ФС_Дифенгидрамина_гидрохлорид. Статья дифенгидрамина гидрохлорид

Название	Статья дифенгидрамина гидрохлорид
Дата	19.11.2022
Размер	50.27 Kb.
Формат файла
Имя файла	ФС_Дифенгидрамина_гидрохлорид.docx
Тип	Статья #798163

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Дифенгидрамина гидрохлорид		ФС
Дифенгидрамин
Diphenhydramini hydrochloridum		Взамен ФС.2.1.0096.18

2-(Дифенилметокси)-N,N-диметилэтан-1-амина гидрохлорид

C₁₇H₂₁NO·HCl

М.м. 291,82

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % дифенгидрамина гидрохлорида C₁₇H₂₁NO·HCl в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте 96 % и хлороформе.

Подлинность.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца дифенгидрамина гидрохлорида.

2. Спектрофотометрия. Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 230 до 350 нм должен иметь максимум при 253 нм, 258 нм и 264 нм.

Испытуемый раствор. 50 мг (точная навеска) субстанции растворяют в спирте 96 % и доводят объём раствора спиртом 96 % до 100,0 мл.

3. Качественная реакция. На часовое стекло наносят 0,2 мл концентрированной серной кислоты и прибавляют 20 мг субстанции; должно появиться ярко-жёлтое окрашивание, постепенно переходящее в кирпично-красное; от прибавления нескольких капель воды окраска должна исчезнуть.

4. Качественная реакция. 20 мг субстанции растворяют в 2 мл воды. Раствор должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

Температура плавления. От 168 до 172 ºС (ОФС «Температура плавления»).

*Прозрачность раствора. 1 % раствор субстанции в воде должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

*Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», должна выдерживать сравнение с эталоном ВY₆ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

рН. От 5,0 до 6,5 (1 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

*Кислотность или щелочность. К 10 мл раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», прибавляют 0,15 мл раствора метилового красного и 0,25 мл 0,01 М соляной кислоты. Появившееся розовое окрашивание должно перейти в желтое от прибавления не более 0,5 мл 0,01 М раствора гидроксида натрия.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил–буферный раствор 35:65.

Буферный раствор. Фосфатный буферный раствор рН 3,0 (2).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают около 70 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. 2,0 мл полученного раствора доводят ПФ до 10,0 мл.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФ до 20,0 мл.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 млпомещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси А (2-(дифенилметокси)-N-метилэтан-1-амин, CAS 53499-40-4) и 5 мг (точная навеска) дифенилметанола, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. К 2,0 мл полученного раствора прибавляют 1,5 мл испытуемого раствора и доводят ПФ до 10,0 мл.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки.

Примечание:

примесь A 2-дифенилметокси-N-метилэтанамин, CAS 53499-40-4;

примесь В 2-[( RS )-(4-метилфенил)фенилметокси] -N,N - диметилэтанамин, CAS 19804-27-4;

примесь C 2-[( RS )-(4-бромфенил)фенилметокси] -N,N -диметилэтанамин, CAS 1808-12-4;

примесь D дифенилметанол (бензгидрол), CAS 91-01-0;

примесь E дифенилметанон (бензофенон), CAS 119-61-9.
Хроматографические условия

Колонка		250 × 4,6 мм, силикагель октилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, для хроматографии (С8), 5 мкм;
Скорость потока		1,2 мл/мин;
Детектор		спектрофотометрический, 220 нм;
Объем пробы		10 мкл;
Время хроматографирования		7-кратное от времени удерживания основного пика.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Дифенгидрамин – 1 (около 6 мин); примесь A – около 0,9; примесь В – около 1,5; примесь C – около 1,8; примесь D – около 2,6; примесь E - около 5,1.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы:

˗ отношение сигнал/шум (S/N) для пика дифенгидрамина должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

˗ разрешение (R_S) между пиками дифенгидрамина и примеси A должно быть не менее 2,0.

˗ фактор асимметрии (A_S) пика дифенгидрамина должен быть не более 2,0;

˗ относительное стандартное отклонение площади пика дифенгидрамина должно быть не более 2,0 % (6 введений);

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примеси D площадь пика умножают на соответствующий поправочный коэффициент - 0,7.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

– площадь пика примеси A должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

– площадь пика любой примеси должна быть не более 0,6 площади основного пика дифенгидрамина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

– суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 2 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 %. (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы», метод 3А или 3Б, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Не более 3,4 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции (концентрация 10 мг/мл), а затем разбавляют его ЛАЛ водой не менее чем в 60 раз.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,25 г (точная навеска) субстанции растворяют в 50 мл спирта 96% и добавляют 5,0 мл 0,01 М соляной кислоты. Титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 29,18 мг C₁₇H₂₁NO·HCl.

Хранение. В защищённом от света месте.

*Контроль по показателям качества «Прозрачность раствора», «Цветность раствора», «Кислотность или щелочность» и «Бактериальные эндотоксины» проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.