Современные подходы к терапии хронических гепатитов В и С. Реферат. Гепатит в и с. Современные подходы к терапии хронических гепатитов в и С
 Скачать 54.56 Kb.
|
|
Прогноз. У больных ХГС риск развития депрессии в 2 раза выше, чем в популяции в целом, гепатоцеллюлярной карциномы – в 25 раз, возникновения необходимости трансплантации печени – в 60 раз, цирроза печени – в 80 раз. В течение 5 лет у 17 % развивается первичная гепатокарцинома. Профилактика ХГС. Основную опасность несет кровь больного: поэтому при повреждении кожных покровов предметами, на которых могут содержаться частицы крови больного, в течение нескольких секунд необходимо выдавить кровь из раны, а затем рану тщательно промыть водой, продезинфицировать ее с помощью достаточного количества мыльного раствора, затем 70 % раствором спирта и смазать 5 % раствором йода. При загрязнении рук кровью обработать их тампоном, смоченным 3 % раствором хлорамина или 70 % спиртом, вымыть их двукратно теплой проточной водой с мылом. При попадании крови на слизистые глаз их следует сразу же промыть водой или 1 % раствором борной кислоты; на слизистую носа – обработать 1 % раствором протаргола; на слизистую рта – прополоскать растворами 70 % спирта, 0,05 % марганцовокислого калия или 1 % борной кислоты. Профилактика также направлена на снижение риска заражения при парентеральных медицинских манипуляциях, на борьбу с наркоманией и на ужесточение контроля за донорской кровью. Хронический гепатит В. Определение заболевания Хронический гепатит B – длительное диффузное воспалительное поражение печени, которое может переходить в более тяжелое заболевание – цирроз и первичный рак печени, оставаться без изменений или регрессировать под влиянием терапии или спонтанно. Основным критерием для причисления заболевания к хроническому гепатиту является сохранение диффузного воспаления печени более 6 месяцев. Этиология и патогенез заболевания Вирус гепатита B (ВГВ, HВV) является ДНК-содержащим вирусом, систематизирован в семейство Hepadnaviridae род Orthohepadnavirus, обладающим высокой контагиозностью и устойчивостью к действию факторов окружающей среды. Геном образует неполная (с разрывом одной цепи) кольцевая двухнитевая молекула ДНК. Его репликация происходит путем обратной транскрипции внутри гепатоцитов хозяина. Вирус имеет сложное строение, включая двухцепочечную ДНК (частица Дейна) и 4 антигена – поверхностный (HBsAg), сердцевидный (НВсАg), антиген инфекционности (НВеАg) и НвхАg. HBsAg входит в состав оболочки вируса и циркулирует в крови инфицированного в виде сферической и веретенообразной форм. НВсАg находится в центре частиц Дейна (собственно вируса) и обнаруживается только в гепатоцитах инфицированного человека. НВеАg также связан с ядром вируса и может циркулировать в крови инфицированного. Популяция ВГВ гетерогенна и включает 10 генотипов, обозначаемых латинскими прописными буквами от A до J. Для каждого генотипа характерна определенная географическая и этническая зона распространенности: Генотип A превалирует в Северной Америке, Западной Европе и Центральной Африке, Генотипы B и C характерны для Китая и стран Юго-Восточной Азии, Генотип D доминирует в странах Восточной Европы, Средиземноморья и Индии, Генотип E – в Западной Африке, Генотип F – в Южной Америке и на Аляске, Генотип H – среди жителей Центральной Америки. Распространенность генотипа G изучена недостаточно. В РФ распространены генотипы A, C и D. Генотип D доминирует в большинстве субъектов РФ. Частота выявления генотипа D в Европейской части России достигает 90%. Генотипы A и C имеют меньшую частоту встречаемости. Генотип вируса влияет на эффективность ПВТ препаратами интерферона. Было доказано, что пациенты, инфицированные генотипом A ВГВ, значительно лучше отвечают на терапию с использованием препаратов интерферона по сравнению с пациентами, 8 инфицированными другими генотипами. Эффективность при терапии нуклеот(з)идными аналогами не зависит от генотипа вируса. В 1998 году группа европейских и американских ученых обратила внимание на пациентов с серологическим профилем HBcAb (+) [3]. После «исчезновения» HBsAg из крови, что наблюдается при выздоровлении от острого гепатита В или при хронической инфекции и что считается хорошим прогностическим признаком, у пациентов продолжали определяться постоянные низкие уровни ДНК HBV в сыворотке крови и ткани печени. Дальнейшее изучение этой клинической формы привело к концепции «скрытой», «латентной», «тихой» или «оккультной» HBV-инфекции, что указывает на присутствие ДНК HBV в отсутствие выявляемого HBsAg. На международном семинаре в 2008 году в Италии, с учетом внедрения высокочувствительных лабораторных тестов, было введено понятие оккультной HBV-инфекции. Оккультная HBV определена как наличие ДНК HBV в печени (с или без ДНК HBV в крови) при неопределяемом HBsAg с помощью имеющихся в настоящее время тестов. Эпидемиология заболевания Распространенность ХГВ в различных регионах мира вариабельна. Выделяют три категории стран с учетом уровня данного показателя: 1. Страны с низкой распространенностью (США, страны Западной Европы, Австралия и Новая Зеландия), HBsAg в сыворотке крови выявляют примерно у 0,1-2% обследуемых; 2. Страны со средней распространенностью (страны средиземноморского региона, Япония, Индия, Сингапуре), HBsAg – у 3-5% обследуемых; 3. Страны с высокой распространенностью (страны ЮгоВосточной Азии, африканские страны, расположенные южнее Сахары), HBsAg – у 10-20% населения. По данным ВОЗ в США примерно 5% населения перенесло ОГВ, в то время как в некоторых районах Юго-Восточной Азии и Африки – 100%. Заболеваемость ХГВ на территории РФ в 2000-2009 гг. стабилизировалась на уровне 14,0-16,0 на 100 тыс. населения. С 2010г. наметилась тенденция к снижению заболеваемости ХГВ в Российской Федерации. В 2015г. выявлено 15717 новых случаев ХГВ, показатель заболеваемости составил 10,78 на 100 тыс. населения, что на 33 % меньше, чем в 2009г. – 14,39 на 100 тыс. населения. Эпидемический процесс, проявляющийся хроническими формами инфекции, играет ведущую роль в поддержании непрерывности процесса. Уровни болезненности ХГВ приближаются в некоторых регионах к 1000 на 100000, т.е. составляют около 1% численности всего населения. Наиболее высокие уровни заболеваемости и болезненности наблюдаются в самой активной социальной возрастной группе 30-39 лет. Высокий уровень заболеваемости, распространенности, летальности от осложнений ХГВ у лиц молодого и среднего возраста позволило внести его в перечень социально значимых заболеваний (Постановление Правительства РФ от 13.07.2012 № 710) и заболеваний, представляющих опасность для окружающих (Постановление Правительства РФ от 01.12.2004 № 715) в РФ. Источниками инфекции гепатита B являются больные острыми (больной заразен с середины инкубационного периода вплоть до полной санации организма от вируса) и хроническими формами заболевания. Особую опасность представляют больные бессимптомными формами гепатита B, а все варианты манифестной хронической инфекции могут представлять пожизненную опасность как источник заражения. Основным фактором передачи ВГВ контаминированная является кровь, при этом вирус чрезвычайно вирулентен – для заражения достаточно всего 7-10 мл крови. Механизм передачи крови реализуется путем переливания, половым путем, во время беременности, во время родов, в семейных очагах с активным источником инфекции, в ходе хирургических операций, при любых лечебно-диагностических манипуляциях, производимых недостаточно стерильным инструментом многократного пользования, имевших контакт с кровью. Увеличивается доля инфицированных ВГВ среди наркозависимых лиц, которые пользуются одноразовыми шприцами многократно. Восприимчивость человека к ВГВ очень высока. В первую очередь подвержены риску инфицирования реципиенты донорской крови (больные гемофилией, гематологические больные, пациенты гемодиализа, трансплантации органов и тканей и проч.), наркозависимые лица, гомосексуалисты, работницы секс-бизнеса, медицинские работники, имеющие непосредственный контакт с кровью. Сезонные колебания заболевания для гепатита B не характерны. Классификация заболевания По фазам инфекционного процесса: репликативная; интегративная. По стадиям: F0. Нулевая, характеризуется отсутствием фиброза. F1. На первой стадии происходит разрастание соединительной ткани в печени и вокруг желчных протоков (незначительный фиброз). F2. Вторая стадия характеризуется образованием перегородок из соединительной ткани (септы), развивается умеренный фиброз с порто-портальными септами. F3. Третья стадия – это сильный фиброз с порто-портальными септами. F4. На четвертой стадии соединительная ткань, разрастаясь активно, изменяет структуру печени, наличие цирроза. По активности цитолитического синдрома: без цитолитической активности; низкая цитолитическая активность; умеренная цитолитическая активность; высокая цитолитическая активность. По наличию осложнений: без осложнений; с наличием осложнений. По стадиям патологического процесса при естественном течении HBV-инфекции Фаза иммунной толерантности Фаза иммунной реактивности Фаза неактивного носительства Фаза поздней иммуноактивности Фаза латентного течения Фазы развития Разрушение клеток печени — гепатоцитов — происходит из-за избыточного ответа иммунной системы на появление вируса. Существует несколько фаз протекания хронического вирусного гепатита, которыми обусловлено его волнообразное течение: 1. Фаза иммунной толерантности: наличие в крови НВsАg, НВсАg, НВеАg, HBVDNA при значительной вирусной нагрузке, но уровни аминотрансфераз нормальные или пониженные. Фаза имеет большую эпидемиологическую значимость в связи с высокой контагиозностью. Морфологически эта фаза характеризуется картиной неактивного гепатита. Эта фаза протекает длительно и чаще встречается у лиц, инфицированных перинатально или в первые годы жизни. 2. Фаза иммунной реактивности: в крови имеются HBsAg, HBeAb,HBVDNA, HBcAb. Вирусная нагрузка меньше, чем в фазу иммунной толерантности. Уровень аминотрансфераз повышен постоянно или периодически. Клинически эта фаза обычно протекает неярко, поэтому может длительно не привлекать к себе внимания. Морфологически отчетливо выражены воспалительно-некротические процессы в печени с более быстрым прогрессированием фиброза (сравнительно с предыдущей фазой). Продолжительность фазы составляет от нескольких недель до нескольких лет. Она часто наблюдается у лиц, инфицированных во взрослом состоянии. 3. Фаза «неактивного носительства»: присутствие в крови HBsAg на фоне сероконверсии от HBeAg к НВеAb и наличия HBcAb. Уровень ДНК HBV неопределяемый или низкий (менее 2000 МЕ/мл), аминотрансферазы в пределах нормы. Данная фаза характеризуется благоприятным долгосрочным прогнозом и выделяет пациентов, не нуждающихся в противовирусном лечении. По сути, речь идёт о скрыто протекающем доброкачественном ХГВ. Морфологически обычно отсутствует фиброз при явлениях дистрофии в паренхиме печени и незначительных признаках вирусной инфекции (отдельные внутридольковые лимфоидные инфильтраты и единичные лимфоциты в портальных трактах). Индекс гистологической активностью у большинства пациентов минимальной (менее 4 баллов по шкале Кноделя) Риск развития цирроза или ГЦК очень низкий. Спонтанная сероконверсия HBeAg 5- 8% в год (до 50% в год) при уровне АЛТ менее 5 норм. 4. Фаза «HBeAg-негативного ХГВ»: присутствие HBeAb при наличии в крови DNAHBV, HBsAg и HBcAb в сочетании с повышенным уровнем аминотрансфераз. В сыворотке крови HBeAg не выявляется, поскольку по мере прогрессирования HBV-инфекции нарастает число мутантных штаммов. Данная фаза характеризуется периодической реактивацией вируса, а также активным гепатитом с 9 высоким риском развития цирроза или ГЦК. Длительные спонтанные ремиссии маловероятны. Возраст сероконверсии HBeAg и тяжесть повреждения печени являются прогностически значимыми при естественном течении хронической HBV-инфекции. При очень ранней сероконверсии (в возрасте до 3-х лет) в сочетании с тяжелым повреждением печени возрастает риск развития ГЦК в детском возрасте. Однако при отсутствии тяжелого повреждения печени и при низком уровне виремии сероконверсия в детстве означает высокую вероятность спонтанного исчезновения HBsAg и появления антител к нему. Задержка в сероконверсии в возрасте старше 40 лет считается фактором риска развития HBeAg-негативного гепатита, цирроза печени и ГЦК. 5.HBsAg-негативная фаза ХГВ. Эту фазу также называют «скрытой», «латентной» или «оккультной» HBV-инфекцией. Эти названия указывают на неопределяемый HBsAg в сыворотке крови при наличии ДНК HBV в печени (с или без ДНК HBV в сыворотке крови). Обычно, клиническая симптоматика отсутствует, уровень трансаминаз чаще в пределах нормы. Согласно рекомендациям EASL, 2009 г., оккультный гепатит В обозначен как HBsAg-негативная фаза ХГВ (а не так самостоятельная нозоформа). Элиминация HBsAg из крови ежегодно регистрируется приблизительно у 0,5 % «носителей HBsAg». Но у 50 % этих пациентов после исчезновения HBsAg в крови могут обнаруживаться низкие уровни HBV ДНК, определяемые только методом ПЦР. Диагностика. Скринингу на хронический гепатит В подлежат беременные, медицинские работники, пациенты и сотрудники медицинских учреждений, больные «на хроническом гемодиализе», реципиенты препаратов крови, лица, находящиеся в бытовых и сексуальных контактах с инфицированными HBV, больные наркоманией, лица, длительно находившиеся в заключении, лица с измененными функциональными печеночными тестами, причина которых не установлена, лица, инфицированные HCV, ВИЧ. Диагностика ХГВ базируется в том числе на показателях лабораторных исследований: – скрининг-тестов: ИФА (HBsAg и HBcorAb); – маркеров репликации HBV (наличие высоких титров HBsAg, HBсоrAg класса IgM, HBeAg, а также ДНК полимеразы и ДНК HBV); – маркеров сероконверсии (наличие антител к структурам вируса: HBs-антител, HBcor антител класса IgG, HBe-антител и исчезновение HBV-DNA в сыворотке крови); – маркеров цитолиза (АЛТ); – характеристик гепатодепрессивного синдрома (снижение в сыворотке крови холинэстеразы, альбумина, протромбина, фибриногена) и мезенхимально-воспалительного синдрома (увеличение содержания в сыворотке крови β2и γ-глобулинов); – маркеров изменения осадочных проб печени (увеличение тимоловой и снижение сулемовой проб); – ускорения СОЭ; – увеличения титров IgA, IgM, IgG, IgD, ЦИК, наличия антител к тканевым и клеточным антигенам (антинуклеарные, гладкомышечные, митохондриальные антитела, LE-клетки, ревматоидный фактор); – характеристик холестатического синдрома (увеличение в сыворотке крови щелочной фосфатазы, γглутаматтранспептидазы, холестерина и α-липопротеидов, появление билирубина в моче и уменьшение или исчезновение стеркобилина в кале), синдрома желтухи (гипербилирубинемия за счет прямой конъюгированной фракции более 50 %, отсутствие стеркобилина в кале, появление уробилина в моче); – маркеров аутоиммунных поражений печени (антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре, антимитохондриальные антитела, антитела к печеночно-специфическому липопротеину и к антигенам мембраны печени, аутоантитела к микросомальным антигенам почек, поджелудочной железы). Инструментальная диагностика. Для подтверждения физикальных данных применяют методики УЗИ и КТГ, позволяющие определить размеры и структуру печени и селезенки. Все шире в практику входит эластография печени с использованием аппарата «Фиброскан». В отличие от диагностики заболеваний печени с помощью ультразвука, основывается на сканировании паренхимы печени с установлением степени ее плотности. Эластография печени дает возможность оценить степень выраженности фиброза (тканевой перестройки в печени, в ходе которой нормальная печеночная ткань сменяется соединительной тканью). Данная информация, необходимая для адекватной постановки диагноза, обладает точностью в интервале 88,6 – 99,0 %. При этом процедура занимает 5 – 15 мин и не причиняет пациенту никакого дискомфорта. О полном выздоровлении от ХГВ можно говорить в случае полного прекращения репликации вируса, когда в сыворотке крови определяются анти-НВs, анти-НВе и анти-НВс IgG, а в ткани печени отсутствуют ДНК НВV и антигены вируса. Лечение. Лечение гепатита Б зависит от следующих факторов: насколько агрессивен вирус в организме пациента; какое количество возбудителя проникло; стадия заболевания; степень поражения печени и других органов; течение болезни. Консервативное лечение 1.Этиотропная (противовирусная) терапия Показания к началу противовирусной терапии: 1. Согласие пациента на проведении противовирусной терапии; 2. Наличие фиброза печени: F2 и выше; 3. Уровень вирусной нагрузки >2000 МЕ/мл(при наличии цирроза – независимо от уровня вирусной нагрузки; 4. Отрицательный тест на беременность; 5. Отсутствие аллергической реакции в анамнезе на введение противовирусных препаратов. Показанием к назначению противовирусных препаратов является наличие в сыворотке крови HBeAg и ДНК вируса гепатита В (HBV-DNA), ДНК-полимеразы и ДНК вируса гепатита В (т. е. активная вирусная репликация). При решении вопроса о назначении противовирусной терапии учитывают ее ожидаемую эффективность, предикторами которой являются: небольшая длительность инфекционного процесса, молодой возраст, пациенты женского пола, неотягощенный преморбидный фон (алкоголизм, наркомания, иммунодефицитные, аутоиммунные и сопутствующие хронические заболевания), отсутствие микстгепатита, признаков выраженного холестаза, цирроза печени, а также побочного действия интерферона, значительное повышение активности АЛТ, исходно невысокие показатели ДНК HBV. Комбинированная этиотропная терапия при хроническом гепатите В включает ИФН-α (предпочтение отдается пегилированному ИФН-α в дозе 1,5 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю подкожно или внутримышечно) в сочетании с ламивудином (150 – 300 мг/сут ежедневно) или другими синтетическими нуклеозидами (фамцикловир – 750 мг/сут, азидотимидин – 600 мг/ сут, зальцитабин – 2,25 мг/сут). Продолжительность лечения для HBeAg-позитивных пациентов с гепатитом составляет 16 нед., для HBeAg-негативных пациентов – 12 мес. Длительность терапии может быть увеличена у пациентов, у которых не произошла сероконверсия HBeAg. Однако оптимальная длительность терапии больных ХГВ до настоящего времени окончательно не установлена. Рекомендовано проведение противовирусной терапии с высоким барьером резистентности пациентам с ХВГВ независимо от HBeAg – статуса, генотипа ВГВ, без цирроза печени или с его наличием, ранее не получавшим лечение для длительной супрессии, профилактики развития осложнений и прогрессирования заболевания. Комментарии: предпочтительные режимы: тенофовира алафенамид 25 мг 1 раз в день внутрь, тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг 1 раз в день внутрь и энтекавир 0.5 мг 1 раз в день внутрь в качестве монотерапии. не рекомендованные режимы: ламивудин и телбивудин, длительность терапии- пожизненно, не менее 5-лет . Рекомендовано проводить лечение с использованием пролонгированных интерферонов пациентам с ХВГВ HBeAg – положительным, с ВГВ генотипа А, без цирроза печени, ранее не получавшим ПВТ в течение 48 недель для длительной супрессии, профилактики развития осложнений и прогрессирования заболевания. Комментарии: пэгинтерферон альфа-2a** 180 мкг 1 раз в неделю п/к в течение 48 недель, или пэгинтерферон альфа-2b** 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю п/к в течение 48 недель, или цепэгинтерферон альфа-2b** 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю п/к в течение 48 недель. |