Синтез и фармакологические свойства хинолинонов 2
 Скачать 86 Kb.
|
|
Министерство образования и науки Российской Федерации Московский Государственный Университет им. М.В. Ломоносова Факультет Фундаментальной Медицины Курсовая работа по биоорганической химии на тему: «Синтез и фармакологические свойства хинолинонов - 2» Голодников Иван, Алиев Араз Москва 2015 г. Содержание Введение . Синтез и фармакологические свойства хинолинонов-2 . Практическая часть .1 Компьютерный прогноз вероятных видов фармакологической активности для производных хинолинонов-2 с помощью программы РАSS .2 Материалы и методы исследования .3 Результаты Фармакологические свойства Заключение Список использованной литературы Введение Как показали теоретические и экспериментальные исследования в области гетероциклов, активная роль гетероатомов в циклической системе определяется, прежде всего, наличием в них неразделенных электронных пар. Особенности химического поведения гетероциклических соединений зависят от природы взаимодействия неподеленных электронных пар гетероатомов (или гетероатома) и электронов циклической системы. Важной проблемой современной органической химии и экспериментальной фармакологии является исследование биологической активности большого массива впервые синтезированных химических соединений. Есть определенные противоречие между направленностью процесса исследования спектра фармакологической активности новых биологически активных веществ (БАВ) и множественностью физиологических эффектов, которые потенциально могут проявляться каждым составом. Спектром биологической активности является совокупность фармакологических эффектов, биохимических механизмов действия и видов специфической токсичности, которые вещество может проявить при взаимодействии с биологическими объектами. Актуальной задачей фармацевтической химии является поиск новых биологически активных веществ (БАВ) среди продуктов органического синтеза, а также изучение взаимосвязи структура - активность. Производные хинолинонов могут выступать в качестве предшественников для синтеза различных соединений, обладающих высокой фармакологической активностью на фоне низкой токсичности, поэтому для исследований они вызывают достаточно широкий интерес и являются объектом изучения различных групп ученых [1]. Цель данной работы - изучить методы синтеза и фармакологические свойства хинолинонов-2. Для достижения поставленной цели были поставлены такие задачи: Проанализировать литературные источники и статьи на наличие различных методик синтеза производных хинолинонов-2; С помощью компьютерной программы PASS спрогнозировать фармакологическую активность хинолинонов-2. Проанализировать фармакологические свойства производных хинолинонов-2 . Синтез и фармакологические свойства хинолинонов-2 Реакции нуклеофильного замещения протекают по пиридиновому кольцу в положения 2 и 4, причем для 2- и 4-оксихинолинов возможна окси-оксо-таутомерия (оксо-форма более устойчива) (схема 1): Рисунок 1. Метод синтеза хинолин-2-она А совсем недавно вещества с высокой мочегонной активностью и выраженными антигипертензивными и противоотечными свойствами были обнаружены среди 1-гидрокси-3-оксо-5,6-дигидро-3Н-пирроло[3,2,1-ij]- хинолин-2-карбоксамидов, созданных на основе незамещённого индолина. Отсюда и возникла идея попытаться вовлечь в круг проводимых исследований по поиску новых диуретиков метилированные аналоги указанных выше пирролохинолинов. Для реализации поставленной задачи 2-метилиндолин (1) по предло- женной ранее методике [1] конденсировали с триэтилметантрикарбокси- латом (2). Полученный таким образом этиловый эфир 6-гидрокси-2-метил-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-5-карбоновой кислоты (3) реакцией с первичными анилинами превращали далее в соответствующие анилиды 4a-r. Во избежание деструкции эфира 3 амидирование проводили при температуре не превышая 140 °С. При увеличении температуры конечные продукты загрязняются примесью побочного 6-гидрокси-2-метил-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-она (5). Рисунок 2. Метод синтеза 6-гидрокси-2-метил-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-она Все полученные анилиды 4a-r представляют собой белые с желтоватым оттенком или бесцветные кристаллические вещества, при комнатной температуре умеренно растворимые в ДМФА и ДМСО, малорастворимые в спирте и практически нерастворимые в воде. Соли 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1H)-хинолинон-2-она являются селективными β-адренорецепторными агонистами с вероятной бронхолитической активностью. В частности, малеат 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1H)-хинолинон-2-она особенно благоприятно влияет для лечения астмы и COPD. Кроме того, было обнаружено, что малеатная соль обладает весьма длительным действием in vivo и in vitro. В способе получения малеата-5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1H)-хинолинон-2-она эпоксид, такой как 8-замещенный окси-5-(R)-оксиранил-(1H)-хинолин-2-он [формула (I)], подвергают реакции с амином, таким как 2-амино-(5,6-диэтил)индан, с получением желаемого промежуточного соединения 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-замещенного окси-(1H)-хинолин-2-она [формула (II)]. Тем не менее реакция не является региоселективной и приводит к получению разнообразных количеств региоизомера [формула (III)] и димера [формула (IV)] (схема 3). Рисунок 3. Обычно указанная реакционная смесь содержит только от около 60 до 80% желаемого промежуточного соединения формулы (II). Кроме того, очень сложно провести очистку промежуточного соединения формулы (II) кристаллизацией без больших потерь выхода. Например, для такой очистки используется хроматография на силикагеле, тем не менее, процедура хроматографии на силикагеле является продолжительной и требует значительных объемов растворителей. Существует необходимость в разработке более результативного способа получения солей 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1H)-хинолинон-2-она, особенно для крупномасштабного производства, который привел бы к получению солей высокой энантиомерной чистоты и со значительным выходом. Рисунок 4. Анализ литературных источников показал, что существуют два главных метода синтеза Арипипразола. Проанализируем каждый из них. На Схеме 5 представлен первый метод синтеза Арипипразола, состоящий из 5 стадий. На первой стадии м-анизидин 1 ацилируется 3-хлорпропаноил-хлоридом 2 в присутствии бикарбоната натрия с образованием амида 3. Реакция протекает в двухфазной системе дихлорметан-вода. Синтез проводят при комнатной температуре в течение получаса. Выход продукта 3 составляет 93 % [2]. На второй стадии амид 3 обрабатывают безводным хлоридом алюминия в ДМФА при 140 С в течение 2 ч, получая 7-гидрокси-3,4-дигидрокарбостирил 4 с выходом 82 % [3]. На этой стадии происходит в то же время замыкание цикла и деметилирование метоксигруппы. Соединение 4 возможно получить на основе исходя из м-аминофенола 10, подвергая его взаимодействию с хлорангидридом 2 (выход 72 %) с последую- щей циклизацией промежуточного хлорпроизводного 11. (Схема 6). Преимущества этого варианта - небольшая стоимость исходного 10 и его малая молекулярная масса по сравнению с 1. Недостаток - небольшой выход. Выбор конкретного пути синтеза продукта 4 будет зависеть от всеобщей экономической эффективности обоих вариантов. Рисунок 5. фармакологический хинолинон карбостирил карнитин Третья стадия представляет собой реакцию взаимодействия дигидрохинолинона 4 с 1,4- дибромбутаном 5. Реакцию проводят в среде ДМФА в присутствии карбоната калия при мольном соотношении 4:5 = 1:3 при 40 °С в течение 7 ч. Продукт реакции 7-(4-бромбутокси)-3,4-дигидро- карбостирил 6 выделяют с выходом 81 % и с содержанием главного вещества 86 % по данным ВЖХ [4]. Очистку от примесей предлагается проводить на стадии конечного соединения. Альтернативно данную реакцию можно проводить в воде в присутствии карбоната калия при мольном соотношении 4:5 = 1:3 при 100 °С в течение трех часов [5]. Продукт 6 выделяют в чистом виде с помощью хроматографии с выходом 68 %. Кроме того, в патенте [3] предлагается использовать вместо 1,4-дибромбутана 5 1-бром-4-хлорбутан. Реакцию его с полупродуктом 4 проводят в смеси вода-ацетон в присутствии карбоната калия при трехкратном мольном избытке 1-бром-4-хлорбутана при комнатной температуре в течение 15 ч. Выход 7-(4-хлорбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила 13 по этому методу составляет 94 %. Главный недостаток этого метода заключается в том, что стоимость 1-бром-4-хлорбутана более чем в 10 раз выше стоимости 1,4-дибромбутана 5. Перспективным представляется использование на этой стадии в качестве исходного реагента 1,4-дихлорбутана 12 (схема 6). Четвертая стадия (Схема 5) представляет собой реакцию взаимодействия 1-бром-2,3-дихлорбензола 7 с пиперазином 8. Данную реакцию проводят в среде толуола в присутствии основания - трет- бутоксида калия и катализатора при 70°С в течение 4 ч [6]. Выход 1-(2,3-дихлорфенил)-пиперазина 9 составляет 80 %. Недостатком этой стадии является применение дорогих палладиевых катализаторов. Получение фенилпиперазинов проводят реакцией взаимодействия соответствующих анилинов с бис(2-бромэтил)амином в частности, в патенте [6] описан синтез различных фенилпиперазинов с использованием данного реагента. Реакцию проводят в воде в присутствии гидроксида калия при 100°С в течение 10 ч. Более перспективно использование бис(2-хлорэтил)амина 15 (Схема 6). Это соединение обладает небольшой стоимостью и более низкой молекулярной массой. Существует ряд примеров проведения подобных реакция с реагентом 15. В патенте [7] реакцию 2,3-дихлоанилина 14 с реагентом 15 ведут в смеси о-дихлорбензола и гексанола в соотношении 10:1 при кипячении в течение 11 ч. Выход 9 77 %. В источнике [5] реакцию производят в диметиловом эфире диэтиленгликоля при наличии карбоната калия и йодида натрия при кипении в течение 3 ч. На последней стадии получают Арипипразол взаимодействием веществ 6 и 9. Данную реакцию проводят в среде ацетонитрила в присутствии триэтиламина в качестве основания и йодида натрия для убыстрения процесса при кипении в течение 3 ч с выходом 90 % [4,8]. Также эту реакцию можно проводить в метаноле в присутствии карбоната калия в качестве основания при кипении в течение 8 ч с выходом продукта около 87 % [6]. Рисунок 6. Таким образом, Схему 5 предлагается принять за основу при разработке метода синтеза субстанции с учетом следующих изменений: ) замена м-анизидина 1 на м-аминофенол 10 при условии повышения выхода на первой стадии; ) замена 1,4-дибромбутана 5 на 1,4-дихлорбутан 13 на третьей стадии; ) замена реакции взаимодействия 1-бром-2,3-дихлорбензола 7 с пиперазином 8 на реакцию взаимодействия 2,3-дихлоранилина 15 с бис(2-хлорэтил)амином 14. С учетом вышеперечисленного, маршрут синтеза Арипипразола, предлагаемый к разработке, представлен на Схеме 6. Способность енаминов в условиях катализируемого кислотами гидролиза образовывать карбонильные соединения известна давно и широко используется в органической химии как метод косвенного С-алкилирования или ацилирования склонных в присутствии сильных оснований к самоконденсации альдегидов и кетонов [2]. При гидролизе третичных енаминов следует ожидать типичных для данного типа реакций исходных карбонильных соединений и аминов. Так, 30-минутное кипячение этилового эфира 4-морфолин-4-ил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1) в концентрированной хлористоводородной кислоте вызывает распад этого енамина на морфолин и 4-гидрокси-3-карбэтокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин, который в условиях опыта также гидролизуется, декарбоксилируется и превращается в конечном итоге в 4-гидрокси-1Н-хинолин-2-он (2). Сократив время обработки до 1-2 минут, видно, что при закономерном сохранении сложноэфирной группировки остаток морфолина успевает заместиться, но не на гидроксигруппу, а на атом хлора. Аналогично данная реакция проходит в бромисто- и йодистоводородных кислотах и приводит к этиловым эфирам соответствующих 4-галогензамещенных 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот (3a-c) практически. В то же время, осуществить аналогичную замену на фтор невозможно: морфолинил-хинолин 1 в кипящей фтористоводородной кислоте за 1.5 часа гидролизуется по типичной для енаминов схеме до 4-гидроксипроизводного 4, причем сложноэфирная группа не затрагивается. Обобщая результаты проведенных исследований можно сделать вывод, что во всех примерах превращение енамина 1 под влиянием галогенводородных кислот проходит однотипно: вначале образуется аммонийная соль 5, иммониевый таутомер 6 которой и подвергается на следующем этапе нуклеофильной SN2Ar-атаке по С4-атому хинолонового ядра. В случае HCl, HBr или HI атакующими частицами оказываются высоконуклеофильные хлорид, бромид или йодид-ионы. После образования связи C4-Hal сильнокислая среда способствует повторному N-протонированию морфолина, превращая его тем самым в хорошо уходящую группу. Фторид-ион в гидроксилсодержащих растворителях, как известно [8], гораздо менее нуклеофилен, чем другие галогениды. Вода составляет ему существенную конкуренцию в SN2Ar-замещении и, как следует из результатов эксперимента, выигрывает её, приводя к гидроксиэфиру 4. Существенно уступает HF остальным галогенводородам и в кислотных свойствах, которых, очевидно, хватает для протонирования в 4-гидрокси-интермедиате 9 только лишь морфолинового атома азота, но не сложноэфирного карбонила. Этим можно объяснить наблюдаемую устойчивость к гидролизу в кипящей фтористоводородной кислоте этоксикарбонильной группировки, которая в соответствии с механизмом этой реакции [8] также должна быть протонирована. Рисунок 7. В результате тандемного каталитического процесса (циклизации и захвата аниона) N-алкиниламиды о-иодбензойной кислоты 9a-c превращаются в изохинолиноны 10a, b; 11. Реакция регио- и стереоспецифична. [9] (схема 8). Рисунок 8. 2. Практическая часть .1 Компьютерный прогноз вероятных видов фармакологической активности для хинолинонов-2 с помощью программы РАSS Практически ни одно химическое вещество невозможно исследовать на все известные виды фармакологической активности. Даже если принять во внимание возможности современного высокопроизводительного фармакологического скрининга, то это не решает проблемы, поскольку скрининг также осуществляется направлено по отношению к одной или нескольким биологическим мишеням действия будущих лекарств, которые рассматриваются как перспективные в данный период времени [10]. Разработанная компьютерная система PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) базируется на концепции спектра биологической активности, который является совокупностью всех присущих для данного вещества фармакологических эффектов, биохимических механизмов действия, а также таких видов специфической токсичности как: канцерогенность, мутагенность, тератогенность и эмбриотоксичность. Работа PASS основана на анализе зависимостей «структура-активность» для веществ из обучающей выборки, содержащей более 45000 разнообразных биологически активных веществ (субстанции известных лекарственных препаратов и фармакологически активные соединения). Обучающая выборка постоянно пополняется новой информацией о биологически активных веществах, отбираемой как из публикаций в научно-технической литературе, так и из многочисленных баз данных. Химическая структура представлена в PASS в виде оригинальных MNA дескрипторов (Mulilevel Neighbourhoods of Atoms). MNA дескрипторы имеют универсальный характер и с достаточно хорошей точностью описывают разнообразные зависимости «структура-свойство». Используемый в PASS математический алгоритм был отобран путем целенаправленного анализа и сравнения эффективности для решения подобных задач большого числа различных методов. Показано, что данный алгоритм обеспечивает получение устойчивых в статистическом смысле зависимостей “структура-активность” и, соответственно, результатов прогноза. Это очень важно, поскольку включенные в обучающую выборку данные всегда обладают определенной неполнотой как в отношении охвата всех химических классов веществ, имеющих конкретный вид активности, так и в отношении изученности каждого отдельного вещества на все возможные виды активности. Средняя точность прогноза при скользящем контроле составляет свыше 85%. Скользящий контроль проводится следующим образом: из обучающей выборки поочередно удаляется одно вещество и для него делается прогноз на основе анализа оставшейся части обучающей выборки, результат сравнивается с известными экспериментальными данными. Процедура повторяется итеративно для каждого из веществ и рассчитывается средняя точность прогноза. Точность прогноза в 85% достаточна для практического применения системы PASS с целью прогноза спектра биологической активности новых веществ, поскольку ожидаемая вероятность случайного угадывания одного из 780 видов активности составляет около 0.1%. Результаты прогноза выдаются пользователю в виде списка названий вероятных видов активности с расчетными оценками вероятностей наличия (Pa) и отсутствия каждого вида активности (Pi), которые имеют значения от 0 до 1. Эти вероятности рассчитываются независимо по подвыборкам активных и неактивных соединений, и поэтому их сумма не равна единице. Pa и Pi интерпретируются как оценки меры принадлежности вещества к классам активных и неактивных соединений соответственно, либо как оценки ошибок первого и второго рода. Чем больше для конкретной активности величина Pa и чем меньше величина Pi, тем больше шанс обнаружить данную активность в эксперименте [11]. .2 Материалы и методы исследования Объект исследования: Хинолинон-2. Метод исследования: С помощью компьютерной программы «Marvin JS», была создана структура вещества. Далее она была отправлена сайт «http://www.way2drug.com/PASSOnline/predict.php» для дальнейшего исследования. .3 Результаты Результатом данного исследования стало выявление коэффициентов Pa и Pi. Рис. 9. Фармакологическая активность хинолинона-2. Таким образом, хинолинон-2 является хорошим антагонистом 2-альфа-2-бетта никотинового рецептора(Pa=0,888) наихудший результат - ингибитор протеин киназы B. Фармакологические свойства Противовоспалительное и анальгетическое средство на основе изопропиламида 1,2-дигидро-1Н-2-оксоцинхониновой кислоты (I), аналогом по структуре является изоамиламид 1,2-дигидро-1H-2-оксоцинхониновой кислоты (II) [12]. Рисунок 10 В качестве эталонов сравнения противовоспалительной и анальгетической активности нами взяты нестероидные противовоспалительные средства: диклофенак натрия (ортофен) и ацетилсалициловая кислота (аспирин). Острая токсичность соединения I изучена по экспресс-методике Прозоровского В.Б. на белых мышах массой 22-24 г. Противовоспалительная активность (ПВА) соединения I и аспирина изучена на белых крысах обоего пола массой 180-220 г на каррагениновой модели воспаления. Анальгетическая активность (АА) соединения I изучена на модели «уксусных корчей». Апробированное соединение I в 7,6 раза менее токсично, чем ортофен и в 2 раза - аспирин. В целом, соединение I не уступает по противовоспалительной активности диклофенаку натрия в этой же дозе через 3 часа наблюдения и проявляет меньшую активность через 5 часов. По противовоспалительному действию соединение I в дозе 25 мг/кг является более активным, чем аспирин в дозе 50 мг/кг. Установлено, что апробированное соединение I обладает анальгетической активностью в дозе 25 мг/кг и вызывает уменьшение «уксусных корчей» на 65,35%, превосходит активность диклофенака натрия - 50,0% в этой же дозе и проявляет более сильное анальгезирующее действие, чем анальгин - 61,0% в дозе 55 мг/кг. Положительным отличием заявляемого соединения (I) от структурного аналога (II) является более выраженная противовоспалительная и анальгетическая активность. Комбинация карбостирила и карнитина. Изобретение относится к лекарственному средству для лечения заболевания периферических артерий или расстройства мозгового кровообращения [13]. Заявленное лекарственное средство включает комбинацию 6-[4-(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирила или его соли и L-карнитина или его соли или левокарнитина хлорида. Изобретение также относится к способу лечения окклюзионного заболевания периферических артерий или расстройства мозгового кровообращения. Точнее, изобретение относится к лекарственному средству для лечения окклюзионного заболевания периферических артерий и/или острого расстройства мозгового кровообращения, которое включает производное карбостирила формулы (1): Рисунок 11 Где А означает низшую алкиленовую группу, R означает циклоалкильную группу, связь между 3- и 4-положениями скелета карбостирила является простой связью или двойной связью, или его соль; и карнитин или его соль. Производные карбостирила (1) проявляют способность ингибировать агрегацию тромбоцитов, ингибировать активность фосфодиэстеразы (PDE), обладают противоязвенной активностью, гипотензивным действием и противовоспалительным действием и являются пригодными в качестве антитромботического средства. Суспензия и затвердевшая композиция, содержащие производное карбостирила и силиконовое масло и/или производное силиконового масла [14]. Изобретение относится к медицине и представляет собой способ предотвращения агломерации частиц активного ингредиента арипипразола или 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она в суспензии, содержащей силиконовое масло и/или производное силиконового масла в дисперсионной среде, при этом размер частиц активного ингредиента составляет 0,1-200 мкм. Изобретение относится также к затвердевшей композиции для приготовления суспензии, применяемой инъекционно или перорально. Техническим результатом является подавление агломерации активных ингредиентов в суспензии без специальной обработки. Арипипразол, который используют в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях, имеет следующую структурную формулу (I): Рисунок 12 Арипипразол известен как атипичное антипсихотическое средство, применимое для лечения шизофрении. Кроме того, соединение (7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-он), представленное структурной формулой (II): Рисунок 13 которое используют в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях, также известно, как атипичное антипсихотическое средство, применимое для лечения шизофрении. Заключение Изучив литературные источники по данной проблематике в качестве предшественников для синтеза различных соединений могут выступать производные хинолинонов-2, обладающих высокой фармакологической активностью на фоне довольно низкой токсичности, поэтому для исследований они вызывают достаточно широкий интерес и являются объектом изучения различных групп исследователей. С помощью компьютерного прогноза фармакологических свойств хинолинонов-2 установлено, что наибольший коэффициент активности антагониста 2-альфа-2-бетта никотинового рецептора, Pa=0,888 Производные хинолинонов-2 является перспективной группой соединений для дальнейшего проведения синтеза и поиска новых фармакологических веществ, например, антипсихитических. Список используемой литературы 1. И.В. Украинец, Н.Ю. Голик, К.В. Андреева, О.В. Горохова, ХГС, 1806 (2010). [Chem. Heterocycl. Comp., 46, 1459 (2010)]. . Patent WO2007094009. A novel process for preparation of aripiprazole and its intermediates / Ramakrishnan A., Subhash V.D., Dharmesh G.P.; Unichem Lab Ltd. - Publication date: 23.08.2007. - 13 р. . Patent WO2008001188. An improved process for the preparation of substantially pure aripiprazole / Ambalal Indravadan M., Khamar Baulesh M., Rameshkumar Keval S. et al.; Candila Pharmaceuticals Ltd. - Publication date: 03.01.2008. - 22 р. . Patent US5006528. Carbostyril derivatives / Yasuo Oshiro T., Seiji Sato I., Nobuyuki Kurahashi T.; Otsuka Pharmaceuticals Co Ltd. - Publication date: 09.04.1991. - 13 р. 5. А.В. Смирнов, В.Н. Сахаров, М.В. Дорогов. Активная фармацевтическая субстанция арипипразол, используемая в терапии шизофрении. Ярославский педагогический вестник - 2011 - № 4 - Том III . Elworthy T.R. N-Arylpiperazinyl-N’-propylamino Derivatives of Heteroaryl Amides as Functional Uroselective α1-Adrenoceptor Antagonists / Elworthy T.R., Ford A.P., Bantle G.W. et al // Journal of Medicinal Chemistry. - 1997. - 40. - 17. - Р. 2674-2687. 8. Oshiro Y. Novel Antipsychotic Agents with Dopamine Autoreceptor Agonist Properties: Synthesis and Pharmacology of 7-[4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone Derivatives / Oshiro Y., Sato S., Kurahashi N. et al // Journal of Medicinal Chemistry. - 1998. - 41. - 5. - Р. 658-667. . Patent WO2008059518. Рrocess for preparing crystalline aripiprazole / Shah N.S., Dwivedi S.D., Vinchhi K.M., et al; Cadila Healthcare Ltd. - Publication date: 22.05.2008. - 20 P. 8. П. Сайкс. Механизмы реакций в органической химии, Химия, Москва, 1991. . Карцев В.Г. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 2, с.76-77. IBS press, 2003. . Discriminating between nondrugs and drugs by (PASS) Prediction of Activity Spectra for Substances / T. Anzali, H. Barnickel, C. Cezanne et al. // D. Med. Chem., 2005. - Т. 4, № 15. - Р. 2422-2427. . Поройков В.В., Филимонов Д.А. Компьютерный прогноз биологической активности химических соединений как основа для поиска и оптимизации базовых структур новых лекарств. . Патент РФ № 2545056. Противовоспалительное и анальгетическое средство на основе изопропиламида 1,2-дигидро-1н-2-оксоцинхониновой кислоты / Вахрин М. И., Коньшина Т. М., Дубровин А. Н., Ухов С. В., Махмудов Р. Р., Михалев А. И. . Патента РФ № 2506950. Комбинация карбостирила и карнитина / Урабе Такао (JP), Уено Юдзи (JP), Орито Кенсуке(JP), Охно Хироси (JP)- публикация патента: 20.02.2014. . Патента РФ № 2535089. Суспензия и затвердевшая композиция, содержащие производное карбостирила и силиконовое масло и/или производное силиконового масла / Хираока Сого (US) - публикация патента: 27.11.2012. |