|
|
The federal state budget educational institution of higher education russian presidential academy of
THE FEDERAL STATE BUDGET EDUCATIONAL INSTITUTION
OF HIGHER EDUCATION
RUSSIAN PRESIDENTIAL ACADEMY OF
NATIONAL ECONOMY AND PUBLIC ADMINISTRATION
Optimization of semisolid extrusion (pressure-assisted microsyringe)-based 3D printing process for advanced drug delivery application
Abdul AleemMohammedMohammed S.AlgahtaniMohammad ZakiAhmadJavedAhmad
June 2021
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666964121000035
(Translation into Russian and summary)
Prepared by the post-graduate student
Sadovnikov Viktor
Moscow 2021
Table of contents
Glossary
Summary
Original article -translated articlr (table format)
Original article PDF link
Original article -translated articlr (table format)
Abstract
3D printing of pharmaceutical formulations requires juggling between the material properties and the printing process to achieve the geometry of the 3D printed products with the desired dose and release. The purpose of the current investigation is to identify the material suitability for semisolid extrusion-based 3D printing of advanced drug delivery system. In this study, the semisolid extrusion-based 3D printing technique was optimized to print a controlled release shell as a vehicle/carrier for oral drug delivery system. The consistency of the printable paste was optimized by screening different solvents for the polymer of interest (cellulose acetate as optimum) to achieve the desired continuous and uniform extrudability behavior. The polarity of the solvent played important role in the selection of the suitable solvent for the optimization process. The nozzle shape (tapered tip as optimum) and the nozzle diameter (630 µm as optimum) were found to be also significantly influenced by extrusion behavior. The printing pressure (60 psi) and speed (4 mm/s) were optimized to reach the required rate of extrusion during the 3D printing process. The thickness and the width of the printed layers have contributed to the creation of the standard triangle language (STL) G-code for the printing of the 3D drug delivery system. It was found that the first printed layer deposited on a particular type of substrate plays a significant role to influence the spreadable behavior of extruded materials. Finally, the present study design proposes a rational guideline for the semisolid extrusion-based 3D printing of pharmaceutical products of specific interest for personalized medicine.
|
Абстракт
3д печать фармацевтических препаратов нуждается в сочетании свойств материала и процесса печати для достижения геометрии 3д печатных продуктов с желаемой дозой и высвобождением. Цель данного исследования –это определение пригодност материала для полутвердой экструзионной 3д печати усовершенствованной системы доставки лекарств. В этом исследовании метод 3д печати на основе полутвердой экструзии был оптимизирован для печати оболочки ,которая имеет контролируемое высвобождение носителя при пероральном применении лекарства. Консистенция пасты для печати была подобрана путем отбора различных растворителей для нужного полимера (оптимально ацетат целлюлозы) для достижения желаемой и непрерывной однородной консистенции. Полярность играет важную роль в выборе подходящего растворителя в процессе оптимизации. Было обнаружено ,что форма сопла(оптимально сужающая наконечник ) и диаметр сопла ( в среднем 630мкм)также влияют на качество экструзии. Давление печати(60 фунтов на квадратный дюйм и скорость (4мм/с) были подобраны для достижения нужной скорости экструзии в процессе 3д печати. Толщина и ширина напечатанных слоев способствовали созданию G кода для печати трехмерной системы доставки лекарств. Было обнаружено, что первый напечатанный слой, нанесенный на определенный тип подложки играет важную роль на влияние растекаемости экструдированых материалов. Наконец , в настоящем исследовании предлагается рациональное руководство для полутвердой экструзионной 3д печати фармацевтических продуктов ,представляющих особый интерес для персонализированной медицины.
| 1. Introduction
Three-dimensional (3D) printing is an additive manufacturing technique, which works on the principle of layer-by-layer deposition of material or mixture of materials to fabricate the designed 3D structure. The desired 3D structure is based on the geometrical codes formed through a 3D designing software [1]. Different 3D printing techniques have been extensively explored for drug delivery applications, which includes stereolithographic (SLA) printing [2], selective laser sintering (SLS) printing [3], inkjet printing [4], digital light processing 3D printing [5], [6] and semisolid extrusion-based 3D printing technique. Semisolid extrusion-based 3D printing technique includes pressure-assisted microsyringes (PAM) and fused deposition modeling (FDM) [7]. The extrusion-based 3D printing technique gained more interest in the printing of pharmaceutical formulations due to its flexibility and the availability of pharmaceutical-grade materials. The development of a bilayer tablet [8], polypill [9], gastro-floating tablets [10], immediate-release tablets with high drug load [11], fast-dissolving printlets [12], and controlled release shell to modify the drug release profile [13] are some examples, exploited PAM semisolid extrusion-based 3D printing technique to design the pharmaceutical products in recent times. Moreover, FDM based 3D printing technique has been employed to develop immediate release and extended-release tablet [14], [15], [16], sustained-release intra-gastric floating tablets [17], immediate-release films [18], and controlled release implants [19].
Each type of 3D printing technique has its own merits and limitations in pharmaceutical product development. For example, high processing temperatures required for the FDM technique makes it unsuitable for the development of pharmaceutical products consist of a thermolabile drug. The FDM-based 3D printing technique commonly required a filament of pharmaceutical-grade excipients to print a pharmaceutical product for a specific application. As most of the commercially available filaments are not suitable for pharmaceutical application. Therefore, this technique has to be coupled with the hot-melt extrusion (HME) process as a pre-processing step to prepare the filament. To overcome the issue, the pharmaceutical product of thermolabile drugs exploiting the FDM printing technique has been carried out by exploring suitable excipients to print the product at low temperatures [20]. The ramipril printlet (having a melting temperature of 109 °C) was developed using a specific polymer (Kollidon VA64 and Kollidon 12 PF) through the FDM technique. In comparison to FDM, the PAM extrusion-based technique works at room temperature and utilized the available excipients that are commonly used for the conventional solid formulations. Moreover, the drying step is the limiting step which is critical in the manufacturing of the pharmaceutical product exploiting the PAM technique.
The PAM extrusion-based 3D printing process depends on the rheological properties of the material and different processing parameters. Researchers have focused on different challenges associated with the 3D printing of pharmaceuticals and investigated the influence of various processing parameters to optimize the particular techniques for a specific application. The two important criteria that determine the suitability or compatibility of material for extrusion-based 3D printing is the ease of extrusion and the ability to hold its post-extrusion structural integrity. The material, which provides easy deposition and stability to the printed 3D object, meets the criteria to be optimized as a suitable material for the application. The extrusion of the material through the printer nozzle can be achieved by applying pressure. The magnitude of pressure required to extrude the material through the printer nozzle depends on the rheological behavior of the material, as well as the size and shape of the printer nozzle [21]. The other printing process parameters have also an influence on the quality of the printed object in an extrusion-based printing process [34]. The printing pressure, extruder speed, nozzle size, and shape are the main determinants that may influence the printing process. Dumpa et al. has designed and printed a controlled release shell to enclose the theophylline tablet exploiting the FDM technique for the development of a gastro-retentive floating pulsatile drug delivery system. The complex interplay between the settings of the 3D printer and material properties are the desired aspects that need to be optimized in designing the pharmaceutical product of particular interest for drug delivery application. The objective of the present investigation is to optimize the material and printing process parameters, which can be used as a tool by utilizing the PAM technique for the development of 3D printed drug products.
|
Введение
Трехмерная 3д печать-это технология аддитивного производства, работающая по принципу послойного нанесения материала или смеси материалов для изготовления спроектированной трехмерной структуры. Нужда трехмерная структура основана на геометрических кодах, сформированных с помощью програмного обеспечения для трехмерного проектирования. Различные методы 3д печати были широко исследованы для приложений доставки лекарств, включая стереолитографическую печать , печать с селективным лазерным спеканием , струйную печать ,3д печать с цифровой обработкой света и техника 3д печати на основе полутвердой экструзии .Техника 3д печати на основе полутвердой экструзии включает в себя микрощипцы под давлением и моделирование наплавленного осаждения. Технология 3д печати на основе экструзии вызвала большой интерес при печати фармацевтических препаратов благодаря своей удобности и доступности материалов медицинского качества. Разрабтка двухслойной таблетки, полипилля, таблеток , нерастовряющихся в желудке, таблеток с быстрым высвобождением лекарства, быстро растворяющихся печатных форм, и оболочки с контролируемым высвобождением. В последнее время профиль высвобождения лекарства является примером использования технологии 3д печати на основе полутвердой экструзии PAM для разработки фармацевтических продуктов . Более того технология 3д печати на основе FDM была использована для разработки таблеток с медленным и долгим высвобождением , медленнорастворимых таблеток в желудке, пленок с быстрым высвобождением и имплантов с контролируемым высвобождением .
Каждый тип техники 3д печати имеет свои достоинства и недостатки при разработке фармацевтических продуктов. Например , высокая температура обработки, необходимая для метода фдм,делает его непригодным для разработки фармацевтичесих продуктов , состоящих из термолабильных лекарств. Технология 3D-печати на основе FDM обычно требовала нити наполнителей фармацевтического класса для печати фармацевтического продукта для конкретного применения. Поскольку большинство имеющихся в продаже нитей не подходят для фармацевтического применения. Следовательно, этот метод должен сочетаться с процессом экструзии горячего расплава (HME) в качестве этапа предварительной обработки для подготовки нити. Чтобы решить эту проблему, фармацевтический продукт термолабильных лекарств, использующий технику печати FDM, был разработан путем изучения подходящих вспомогательных веществ для печати продукта при низких температурах [20]. Отпечаток рамиприла (имеющий температуру плавления 109 ° C) был проявлен с использованием специального полимера (Kollidon VA64 и Kollidon 12PF) с помощью метода FDM. По сравнению с FDM, технология на основе экструзии PAM работает при комнатной температуре и использует доступные вспомогательные вещества, которые обычно используются для обычных твердых составов. Более того, стадия сушки является лимитирующей стадией, которая имеет решающее значение при производстве фармацевтического продукта с использованием метода РАМ. Процесс 3D-печати на основе экструзии PAM зависит от реологических свойств материала и различных параметров обработки. Исследователи сосредоточились на различных проблемах, связанных с 3D-печатью фармацевтических препаратов, и исследовали влияние различных параметров обработки, чтобы оптимизировать конкретные методы для конкретного применения. Два важных критерия, которые определяют пригодность или совместимость материала для 3D-печати на основе экструзии, - это простота экструзии и способность сохранять структурную целостность после экструзии. Материал, который обеспечивает легкое нанесение и стабильность напечатанного 3D-объекта, соответствует критериям, которые необходимо оптимизировать в качестве подходящего материала для применения. Экструзия материала через сопло принтера может быть достигнута путем приложения давления. Величина давления, необходимого для выдавливания материала через сопло принтера, зависит от реологических свойств материала, а также от размера и формы сопла принтера [21]. Другие параметры процесса печати также влияют на качество печатаемого объекта в процессе печати на основе экструзии [34]. Давление печати, скорость экструдера, размер и форма сопла являются основными определяющими факторами, которые могут влиять на процесс печати. Dumpa et al. разработала и напечатала оболочку с контролируемым высвобождением, в которую помещается таблетка теофиллина, используя технику FDM для разработки удерживающей желудочно-кишечный тракт плавающей пульсирующей системы доставки лекарств. Сложное взаимодействие между настройками 3D-принтера и свойствами материала - это желаемые аспекты, которые необходимо оптимизировать при разработке фармацевтического продукта, представляющего особый интерес для приложений доставки лекарств. Целью настоящего исследования является оптимизация материалов и параметров процесса печати, которые можно использовать в качестве инструмента, используя технику PAM для разработки лекарственных препаратов с 3D-печатью.
| Materials
Cellulose acetate, ethylcellulose, hydroxyl propyl methylcellulose (HPMC), and polyvinyl pyrrolidone (PVP) were purchased from Sigma-Aldrich (Gillingham, UK). Ethanol, methanol, isopropyl alcohol (IPA), acetone, and dimethyl sulfoxide (DMSO) were purchased from UFC Biotech (NY, United States). All other ingredients were of pharmaceutical grade.
Choice of material The polymers selected to print a pharmaceutical product exploiting the semisolid extrusion-based 3D printing technique were ethylcellulose, HPMC, PVP, and cellulose acetate. These materials were investigated to evaluate their ability to form a paste of semisolid consistency with a suitable solvent and their ability to extrude under the influence of pressure through a micro-size nozzle to build a 3D shape in a form of layer-by-layer. Along with polymer, suitable filler and plasticizer were added to the material composition to improve the physicochemical characteristics of the paste. Choice of solvent
Solvents of different nature (highly polar to low polar) have been investigated to form a paste with suitable consistency for 3D printing. The boiling point of the solvent played important role in the selection of the solvent. The fast evaporation (low boiling point) solvents will cause fast drying of the materials and blockage at the tip of the extrusion nozzle, while the slow evaporation (high boiling point) solvents will slow down the solidification of the materials and collapse of the printed 3D structure. Solvents selected for the investigation include methanol, ethanol, acetone, IPA, and DMSO.
Preparation of the paste
The hydrophobic polymer and the other excipients have been mixed with a solvent to make a homogeneous extrudable paste. The formed paste should be smooth and homogeneous with no large particles/lumps to exhibit uniform flow through the nozzle tip with no blockage of the nozzle tips during the extrusion. The consistency of the extruded materials was optimized to print a stable layer-by-layer design with sufficient strength and drying rate.
Printing pressure and printing speed
The printing pressure has been optimized by applying varying pressure ranging from 50−90 psi to extrude the material uniformly through the nozzle. The selection of printing pressure was based on the extrusion behavior of the material. A suitable printing pressure has been set for the proper and uniform extrusion of the printing material. The printing speed is the shear rate and represents the movement of the extruder with respect to time (distance/time) which can be expressed as mm/sec. The printing speed has been optimized by printing the paste of various consistency at different printing speeds ranging from 2−10 mm/sec. The printing speed is adjusted based on the thickness and spreadability characteristics of the printed layer.
Determination of material extrusion rate
The material extrusion rate (mg/min) was determined for each printed design to optimize the amount of material extruding at different printing speed by applying a specific pressure through a nozzle of fixed dimension and shape. The optimization of the material extrusion rate is required to determine the amount of extruded material in unit time for the design and development of customized drug delivery.
Nozzle size and shape of the extruder
The selection of the suitable nozzle (syringe tip) of a particular dimension for the printing of the desired design was based on the consistency of paste and flowability. The different nozzle dimensions ranging from 203 to 840 µm (summarized in Table 1) were used to extrude the material. The shape of the printing nozzles of different morphology i.e. tapered and blunt was investigated to evaluate the extrudability characteristics of the printed material through the printer head.
Optimization of printed design for extrusion-based 3D printing
The geometry of the printed design was created by auto CAD (computer-aided design) and the printed layer parameters were investigated. The prepared STL files of the layer-by-layer design were sliced through a Repetier-Host to form a G-code. Then these G-codes were uploaded as feed for 3D printer and run through the printing command operation system. The 3D printing of the extruded material is carried out on different substrates including glass, paper, and polystyrene to observe the impact of the substrate on spreadability characteristics of the printed material along with other layer parameters.
Extrusion of the optimized material was carried out through the 3D printer to determine different layer characteristics (such as layer thickness/width, layer height). After 3D printing, each layer is measured in the wet and dry state to optimize the printing procedures. It is helpful to determine the number of layers required to produce a complete structure and to determine the total printing time. The printed layers were characterized by taking photographs and an image processing software (ImageJ) was utilized to determine the dimension of the printed layer.
D printing of controlled release shell for drug delivery application
Auto CAD software was used to design the 3D controlled release shell, which consists of base, wall, and cap design. Two different files were generated, one for the shell base along with walls and the other file for the design of the cap. The auto CAD files then translated to STL files for the printing process.
Printing of the shell base and wall
Two layers were deposited to fabricate the base of the shell. The first layer of the base which is in direct contact with the substrate was deposited in spiral movement followed by the second layer which was deposited in a mesh movement. After the printing of the two-layer base, the printing process continued to build the shell wall at the surrounding edge of the base. The material was deposited layer-by-layer to reach the required height of the design.
Printing of the shell cap
The cap design is the same as the base but is upside down. The first layer of the cap which is in contact with the shell wall was deposited in a mesh movement followed by the second layer which was deposited in a spiral movement.
|
Материалы Ацетат целлюлозы, этилцеллюлозу, гидроксилпропилметилцеллюлозу (HPMC) и поливинилпирролидон (PVP) были приобретены у Sigma-Aldrich (Gillingham, UK). Этанол, метанол, изопропиловый спирт (IPA), ацетон и диметилсульфоксид (ДМСО) были приобретены в UFC Biotech (Нью-Йорк, США). Все остальные ингредиенты были фармацевтического качества. Выбор материала Полимерами, выбранными для печати фармацевтического продукта с использованием технологии 3D-печати на основе полутвердой экструзии, были этилцеллюлоза, HPMC, PVP и ацетат целлюлозы. Эти материалы были исследованы, чтобы оценить их способность образовывать пасту полутвердой консистенции с подходящим растворителем и их способность выдавливаться под действием давления через сопло микроразмерного размера, создавая трехмерную форму в виде слоя за слоем. Наряду с полимером в состав материала были добавлены подходящий наполнитель и пластификатор для улучшения физико-химических характеристик пасты. Выбор растворителя Растворители различной природы (от сильнополярных до низкополярных) были исследованы для образования пасты с консистенцией, подходящей для 3D-печати. Температура кипения растворителя играет важную роль при выборе растворителя. Быстрое испарение (низкая точка кипения) растворителей вызовет быстрое высыхание материалов и засорение кончика экструзионного сопла, в то время как медленное испарение (высокая температура кипения) растворителей замедлит затвердевание материалов и разрушение напечатанного 3D-изображения. состав. Растворители, выбранные для исследования, включают метанол, этанол, ацетон, IPA и DMSO. Приготовление пасты Гидрофобный полимер и другие наполнители были смешаны с растворителем для получения гомогенной экструдируемой пасты. Сформированная паста должна быть гладкой и однородной, без крупных частиц / комков, чтобы обеспечить равномерный поток через наконечник сопла без забивания наконечников во время экструзии. Консистенция экструдированных материалов была оптимизирована для печати стабильного рисунка слой за слоем с достаточной прочностью и скоростью высыхания.
Давление печати и скорость печати Давление печати было оптимизировано за счет приложения переменного давления в диапазоне от 50 до 90 фунтов на квадратный дюйм для равномерного выдавливания материала через сопло. Выбор давления печати основывался на характеристиках материала при экструзии. Установлено подходящее давление печати для правильного и равномерного выдавливания печатного материала. Скорость печати представляет собой скорость сдвига и представляет собой движение экструдера во времени (расстояние / время), которое может быть выражено в мм / сек. Скорость печати была оптимизирована за счет печати пасты различной консистенции на разных скоростях печати в диапазоне от 2-10 мм / сек. Скорость печати регулируется в зависимости от толщины и характеристик растекаемости напечатанного слоя.
Определение скорости экструзии материала Скорость экструзии материала (мг / мин) определялась для каждого напечатанного дизайна, чтобы оптимизировать количество материала, экструдируемого с различной скоростью печати, путем приложения определенного давления через сопло фиксированного размера и формы. Оптимизация скорости экструзии материала требуется для определения количества экструдированного материала в единицу времени для проектирования и разработки индивидуальной доставки лекарств.
Размер и форма сопла экструдера Выбор подходящей насадки (наконечника шприца) определенного размера для печати желаемого дизайна был основан на консистенции пасты и текучести. Для экструдирования материала использовались сопла разных размеров от 203 до 840 мкм (суммированные в таблице 1). Форма печатающих сопел различной морфологии, то есть сужающейся и тупой, была исследована для оценки характеристик экструзии печатного материала через печатающую головку.
Оптимизация печатного дизайна для 3D-печати на основе экструзии Геометрия печатного дизайна была создана с помощью автоматического САПР (автоматизированного проектирования), и параметры печатного слоя были исследованы. Подготовленные файлы STL послойного дизайна были нарезаны через Repetier-Host для формирования G-кода. Затем эти G-коды были загружены в качестве подачи для 3D-принтера и запущены через операционную систему команд печати. 3D-печать экструдированного материала выполняется на различных подложках, включая стекло, бумагу и полистирол, чтобы наблюдать влияние подложки на характеристики растекаемости печатного материала наряду с другими параметрами слоя. Экструзия оптимизированного материала проводилась через 3D-принтер для определения различных характеристик слоя (таких как толщина / ширина слоя, высота слоя). После 3D-печати каждый слой измеряется во влажном и сухом состоянии, чтобы оптимизировать процедуры печати. Полезно определить количество слоев, необходимых для создания полной структуры, и общее время печати. Напечатанные слои были охарактеризованы путем фотографирования, и для определения размера напечатанного слоя использовалось программное обеспечение для обработки изображений.
D печать оболочки с контролируемым высвобождением для приложения доставки лекарств Программное обеспечение Auto CAD было использовано для разработки трехмерной оболочки с контролируемым высвобождением, которая состоит из основания, стенки и крышки. Были созданы два разных файла: один для основания корпуса вместе со стенами, а другой - для дизайна крышки. Затем файлы автоматического САПР переводятся в файлы STL для процесса печати. 2.5.1. Печать основания корпуса и стены Были нанесены два слоя для изготовления основы оболочки. Первый слой основы, который находится в непосредственном контакте с подложкой, был нанесен спиральным движением, а затем второй слой, который был нанесен сетчатым движением. После печати двухслойной основы процесс печати продолжился, чтобы построить стенку оболочки по окружающему краю основы. Материал наносился послойно до необходимой высоты конструкции.
Печать крышки корпуса
Дизайн крышки такой же, как у основания, но перевернут. Первый слой колпачка, который находится в контакте со стенкой оболочки, был нанесен сетчатым движением, а затем второй слой, который был нанесен спиральным движением.
| |
|
|
Скачать 206.5 Kb.