пациенток на фоне лечения отмечалось снижение уровня тестостерона с 96,6 нг/мл до 43,3 нг/мл и повышение уровня прогестерона с 2,1 нг/мл до 12,3 нг/мл в среднем через 12 нед. лечения (р<0,05). Кроме того, в ходе исследования выяснилось, что терапия мио-инозитолом у женщин с СПКЯ приводит к улучшению показателей оплодотворения и четкой тенденции повышения качества эмбрионов, т. е. использование мио-инозитола улучшает результаты протоколов ЭКО для пациенток с СПКЯ.

    Сравнение метформина и инозитола показало их сопоставимую эффективность. Так, чувствительность к инсулину улучшалась в обеих группах лечения. Два инсулиносенсибилизатора, метформин и мио-инозитол, показали свое положительное влияние при СПКЯ, которое выражалось в снижении ИМТ и повышении чувствительности к инсулину, а также улучшении менструального цикла без существенных различий между двумя методами лечения [32].

    В исследованиях последних лет описаны особенности использования различных комбинаций мио-инозитола и D-хиро-инозитола с дополнительными соединениями, такими как микро- и макроэлементы, витамины, α-липоевая кислота, а также и без таких дополнений [33].

    При этом было показано, что лечение D-хиро-инозитолом может быть полезным при введении низких доз, а прогрессирующее увеличение дозы приводит к потере его благоприятного влияния на репродуктивную функцию женщин и может ухудшить качество бластоцист, созданных в процессе ЭКО. Кроме того, в связи с тем, что D-хиро-инозитол является ингибитором ароматазы, при введении больших доз может повышаться уровень андрогенов [33]. Учитывая все вышеизложенное, приходим к выводу, что формы инозитола, используемые при лечении СПКЯ, должны быть тщательно подобраны. Результаты клинических исследований продемонстрировали, что соотношение мио-инозитола и D-хиро-инозитола, равное 40:1, является оптимальным в их комбинации, применяемой для восстановления овуляции у женщин с СПКЯ [33]. При этом некоторые авторы указывают на положительное влияние инозитолов и в комбинации с соотношением 10:1, при использовании которой наблюдалось значительное снижение массы тела и снижение уровня свободного тестостерона, нормализация концентраций ФСГ, ЛГ и инсулина, а также значительное повышение в сыворотке крови концентрации глобулина, связывающего половые гормоны. Уровень глюкозы в сыворотке крови во время проведения перорального глюкозотолерантного теста снизился через 6 мес. лечения [34].

    В литературе последних лет можно встретить данные, указывающие на положительное влияние длительного лечения α-липоевой кислотой в сочетании с мио-инозитолом на клинические и метаболические особенности женщин с СПКЯ [35]. На фоне лечения данной комбинацией препаратов в течение 18 мес. отмечалось снижение уровня инсулина, а также нормализация менструальной функции [35]. Другие авторы отмечали дополнительно снижение ИМТ и уменьшение объема яичников при динамическом наблюдении за пациентками [36–38].

    На сегодняшний день активно рассматривается вопрос о пользе витамина D для пациенток с СПКЯ в связи с его ролью в патогенезе СПКЯ: в развитии овуляторной дисфункции на фоне дефицита витамина D, инсулинорезистентности, а также гиперандрогении [39]. Однако по результатам многих исследований оказалось, что витамин D существенно не повлиял на метаболические и эндокринные показатели при СПКЯ, за исключением снижения уровня глюкозы в плазме крови во время орального глюкозотолерантного теста [21, 22, 39].

    С другой стороны, имеются данные о влиянии совместного приема витамина D и пробиотиков на показатели психического здоровья, гормонального статуса, воспалительного и окислительного стресса у женщин с СПКЯ [40], а также влиянии совместного применения витамина D и омега-3 жирных кислот на клинические, метаболические и иммунологические показатели [41]. Были получены результаты, указывающие на то, что их совместное применение достоверно снижало уровень общего тестостерона, выраженность гирсутизма, уровень С-реактивного белка, малонового диальдегида — маркера окислительного стресса. Также отмечалось значительное снижение экспрессии генов интерлейкина 1, повышение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) по сравнению с аналогичными результатами применения плацебо [41].

    Проводились исследования и по оценке уровня витамина D в сыворотке крови у пациенток с СПКЯ в зависимости от фенотипа заболевания, однако достоверных различий в уровне витамина D при различных фенотипах СПКЯ не обнаружено [42].

    Несмотря на то что мнение большинства исследователей сводится к тому, что прием витамина D не оказывает положительного влияния на эндокринные и метаболические изменения при СПКЯ [22, 39], тем не менее в ряде исследований показано, что дефицит витамина D усугубляет метаболические нарушения [20, 21, 23, 40, 41], в связи с чем мы считаем целесообразным его назначение в качестве одного из лечебных компонентов при СПКЯ.

    Лечение клинических проявлений СПКЯ включает в себя использование комбинированных контрацептивов при нарушениях менструального цикла и гирсутизме [10].

    Для всех без исключения женщин, планирующих беременность, обязателен прием фолатов в суточной дозе 400–800 мкг не менее чем за 3 мес. до наступления беременности и как минимум на протяжении всего I триместра. Российская Федерация является эндемической зоной по дефициту фолатов: их поступление с пищей составляет не более 240 мкг при рекомендуемой суточной дозе 400 мг. При этом почти у 60% беременных диагностируется их недостаточность. Дефицит фолатов вызывает нарушение эмбриогенеза и формирование врожденных пороков развития, в т. ч. незаращение нервной трубки (spina bifida, анэнцефалия, грыжи мозговых оболочек, спинного мозга и головного мозга) [43]. Поэтому прием фолатов необходим в качестве прегравидарной подготовки и при поддержке беременности в ранние сроки.

    Пациентки с СПКЯ относятся к группе риска по развитию дефектов нервной трубки в связи с наличием метаболических особенностей при данном заболевании. Также, учитывая статистически значимую корреляцию между гипергомоцистеинемией и избыточной массой тела, пациенток с ожирением в соответствии с рекомендациями FIGO (2015) следует относить к группе высокого риска по развитию врожденных пророков развития (ВПР) [43]. В связи с этим пациенткам с СПКЯ важно нормализовать фолатный статус в целях профилактики развития ВПР.

    В качестве средства, направленного на нормализацию метаболических и эндокринных нарушений, может быть рекомендован Дифертон®, в состав которого входят мио-инозитол и D-хиро-инозитол в соотношении 40:1, которое, как было сказано выше, по данным некоторых исследований, на сегодняшний день считается оптимальным [33]. При назначении инозитолов в данном соотношении ожидается восстановление овуляции, снижение ИМТ, уровня свободного тестостерона, инсулина и глюкозы [33, 34]. Данная биологически активная добавка содержит α-липоевую кислоту, которая в сочетании с мио-инозитолом способствует снижению уровня инсулина и нормализации менструальной функции [35]. Также в состав Дифертона® входит фолиевая кислота, дотация которой при прегравидарной подготовке обязательна. Кроме того, фолиевая кислота у пациенток с СПКЯ и повышенной массой тела является профилактикой гипергомоцистеинемии, повышающей риск развития гиперкоагуляционного синдрома и осложнений беременности.

    Лечение женщин с СПКЯ и ановуляторным бесплодием следует начинать с перорального средства, такого как цитрат кломифена, в ином случае рекомендуется проводить стимуляцию овуляции гонадотропинами [1, 2, 24].

    Вариантами лечения бесплодия и при наличии сопутствующей патологии (трубно-перитонеального фактора бесплодия, эндометриоза, миомы матки, объемных образований в области придатков) показано проведение лапароскопии и, при необходимости, применение ВРТ [10].

    Пациенткам с СПКЯ и МС в некоторых случаях рекомендуют прием статинов. Показано, что статины снижают уровень тестостерона либо самостоятельно, либо в комбинации с оральными контрацептивами, однако при их применении не отмечено нормализации менструального цикла, возникновения спонтанной овуляции, уменьшения выраженности гирсутизма или акне. Известно, что статины снижают уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП, но не влияют на уровень липопротеинов высокой плотности, С-реактивного белка, инсулина натощак или течение инсулинорезистентности у женщин с СПКЯ. Не было проведено долгосрочных исследований влияния статинов на клинические сердечные исходы у женщин с СПКЯ [1].

    На сегодняшний день пациенткам с СПКЯ и МС все чаще предлагают методы бариатрической хирургии при определенных условиях и при неэффективности ранее проведенной терапии [16, 27]. Так, в исследовании с участием 930 женщин, перенесших бариатрическую операцию, отмечалось достоверное снижение ИМТ, маркеров дислипидемии в послеоперационном периоде (р<0,05). При СПКЯ наблюдалось значительное снижение уровня андрогенов (р<0,05). Однако не выявлено достоверного снижения объема яичников в послеоперационном периоде ни у пациенток с СПКЯ, ни в контрольной группе [44].

    Заключение

    Таким образом, женщины с СПКЯ подвержены риску развития метаболических нарушений, включая ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемию. Кроме того, нередко у данной категории пациенток наблюдаются психические расстройства, включая депрессию, тревогу, биполярное расстройство и нарушение пищевого поведения. Поэтому так важно подобрать адекватное лечение, которое будет направлено не только на устранение клинических проявлений СПКЯ, но и на профилактику развития возможных осложнений. Правильная диагностика и лечение СПКЯ необходимы для решения проблем пациенток, связанных с реализацией фертильной функции, а также для предотвращения метаболических, эндокринных, психиатрических и сердечно-сосудистых осложнений [10].

    Согласно результатам исследования, крем с тестостероном не превосходит плацебо по эффективности у женщин с большим депрессивным расстройством, повышенной утомляемостью или сексуальной дисфункцией, когда используется в качестве дополнительной терапии. 

    Список литературы


    1. Goodman N.F., Cobin R.H., Futterweit W. et al. American association of clinical endocrinol ogists, American college of endocrinology, and androgen excess and PCOS society disease state clinical review: guide to thebest practices in the evaluation and treatment of polycystic ovary syndrome — part 2. Endocr Pract. 2015;21(12):1415–1426. DOI: 10.4158/EP15748.DSCPT2.

    2. Meier R.K., Meier R.K. Polycystic Ovary Syndrome. Nurs Clin North Am. 2018;53(3):407420. DOI: 10.1016/j.cnur.2018.04.008.

    3. Андреева Е.Н., Шереметьева Е.В., Дедов И.И. Синдром поликистозных яичников: этиология, патогенез, диагностика и лечение: научно-практическое руководство. М.: ВИДАР; 2016. [Andreeva E.N., Sheremetyeva E.V., Dedov I.I. Polycystic ovary syndrome: etiology, pathogenesis, diagnosis and treatment: scientific and practical guidance. M.: VIDAR; 2016 (in Russ.)].

    4. Ali A.T. Polycystic ovary syndrome and metabolic syndrome. Ceska Gynekol. 2015;80(4):279–289.

    5. Macut D., Bjekic-Macut J., Rahelic D., Doknic M. Insulin and the polycystic ovary syndrome. Diabetes Res Clin Pract. 2017;130:163–170. DOI: 10.1016/j. diabres.2017.06.011.

    6. Норвиц Э.Р., Шордж Д.О. Наглядное акушерство и гинекология. Пер. с англ. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010:54–56. [Norvitz E.R., Shorj D.O. Visual obstetrics and gynecology. Translation from English. M.: GEOTAR-Media; 2010: 54–56 (in Russ.)].

    7. Cooney L.G., Dokras A. Beyond fertility: polycystic ovary syndrome and long-term health. Fertil Steril. 2018;110(5):794–809. DOI: 10.1016/j. fertnstert.2018.08.021.

    8. Brennan K.M., Kroener L.L., Chazenbalk G.D., Dumesic D.A. Polycystic Ovary Syndrome: Impact of Lipotoxicity on Metabolic and Reproductive Health. Obstet Gynecol Surv. 2019;74(4):223–231. DOI: 10.1097/ OGX.0000000000000661.

    9. Azziz R. Polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol. 2018;132(2):321–336. DOI: 10.1097/ AOG.0000000000002698.

    10. Sirmans S.M., Pate K.A. Epidemiology, diagnosis, and management of polycystic ovary syndrome. Clin Epidemiol. 2013;6:1–13. DOI: 10.2147/CLEP.S37559.

    11. Jeanes Y.M., Reeves S. Metabolic consequences of obesity and insulin resistance in polycystic ovary syndrome: diagnostic and methodological challenges. Nutr Res Rev. 2017;30(1):97–105. DOI: 10.1017/ S0954422416000287.

    12. Nolan C.J., Prentki M. Insulin resistance and insulin hypersecretion in the metabolic syndrome and type 2 diabetes: Time for a conceptual framework shift. Diab Vasc Dis Res. 2019;16(2):118–127. DOI: 10.1177/ 1479164119827611.

    13. Banuls C., Rovira-Llopis S., Martinez de Maranon A. et al. Metabolic syndrome enhances endoplasmic reticulum, oxidative stress and leukocyte-endothelium interactions in PCOS. Metabolism. 2017;71:153–162. DOI: 10.1016/ j.metabol.2017.02.012.

    14. Croze M.L., Soulage C.O. Potential role and therapeutic interests of myo-inositol in metabolic diseases. Biochimie. 2013;95(10):1811–1827. DOI: 10.1016/ j.biochi.2013.05.011.

    15. Chang H., Xie L., Ge H. et al. Effects of hyperhomocysteinaemia and metabolic syndrome on reproduction in women with polycystic ovary syndrome: a secondary analysis. Reprod Biomed Online. 2019;38(6):990–998. DOI: 10.1016/j.rbmo. 2018.12.046.

    16. De Sousa S.M., Norman R.J. Metabolic syndrome, diet and exercise. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2016;37:140–151. DOI: 10.1016/ j.bpobgyn.2016.01.006.

    17. Otaghi M., Azami M., Khorshidi A. et al. The association between metabolic syndrome and polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Syndr. 2019;13(2):1481–1489. DOI: 10.1016/ j.dsx.2019.01.002.

    18. Lim S.S., Kakoly N.S., Tan J.W. et al. Metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review, meta-analysis and meta-regression. Obes Rev. 2019;20(2):339–352. DOI: 10.1111/obr.12762.

    19. He Y., Lu Y., Zhu Q. et al. Influence of metabolic syndrome on female fertility and in vitro fertilization outcomes in PCOS women. Am J Obstet Gynecol. 2019;221(2):138.e1–138.e12. DOI: 10.1016/j.ajog.2019.03.011.

    20. He C., Lin Z., Robb S.W., Ezeamama A.E. Serum Vitamin D Levels and Polycystic Ovary syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2015;7(6):4555–4577. DOI: 10.3390/nu7064555.

    21. Trummer C., Pilz S., Schwetz V. et al. Vitamin D, PCOS and androgens in men: a systematic review. Endocr Connect. 2018;7(3): R95–R113. DOI: 10.1530/EC-18-0009.

    22. Krul-Poel Y.H., Koenders P.P., Steegers-Theunissen R.P. et al. Vitamin D and metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome (PCOS): A cross-sectional study. PLoS One. 2018;13(12): e0204748. DOI: 10.1371/journal.pone.0204748.

    23. Osibogun O., Ogunmoroti O., Michos E.D. Polycystic ovary syndrome and cardiometabolic risk: Opportunities for cardiovascular disease prevention. Trends Cardiovasc Med. 2020;30(7):399–404. DOI: 10.1016/ j.tcm.2019.08.010.

    24. Клинические рекомендации. Синдром поликистозных яичников в репродуктивном возрасте (современные подходы к диагностике и лечению). 2015. [Clinical guidelines. Polycystic ovary syndrome in reproductive age (modern approaches to diagnosis and treatment). 2015 (in Russ.)].

    25. Zhou J., Massey S., Story D., Li L. Metformin: an old drug with new applications. Int J Mol Sci. 2018;19(10):2863. DOI: 10.3390/ijms19102863.

    26. Sam S., Ehrmann D.A. Metformin therapy for the reproductive and metabolic consequences of polycystic ovary syndrome. Diabetologia. 2017;60(9):1656–1661. DOI: 10.1007/s00125-017-4306-3.

    27. Saleem F., Rizvi S.W. New Therapeutic Approaches in Obesity and Metabolic Syndrome Associated with Polycystic Ovary Syndrome. Cureus. 2017;9(11): e1844. DOI: 10.7759/cureus.1844.

    28. Pizzo A., Lagana A.S., Barbaro L. Comparison between effects of myo-inositol and D-chiro-inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS. Gynecol Endocrinol. 2014;30(3):205–208. DOI: 10.3109/ 09513590.2013.860120.

    29. Garg D., Tal R. Inositol Treatment and ART Outcomes in Women with PCOS. Int J Endocrinol. 2016;2016:1979654. DOI: 10.1155/2016/1979654.

    30. Monastra G., Unfer V., Harrath A.H., Bizzarri M. Combining treatment with myo-inositol and D-chiro-inositol (40:1) is effective in restoring ovary function and metabolic balance in PCOS patients. Gynecol Endocrinol. 2017;33(1):1–9. DOI: 10.1080/09513590. 2016.1247797.

    31. Regidor P.A., Schindler A.E., Lesoine B., Druckman R. Management of women with PCOS using myo-inositol and folic acid. New clinical data and review of the literature. Horm Mol Biol Clin Investig. 2018;34(2):/j/hmbci.2018.34.issue-2/hmbci-2017–0067/hmbci-2017–0067.xml. DOI: 10.1515/hmbci-2017-0067.

    32. Fruzzetti F., Perini D., Russo M. et al. Comparison of two insulin sensitizers, metformin and myo-inositol, in women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Gynecol Endocrinol. 2017;33(1):39–42. DOI: 10.1080/09513590.2016.1236078.

    33. Roseff S., Montenegro M. Inositol Treatment for PCOS Should Be Science-Based and Not Arbitrary. Int J Endocrinol. 2020;2020:6461254. DOI: 10.1155/2020/ 6461254.

    34. Januszewski M., Issat T., Jakimiuk A.A. et al. Metabolic and hormonal effects of a combined Myo-inositol and d-chiro-inositol therapy on patients with polycystic ovary syndrome (PCOS). Ginekol Pol. 2019;90(1):7–10. DOI: 10.5603/GP.2019.0002.

    35. Fruzzetti F., Fidecicchi T., Palla G., Gambacciani M. Long-term treatment with alpha-lipoic acid and myo-inositol positively affects clinical and metabolic features of polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. 2020;36(2):152–155. DOI: 10.1080/09513590.2019.1640673.

    36. Rago R., Marcucci I., Leto G. et al. Effect of myo-inositol and alpha-lipoic acid on oocyte quality in polycystic ovary syndrome non-obese women undergoing in vitro fertilization: a pilot study. J Biol Regul Homeost Agents. 2015;29(4):913–923.

    37. Genazzani A.D., Shefer K., Della Casa D. et al. Modulatory effects of alpha-lipoic acid (ALA) administration on insulin sensitivity in obese PCOS patients. J Endocrinol Invest. 2018;41(5):583–590. DOI: 10.1007/s40618-017-0782-z.

    38. Artini P.G., Obino M.R., Micelli E. et al. Effect of d-chiro-inositol and alpha-lipoic acid combination on COH outcomes in overweight/obese PCOS women. Gynecol Endocrinol. 2020;36(9):755–759. DOI:10.1080/09513590.2020.1737007.

    39. Trummer C., Schwetz V., Kollmann M. et al. Effects of vitamin D supplementation on metabolic and endocrine parameters in PCOS: a randomized-controlled trial. Eur J Nutr. 2019;58(5):2019–2028. DOI: 10.1007/s00394-018-1760-8.

    40. Ostadmohammadi V., Jamilian M., Bahmani F., Asemi Z. Vitamin D and probiotic co-supplementation affects mental health, hormonal, inflammatory and oxidative stress parameters in women with polycystic ovary syndrome. J Ovarian Res. 2019;12(1):5. DOI: 10.1186/s13048-019-0480-x.

    41. Jamilian M., Mansury S., Bahmani F. et al. The effects of probiotic and selenium co-supplementation on parameters of mental health, hormonal profiles, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in women with polycystic ovary syndrome. J Ovarian Res. 2018;11(1):80. DOI: 10.1186/s13048-018-0457-1.

    42. Eftekhar M., Mirhashemi E.S., Molaei B., Pourmasumi S. Is there any association between vitamin D levels and polycystic ovary syndrome (PCOS) phenotypes? Arch Endocrinol Metab. 2020;64(1):11–16. DOI: 10. 20945/2359-3997000000177.

    43. Прегравидарная подготовка. Клинический протокол. Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины. М.; 2016. [Pregravid preparation. Clinical protocol. Interdisciplinary Association of Reproductive Medicine Professionals. M.; 2016 (in Russ.)].

    44. Christ J.P., Falcone T. Bariatric surgery improves hyperandrogenism, menstrual irregularities, and metabolic dysfunction among women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Obes Surg. 2018;28(8):2171–2177. DOI: 10.1007/s11695-018-3155-6.

    45. Rosenfield RL. Perspectives on the International Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome in Adolescence. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2020 June.

    46. Laura E. Dichtel, Linda L. Carpenter, Maren Nyer, et al. Low-Dose Testosterone Augmentation for Antidepressant-Resistant Major Depressive Disorder in Women: An 8-Week Randomized Placebo-Controlled Study. American Journal of Psychiatry. July 2020. 

    написать администратору сайта