Курсовая работа Алексеевой Е.Г.. Совершенствование лекарств и новые фармацевтические технологии
 Скачать 0.55 Mb.
|
|
Глава 2. Анализ путей и перспектив развития производства лекарственных препаратов, на примере мягкой лекарственной формы – пластырь 2.1. История возникновения пластыря «Пластырь» (от греческого emplasron – мазь) - мягкая официнальная лекарственная форма для наружного применения в виде пластичной массы, обладающей способностью размягчаться при температуре тела и прилипать к коже, или в виде той же массы на плоском носителе. При дальнейшем повышении температуры пластыри начинают плавиться, превращаясь в густые жидкости. После использования их легко удалить с кожных покровов, не оставляя следов. Сваренная из смолоподобных веществ, воска, сала и мыла, а затем нанесенная на ткань липка масса, имеющая характерный запах, одним своим видом и ароматом не могла не вызывать надежд на выздоровление. Очень многим она действительно помогла. Знали про пластырь и в Древней Руси. В одной из старинных русских книг можно найти упоминание про «пласт, зелием врачевским намазанный и к язвам тела привязанный». Практически до начала XX века пластырная масса во всем мире готовилась в аптеках, оттуда ее можно было получить в виде цилиндрических палочек или же более продвинутой формы отпуска – спородрома. То есть уже намазанной на лайку или ткань. В лечебных целях к основе добавлялись эфирные масла, бальзамы, растительные порошки, толченные шпанские мушки и даже соли тяжелых металлов, нередко вызывавшие серьёзные осложнения. В 1882 году немец Пауль Карл Бойерсдорф нанес на кусочек льняной тряпочки природный каучук, сосновую смолу и окись цинка, для скорейшего заживления повреждений кожи. Вот так был изобретен лейкопластырь «Leukoplast». Такое изобретение Карл-Пауль использовал сначала на себе, а уже через месяц первые пластыри пользовались высоким спросом в аптеке Бойерсдорфа. Через несколько лет фирма Бойерфорда была приобретена молодым предприимчивым фармацевтом Оскаром Тропловицем, который по-настоящему раскрутил продажи нового изделия сначала в Германии, а затем и во всем мире. Однако в те времена никто даже представить не мог, что через сотню лет будет существовать целая отрасль промышленности, выпускающая лейкопластыри не только медицинского назначения, но и для использования в быту и даже в полиграфии и электронике! Привычный вид бактерицидный пластырь приобрел чуть позже благодаря второй истории. В 1899 году братья Johnson: Роберт, Джеймс предложили медикам нераздражающую кожу хирургическую ленту с адгезивом из окиси цинка, предназначенную для удержания на теле марлевой повязки. Можно сказать, что человечеству повезло с тем, что Жозефина Диксон — жена поставщика ваты для фирмы Джонсонов Эрла Диксона — была молода и неопытна в ведении домашнего хозяйства. На каждом шагу ее подстерегали несчастья: то палец порежет кухонным ножом, то обожжется, схватив раскаленную сковородку. Оказывать первую помощь Эрл Диксон умел — отец и дед были врачами, но возня с повязкой требовала много хлопот, а главное присутствия самого Эрла. Не желая бросать Жозефину на милость соседей, Эрл задумался и пересмотрел саму процедуру перевязки. Повязка должна держаться на месте, легко и удобно накладываться и в то же время сохранять стерильность. Он положил на кухонный стол хирургическую ленту шириной в три дюйма липкой стороной вверх, отрезал кусочек марли и приклеил ее на середину. Чтобы повязка не испачкалась, а клей не высох, он закрыл ленту тонкой тканью. Смысл всего этого был в том, что, когда миссис Диксон снова поранится, ей понадобится только снять защитную ткань и приложить готовую повязку на поврежденное место. Диксон поделился своей выдумкой с коллегой, тот посоветовал ему рассказать об этом менеджеру. Президент Джеймс Джонсон увидел в этом изобретении большое будущее, а управляющий хлопчатобумажной фабрики У. Джонсон Кеньон придумал название новому изделию: бэнд (лента) + эйд (помощь) — и получилось «бэнд-эйд», то, что мы называем сегодня пластырем. Традиционное медицинское использование пластырей не утратило своей актуальности до сих пор. Сегодня по-прежнему самые востребованные на рынке пластыри для фиксации повязок, а из лечебных – бактерицидные, перцовые и мозольные. Для скрепления краёв ран после порезов обычный пластырь используется веками. В наши дни к этому типу добавился гипоаллергенный пластырь для пластических операций в виде параллельных полосок. В некоторых случаях он заменяет шовный материал. Выпускаемые сегодня изделия могут иметь самую разную основу: бумажную, тканевую, пластиковую, шёлковую. Различаются пластыри по степени воздухо- и влагопроницаемости, наличию перфорации, размеру. 2.2. Пластырь, как лекарственная форма Пластыри медицинские (в соответствии с рисунком 2.1) − лекарственная форма в виде основы, нанесенной на подложку, содержащей одно или несколько действующих веществ, или в виде прокладки с действующим веществом (веществами), закрепленной на подложке с липким слоем, предназначенная для наружного или местного применения и обладающая способностью прилипать к коже или слизистым оболочкам.2  Рисунок 2.1 - Пластыри (emplastrum, i n) В зависимости от медицинского назначения различают пластыри: • эпидерматические: в большинстве случаев не содержат лекарственных веществ, применяются в качестве перевязочного материала, сближения краев ран, скрытия дефектов кожи, её предохранения от вредных внешних воздействий; • эндерматические: содержат в своем составе лекарственные вещества (кератолитические, депилирующие и др.), применяются для лечения заболеваний кожи в месте их наложения; • диадерматические (диадермальные): содержат лекарственные вещества, проникающие через кожу, оказывающие воздействие на глубоколежащие ткани или общее (резорбтивное) действие. Разновидностью диадермальных пластырей являются трансдермальные пластыри или трансдермальные терапевтические системы. В большинстве своем пластыри – лекарственная форма заводского производства. 2.3. Технология изготовления пластыря Существует множество классификаций пластырей. Например, по агрегатному состоянию они могут быть твердыми и жидкими. Пластыри также могут быть сплавами, растворами, суспензиями, эмульсиями или комбинированными системами. По составу пластырных масс они делятся на: - Смоляно-восковые. В качестве основ в состав входят сплавы парафина, вазелина, петролатума, жира со смолами (канифолью) и воском, придающей массе липкость. Наиболее характерный представитель – пластырь мозольный (Emplastrum ad clavos pedum), в состав которого входят: 20 частей кислоты салициловой, 27 частей канифоли, 26 частей парафина и 27 частей петролатума. В варочном котле в теплом сплаве парафина, канифоли и петролатума при помешивании растворяют салициловую кислоту. Готовый пластырь разливают в форму по 3г. (в соответствии с рисунком 2.2);  Рисунок 2.2 – Пластырь мозольный - Каучуковые. Их изготавливают на основе синтетического и натурального невулканизированного каучука с добавлением смол, бальзамов, жироподобных и других веществ. Плюсы таких пластырей: отсутствие раздражающего действия на кожу, индифферентность в отношении многих лекарственных веществ, упругость, воздухо- и влагонепроницаемость. К недостаткам можно отнести: слабая пластичность и липкость. Чтобы компенсировать недостатки, к нему добавляют канифоль, которая в свою очередь, при добавлении в значительном количестве, вызывает раздражение кожи. Поэтому в состав массы вводят цинка оксид, образующий цинковые соли смоляных кислот (резинаты). Кроме этих компонентов, в пластырную массу добавляют ланолин, парафин жидкий для пластификации и предупреждения затвердевания пластыря. С целью предохранения каучука от старения и потери эластичности вводят антиоксиданты (неозон Д, параоксидифениламин и другие). Лейкопластырь бактерицидный (Emplastrum adhaesivum bactericidum). Он представляет собой марлевую прокладку, пропитанную раствором какого – либо антисептика (фурацилина 0,02%, синтомицина 0,08%, бриллиантового зеленого 0,01% в 40% этаноле). Сверху пластырь покрыт защитным слоем марли или целлофана (в соответствии с рисунком 2.3);  Рисунок 2.3 – Пластырь бактерицидный - Свинцовые (в соответствии с рисунком 2.4). В качестве обязательного компонента используется мыло свинцовое. Оно не обладает маркостью, легко сплавляется со смолами, восками, различными лекарственными веществами, а также устойчиво при хранении. Но есть и отрицательная сторона – это их неиндифферентность. Типичным представителем является пластырь свинцовый простой (Emplastrum Olumbi simplex). Он состоит из: 10 частей масла подсолнечного, 10 частей жира свинцового очищенного, 10 частей свинца оксида в мельчайшем порошке и воды дистиллированной в достаточном количестве. Пластырь свинцовый простой в качестве лечебной формы самостоятельно не применяют, он входит в состав таких препаратов, как мазь свинцовая, пластырь свинцовый сложный и т.д.;  Рисунок 2.4 – Пластырь свинцовый - Жидкие (в соответствии с рисунком 2.5). Они представляют собой легколетучие жидкости, оставляющие на кожи после испарения растворителя тонкую эластичную липкую прочную пленку. В состав входят такие вещества, как коллодий, канифоль, полимерные материалы. С целью обеспечения необходимых эластичных свойств добавляют различные пластификаторы (растительные масла – касторовое, подсолнечное, линетол, дибутилфталат, триацетин, спирт цетиловый). Коллодий (Collodium) – это 4% раствор коллоксилина в смеси, состоящей из 20 частей этанола и 76 частей эфира. Микропласт (Microplastum) – это 1% раствор левомицетина в коллавласте.  Рисунок 2.5 – Пластырь жидкий 2.4 Путь формирования трансдермальной терапевтической системы, как новой лекарственной формы. Из истории фармации известно, что ранее лекарственной форме придавалось далеко не первостепенное значение при поиске новых препаратов. Главным считалось лекарственное вещество - действующее начало, от которого и зависела активность препарата. Накапливая опыт и знания, выяснилось, что это не так. Некоторые лекарственные вещества, активные в форме ингаляций, но не действуют при пероральном приеме. А другие лекарственные вещества, активные парентерально, в значительной мере разрушаются в кислой среде желудка. Лекарственные формы должны использоваться для создания оптимальных условий действия лекарственного вещества. Значительные изменения произошли в последней трети XX века, когда А. Дзаффарони была разработана концепция технологии контролируемого высвобождения действующего начала из лекарственной формы. Так наиболее удачными и популярными лекарственными формами оказались трансдермальные терапевтические системы. Пластыри трансдермальные – лекарственная форма для наружного применения, представляющая собой пластырь медицинский, состоящий из нанесенных на подложку матрицы или резервуара, предназначенный для контролируемой доставки действующего вещества (веществ) в системный кровоток путем пассивной диффузии через неповрежденную кожу.3 Существует два основных вида трансдсрмальных пластырей: резервуарные и матричные (в соответствии с рисунком 2.6). В резервуарных трансдсрмальных пластырях действующее вещество (вещества) находится в запаянном резервуаре в виде: раствора, геля, суспензии, эмульсии. Внешний покровный слой резервуара представляет собой непроницаемую для содержимого резервуара полимерную пленку, а внутренний, обращенный к коже слой — полимерную мембрану, регулирующую скорость выхода действующего вещества (веществ) из резервуара на кожу через слой адгезива. Адгезив обеспечивает прочное крепление пластыря на коже.  Рисунок 2.6 Путь формирования трансдермальной терапевтической системы, как новой лекарственной формы Матричные трансдермальные пластыри устроены проще. Внешний покровный слой представляет собой непроницаемую для действующего вещества гибкую полимерную плёнку, к ней прикреплена полимерная адгезионная матрица, которая содержит действующие и вспомогательные вещества. Площадь внешнего покровного слоя может быть равна площади высвобождения действующего вещества (веществ) или же быть несколько больше, для нанесения по краям пластыря адгезива. Защитное покрытие также может быть несколько больше, чем сам трансдермальный пластырь - это облегчает процесс его удаления. В качестве подложки, используются ткани, бумага, полимерные плёнки, металлизированные покрытия. Резервуар, слой, в котором находится действующее вещество, состоит из носителя, в качестве которого используют различные полимерные материалы. В качестве мембран применяют различные полимерные плёнки, способствующие дозированному выходу лекарственного вещества из резервуара и ткани, полученные из полипропилена, сополимера этилена-винилацетата, блоксополимеров, силиконовых смол и так далее. Наиболее простой пример — это перцовый пластырь. В качестве резервуара используется каучук, регулирующий скорость высвобождения действующего вещества — капсаицина. Действие обеспечивается в течение двух суток. Примером более современных и высокотехнологичных трансдермальных терапевтических систем служат пластыри с микроиглами. Здесь, вместо резервуара и мембраны используется платформа с множеством растворимых пластиковых микроигл. При наклеивании на кожу микроиглы безболезненно прокалывают верхний слой эпидермиса и полностью растворяются в течение короткого времени. Таким образом, их можно использовать как для лечения, так и для вакцинации, и совмещают преимущества различных лекарственных форм: стойкость при хранении и безболезненность введения твёрдых, безопасность и удобство накожного применения мягких и высокую биологическую доступность жидких инъекционных. Трансдермальная доставка лекарств имеет несколько преимуществ: более быстрое действие лекарственного вещества (веществ), в сравнении с пероральным применением; меньше неблагоприятных реакции, лекарственное вещество (вещества) минуют желудочно-кишечный тракт; возможность немедленного прекращения лечения при развитии неблагоприятных реакций; поддержание постоянной концентрации препарата в крови, без колебаний концентрации и связанных с этим неблагоприятных реакций; снижение частоты назначения, за счет доставки необходимой дозы препарата в более продолжительный период времени; удобство и легкость в применении. Трансдермальная доставка лекарств имеет несколько ограничений: возможно раздражение или контактная сенсибилизация кожи, причиной которых является неблагоприятное взаимодействие активных или неактивных компонентов системы с кожей; необходимо больше времени для начала действия лекарств по сравнению с инъекционными формами; только небольшой процент лекарства может проникнуть в кожу из пластыря. При производстве необходимо увеличить количество вводимого в систему лекарственного вещества (веществ), а это способствует увеличению его стоимости; трансдермальная система доставки препаратов может быть использована только для достаточно сильнодействующих лекарств, требующих небольших доз, и для веществ, обладающих определенными физико-химическими свойствами, для проникновения в кожу в терапевтически эффективном количестве. Рассмотрим примеры трансдермальных терапевтических систем, зарегистрированных в России (таблица 2.1) Таблица 2.1 Трапнсдермальные терапевтические системы, рарегистрированные в России (Реестр лекарственных средств, 2021)
Анальгетики. Трансдермальная доставка анальгетиков для терапии хронической боли является важной альтернативой для перорального и внутривенного назначения. Допустим, длительное 3-дневное действие трансдермальной формы фентанила. Это форма обеспечивает купирование хронической боли у онкологических пациентов, позволяя избегать затрат на 3-4 разовое введение инъекций морфина, вызов медсестры, расходные материалы и другие затраты. Заместительная терапия никотиновой зависимости. Эффективная помощь при прекращении курения – замещение никотина – требует использования медицинских препаратов, которые содержат никотин. Трансдермальная доставка никотина обеспечивает легкость применения и в отличии от жевательной резинки с никотином, обходит стороной потенциальные проблемы – неприятный вкус, зубная боль, желудочно-кишечные расстройства. Заместительная гормональная терапия. Для этого используют два лекарственных препарата – эстрадиол и тестостерон. Рассмотрим, на примере эстрадиола. Он используется для терапии симптомов, связанных с менопаузой. При оральном назначении, большая его часть превращается в печени в малоактивный метаболит-эстрон. Трансдермальная же доставка поддерживает желательный физиологический уровень баланса эстрадиола-эстрона. Также при использовании такой формы препарата концентрация в крови составляет 1/6 часть от введенной дозы, в отличии от 1/20 концентрации при оральном приеме. Трансдермальная доставка эстрадиола может осуществляться до 7 дней. Сердечно-сосудистые лекарства. Терапия стенокардии и гипертонии обычно длится в течении многих лет. Во время лечения таких заболеваний очень важна комплаентность4 пациентов, поэтому трансдермальная доставка столь необходима. Такой препарат, как нитроглицерин используется уже много десятилетий, но его короткий период полувыведения требует частого назначения. Трансдермальное назначение позволяет поддерживать необходимую концентрацию в крови в течение 12-14 часов. Трасндермальная доставка лекарственного средства имеет большие перспективы как альтернатива перорального и внутривенного назначения. Возможность управляемо ввести определенное количество лекарственного средства в течение продолжительного периода времени сделает привлекательными трансдермальные терапевтические систему для пациентов, страдающих от хронических состояний, особенно для терапии хронических болей у инкурабельных онкологических больных, а также для лечения астмы. Кроме того, эти системы могут использоваться для гормонозаместительной терапии и контрацепции. В силу того, что трасндермальная доставка является простой в назначении, этот подход будет особенно привлекательным для пожилых пациентов, где комплаентность является одной из важных проблем. |