|
|
The federal state budget educational institution of higher education russian presidential academy of
Conclusion
The optimization of the materials and the printing process resulted in the successful printing of shell design for drug delivery application. The choice of polymers along with desirable solvent to convert into an extrudable paste as well as printing pressure, printing speed, nozzle size and shape play a significant role in PAM extrusion-based 3D printing of the pharmaceutical product. The set of experiments utilized in the screening and optimization of methodology will act as a platform for designing a specific geometry exploiting semisolid extrusion-based 3D printing technique for different drug delivery application to modulate the drug release (immediate/sustained/prolong/controlled/delayed) profile, and design of gastro-retentive/colon-specific/enteric coated pharmaceutical product. Furthermore, the COVID-19 pandemic has challenged the centralized manufacturing system of pharmaceutical production which hampered the requirements of drug supply and unveiled the shortage of pharmaceutical products at the point of patient care as well. The customized pharmaceutical products utilizing semisolid extrusion-based 3D printing technique, handier to the patient (at home) or at the point of patient care (in hospital pharmacy) may fill this gap shortly and leads the way towards decentralized manufacturing practice.
результаты и обсуждение 3.1. Оптимизация материалов для 3D-печати на основе экструзии Поведение выбранных полимеров при экструзии было оптимизировано и проверено на их способность создавать оболочку для послойного трехмерного проектирования. Из обзора литературы было обнаружено, что этилцеллюлоза, HPMC, PVP и ацетат целлюлозы использовались в технике 3D-печати на основе полутвердой экструзии (PAM) [9], [22] и очень хорошо известны как полимер, выбранный для дизайна. и разработка фармацевтических продуктов с контролируемым / замедленным высвобождением [23], [24]. Этилцеллюлоза, ГПМЦ и ПВП были протестированы и показали вариабельность свойств пасты. В таблице 1 показано поведение этилцеллюлозы, ГПМЦ и ПВП с конкретным растворителем / комбинацией растворителей. Консистенция и реологические свойства этих полимеров затрудняли их выдавливание через сопло принтера и формирование послойной структуры. Было замечено, что в процессе печати эти материалы показали невозможность выдавливания и растекание материала в основании. Это связано с изменением вязкоупругих характеристик, таких как упругая деформация, текучесть и релаксация материала во время процесса печати. Основываясь на потребности физических характеристик и реологических характеристик во время процесса экструзии, ацетат целлюлозы был оптимизирован как удобный материал для создания круговой структуры послойной геометрии с немедленной сушкой для поддержки печати второго слоя поверх него. . Первоначально были отобраны различные смеси полимера, наполнителя и пластификатора. Однако большинство испытанных композиций не смогли показать равномерную экструзию через печатное сопло из-за более высокой вязкости или меньшей консистенции. Различные композиции полимера (ацетат целлюлозы) составляли 20%, 40% и 60% с соответствующей концентрацией наполнителя (д’маннита) 65%, 45% и 25% соответственно. Концентрация (15%) пластификатора (ПЭГ 6000) поддерживалась постоянной во всех композициях для создания оболочки с контролируемым высвобождением. Композициям с меньшим количеством наполнителя требовалось более высокое давление для экструзии материала, тогда как композиции с большим количеством наполнителя экструдировались быстро из-за низкой вязкости при очень низком прилагаемом давлении для экструзии. Паста, образованная из полимеров высокой вязкости, таких как HPMC, привела к получению прозрачного прозрачного геля, который не накладывется послойно. Точно так же паста, полученная из ГПМЦ низкой степени вязкости, давала гель с низкой вязкостью при более низкой концентрации, а при более высоких концентрациях образовывался вязкий гель, но возникала проблема экструзии, поскольку он распределялся по субстрату без затвердевания. Паста, образованная из композиции этилцеллюлозы, также показала структурную деформацию при экструзии. Поэтому, основываясь на характеристиках экструзии, послойном осаждении и способности к структурному строительству, оптимизированный состав ацетата целлюлозы в определенном соотношении выбранного растворителя был использован для дизайна 3D-печатной оболочки. Полученную пасту сразу использовали для 3D-печати, чтобы избежать испарения растворителя до начала процесса печати.
Выбор растворителя также был оптимизирован, поскольку для процесса печати требуется растворитель, который помогает в процессе экструзии и должен быть готов к испарению после экструзии через сопло для печати с поверхности напечатанных слоев. Это должно позволить полностью высохнуть первому слою перед нанесением следующего слоя. Среди различных испытанных растворителей вода, этанол и IPA показали нерастворимость материала и образовали нерастворимую массу, тогда как ацетон показал лучший профиль растворимости для состава материала и приводил к образованию однородной пасты. Действительно, ацетон, являясь растворителем с высокой степенью испарения, приводит к быстрой сушке пасты перед экструзией. Чтобы решить эту проблему, использовали комбинацию смеси растворителей, чтобы минимизировать скорость испарения растворителя во время процесса экструзии. Комбинация ацетона и воды образовывала гранулированную массу, тогда как комбинация ацетона и IPA давала липкую массу. Однако комбинация ацетона, этанола и ДМСО была оптимизирована в качестве растворителя для 3D-печати оболочки из ацетата целлюлозы, поскольку она образовывала экструдируемую и нераспространяемую пасту.
В состав пасты для экструзии также входил д’маннитол в качестве наполнителя, который играет важную роль в текучести пасты. Большое количество наполнителя приводит к увеличению текучести пасты. Увеличение потока пасты в конечном итоге приводит к меньшим требованиям к приложенному давлению экструзии. Количество наполнителя также повлияло на жесткость (твердость) и гладкость поверхности напечатанного слоя. Добавление большого количества наполнителя приводит к менее жесткой и сравнительно менее гладкой поверхности напечатанных слоев. Кроме того, различные марки PEG (полиэтиленгликоли) были оценены как пластификатор для улучшения внешнего вида печатного дизайна. Среди различных протестированных марок ПЭГ (таких как 4000, 6000 и 8000) ПЭГ 6000 был оптимизирован как желательный пластификатор. Он показал лучший пластифицирующий эффект. Пластификатор также придает пасте вязкоупругие свойства, что способствует равномерной экструзии через печатные сопла. ПЭГ считается одним из наиболее эффективных пластификаторов при доставке лекарств на основе полимеров, а увеличение молекулярной массы ПЭГ демонстрирует лучшую пластифицирующую эффективность.
Давление и скорость печати Влияние давления печати на характеристики экструзии (скорость потока) подаваемого материала было исследовано путем приложения переменного давления печати в диапазоне 50–70 фунтов на квадратный дюйм (показано на рис. 2). Точно так же влияние скорости печати на скорость потока подаваемого материала было исследовано путем применения переменной скорости печати в диапазоне 2-6 мм / сек (проиллюстрировано на рис. 2). Влияние давления печати и скорости печати было продемонстрировано с помощью послойной печати. Процесс многослойной печати проиллюстрировал три типа экструзионного поведения. Во-первых, толщина линии была больше, чем размер сопла, оно было раздутым и не позволяло достичь структурной тонкости. Кроме того, из-за чрезмерного выдавливания линия перетаскивалась за кончик сопла. Второе поведение показало прерывистую линию печати и не было непрерывным, потому что скорость печати была больше, чем скорость экструзии материала, и считается, что это происходит при экструзии. Также было замечено, что линия была непрерывной, но толщина осталась меньше размера сопла из-за перетаскивания и растяжения слоя в условиях экструзии. Третья ситуация демонстрировала линию однородной или немного большей толщины по отношению к размеру сопла, что считалось оптимальным экструзией. Шафиеи и его коллеги также интерпретировали вязкое поведение материалов и их соответствующее влияние на приложенное давление, которое является выражением «неэкструдируемости». Определение скорости экструзии материала Скорость экструзии материала определялась при различных скоростях печати путем приложения оптимизированного давления (60 фунтов на квадратный дюйм) и размеров сопла (конические наконечники сопел 630 мкм). Скорость экструзии материала помогает определить однородность содержания лекарственного средства для разработки фармацевтического продукта с индивидуальной дозировкой. Скорость экструзии напрямую зависит от скорости печати, как показано на фиг. 3. Было обнаружено, что по мере увеличения скорости печати скорость экструзии линейно увеличивается со значением коэффициента корреляции (R2), равным 0,994. Было замечено, что увеличение скорости печати приводит к уменьшению общего времени печати для создания определенного дизайна, который, в конечном итоге, в свою очередь, увеличивает скорость экструзии, чтобы поддерживать количество отпечатков на выходе постоянным для однородности дозы.
Размер и форма сопла Влияние размера сопла на расход загружаемого материала было исследовано с использованием сопла переменного размера в диапазоне 203-840 мкм. Сопла с меньшими диаметрами 203, 280 и 420 мкм показали затрудненную экструзию из-за сравнительно большего размера частиц пастообразного материала. Сопло большего диаметра (840 мкм) демонстрировало очень высокую скорость экструзии, что влияло на процесс печати (показано на рис. 2). Поведение пасты при экструзии через сопла разного диаметра показывает взаимосвязь между диаметром сопла и скоростью экструзии. Скорость экструзии увеличивается с увеличением диаметра сопла. Подобную корреляцию наблюдали Ахмад Зидан и др. в своем исследовании [28]. Поэтому, исходя из свойств материала при экструзии, его консистенции и размера частиц в составе материала, диаметр сопла 630 мкм был признан желательным для дизайна трехмерной печати на основе экструзии для приложений доставки лекарств. Более того, диаметр сопла был единственным существенным фактором, определяющим характеристики потока материала, а не его консистенцию. Результат показывает, что самые маленькие отверстия демонстрируют самый низкий поток, что последовательно требует увеличения давления печати [29], [30]. Выбор подходящей формы сопла для оптимизации процесса печати был основан на текучести пасты и ее экструдируемости. Стандартные наконечники сопел тупой формы вызвали проблемы при экструзии исходных материалов (показано на рис. 2). Это могло быть связано с тем, что приложенное давление не было равномерно распределено по соплу. Кроме того, конические наконечники форсунок обеспечивают сравнительно более плавный поток подаваемого материала (как показано на рис. 2). Конические наконечники форсунок уменьшали трение в микрошприцах, работающих под давлением (PAM). Другим преимуществом наконечников форсунок конической формы было уменьшение засорения подаваемых материалов . Кроме того, для дозирования жидкостей использовались стандартные наконечники сопел тупой формы, а сопла конической формы идеально подходят для дозирования клеев, гелей и густых паст, отверждаемых УФ-излучением . Равномерная скорость потока была достигнута за счет конических наконечников сопел сравнительно при более низком давлении печати.
Оптимизация печатного дизайна для 3D-печати на основе экструзии Напечатанные слои были оптимизированы для различных скоростей печати, а размеры слоев (толщина / ширина) были измерены в влажных и сухих условиях, как показано в таблице 3. Эти измерения были использованы для фиксации настроек печати, которые включают количество слоев, необходимых для создания. Полная структура оболочки для приложения доставки лекарств. Общее время печати и начальная высота, то есть смещение между наконечником принтера и подложкой, а также межстрочный интервал (расстояние между нитями) также принимались во внимание в этом процессе оптимизации.
Различные подложки (такие как бумага, стекло и полистирол) были исследованы, чтобы оптимизировать дизайн для приложения доставки лекарств. Среди бумажной основы используются различные типы бумаги, такие как бумажный лист, копировальная бумага, фотокопировальная бумага, немелованная бумага, бумага с покрытием, бумага с пигментным покрытием, немелованная бездревесная бумага, бумага с тройным покрытием для струйной печати, лист с двойным покрытием, лист для обледенения и листы съедобной глазури использовались в литературе в качестве подложки для печати 3D-дизайна. Помимо бумаги, различные пленки с полимерным покрытием также использовались в качестве подложки, которая включает пленки гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), пленку гидроксипропилцеллюлозы (HPC), картофельный крахмал, крахмальную пленку, ацетатные пленки, прозрачную ацетатную пленку, полиэтилентерефталат (PET). пленка, водонепроницаемая пленка из ПЭТ, пленка из стекловолокна с покрытием из политетрафторэтилена (ПТФЭ), пленки из ПТФЭ поверх прозрачной пленки, водонепроницаемые прозрачные пленки и диспергируемые во рту пленки. Среди стекла использовались различные подложки: покровные стекла, предметные стекла и покровные стекла, покрытые флюидом для повышения гидрофобности [32], [33]. Гидрофильная и гидрофобная природа субстрата оказывает значительное влияние на характеристики нанесенного слоя. Можно наблюдать растекание нанесенного слоя, прилипание напечатанного слоя к подложке и изменение ширины / толщины слоя. Было замечено, что подложка из бумаги и полистирола демонстрировала прилипание напечатанного слоя к подложке, тогда как стеклянная подложка не показывала прилипания напечатанного слоя к подложке. Это связано с взаимодействием полистирольной основы с растворителем, присутствующим в экструдированном печатном материале. Его использовали для упаковки таблетки с профилем немедленного высвобождения для достижения цели модифицированного профиля высвобождения лекарственного средства заключенной таблетки пропранолола HCl. Подробности этого были доступны в предыдущем исследовании нашей исследовательской лаборатории [13]. Было обнаружено, что профиль высвобождения лекарственного средства с помощью этой 3D-печатной системы проектирования отличается замедленным высвобождением по сравнению с профилем высвобождения закрытой таблетки без оболочки. Было замечено, что вариабельность состава оболочки значительно повлияла на профиль высвобождения, а внутреннее пространство между стенкой оболочки, напечатанной на 3D-принтере, дополнительно помогает в точной модуляции профиля высвобождения лекарственного средства для достижения кинетики высвобождения лекарственного средства нулевого порядка. Кроме того, этот новый подход может быть полезен при разработке системы с отсроченным высвобождением, системы высвобождения лекарственного средства в зависимости от времени и систем доставки лекарственного средства с задержкой в желудке посредством дальнейшего манипулирования этой напечатанной на 3D-принтере композицией / компонентами оболочки с контролируемым высвобождением. Результат подтверждает концепцию того, что технология 3D-печати имеет потенциальные приложения для доставки лекарств, путем изменения профиля высвобождения лекарств посредством печати фармацевтических продуктов определенного дизайна и формы.
Его использовали для упаковки таблетки с профилем немедленного высвобождения для достижения цели модифицированного профиля высвобождения лекарственного средства заключенной таблетки пропранолола HCl. Подробности этого были доступны в предыдущем исследовании нашей исследовательской лаборатории [13]. Было обнаружено, что профиль высвобождения лекарственного средства с помощью этой 3D-печатной системы проектирования отличается замедленным высвобождением по сравнению с профилем высвобождения закрытой таблетки без оболочки. Было замечено, что вариабельность состава оболочки значительно повлияла на профиль высвобождения, а внутреннее пространство между стенкой оболочки, напечатанной на 3D-принтере, дополнительно помогает в точной модуляции профиля высвобождения лекарственного средства для достижения кинетики высвобождения лекарственного средства нулевого порядка. Кроме того, этот новый подход может быть полезен при разработке системы с отсроченным высвобождением, системы высвобождения лекарственного средства в зависимости от времени и систем доставки лекарственного средства с задержкой в желудке посредством дальнейшего манипулирования этой напечатанной на 3D-принтере композицией / компонентами оболочки с контролируемым высвобождением. Результат подтверждает концепцию того, что технология 3D-печати имеет потенциальные приложения для доставки лекарств, путем изменения профиля высвобождения лекарств посредством печати фармацевтических продуктов определенного дизайна и формы.
Заключение Оптимизация материалов и процесса печати привела к успешной печати дизайна оболочки для приложения доставки лекарств. Выбор полимеров вместе с желаемым растворителем для преобразования в экструдируемую пасту, а также давление печати, скорость печати, размер и форма сопла играют значительную роль в 3D-печати фармацевтического продукта на основе PAM-экструзии. Набор экспериментов, используемых при скрининге и оптимизации методологии, будет действовать как платформа для разработки конкретной геометрии с использованием техники 3D-печати на основе полутвердой экструзии для различных приложений доставки лекарств, чтобы модулировать высвобождение лекарства (немедленное / продолжительное / пролонгированное / контролируемое / отсроченное ) профиль и дизайн фармацевтического продукта с желудочно-удерживающим / специфическим для толстой кишки / с энтеросолюбильным покрытием. Кроме того, пандемия COVID-19 бросила вызов централизованной производственной системе фармацевтического производства, которая препятствовала потребностям в поставках лекарств, а также выявила нехватку фармацевтических продуктов в местах оказания помощи пациентам. Индивидуальные фармацевтические продукты, использующие технику 3D-печати на основе полутвердой экструзии, удобные для пациента (дома) или в месте оказания помощи пациенту (в больничной аптеке), могут в ближайшее время заполнить этот пробел и проложить путь к децентрализованной производственной практике.
|
Summary
3D printing of pharmaceutical formulations requires juggling between the material properties and the printing process to achieve the geometry of the 3D printed products with the desired dose and release. The purpose of the current investigation is to identify the material suitability for semisolid extrusion-based 3D printing of advanced drug delivery system.
In this study, the semisolid extrusion-based 3D printing technique was optimized to controlled release for oral drug delivery system.
Different 3D printing techniques have been extensively explored for drug delivery applications, which includes stereolithographic (SLA) printing , selective laser sintering (SLS) printing, inkjet printing, digital light processing 3D printing ,and semisolid extrusion-based 3D printing technique.
Semisolid extrusion-based 3D printing technique includes pressure-assisted microsyringes (PAM)
This technique becomes have interest among pharmateutic people, because it is comfortable for people which have problems with their gastro and intestinal system. It is modern and relevant to control absorbtion and consumption of the drug in the body.
The speed of extrusion of the material is also very important so that the whole medicine is printed without damage and the quality of the material to maintain stability in the stomach.
Researchers have focused on different challenges associated with the 3D printing of pharmaceuticals and investigated the influence of various processing parameters to optimize the particular techniques for a specific application. The two important criteria that determine the suitability or compatibility of material for extrusion-based 3D printing is the ease of extrusion and the ability to hold its post-extrusion structural integrity. The printing pressure, extruder speed, nozzle size, and shape are the main determinants that may influence the printing process.
The optimization of the materials and the printing process resulted in the successful printing of shell design for drug delivery application.
So, I think that 3d printing is a technique if the human. It improves the quality of the human life and makes it immortal possibly.
Glossary
Requires- to need something or make something necessary
Juggling- the activity of trying to manage your life or job when you are involved in several different activities that all demand your time:
purpose - why you do something or why something exists
consistency- he physical nature of a substance, especially a thick liquid, for example by being thick or thin, smooth or lumpy, etc.
polarity the quality of being opposite
Original article PDF link
https://reader.elsevier.com/reader/sd/pii/S2666964121000035?token=50DAA3DD3D0FA1295FE30EA626F35207E292D12356B20BD8E3A689247E0FDA3AF01567C8B546AF75CC90380E5FF557C9&originRegion=eu-west-1&originCreation=20210502181445 |
|
|
Скачать 206.5 Kb.